Aumento endógeno
de GLP-1
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Estímulos para secreção endógena de GLP-1
Carboidratos
Proteínas e aminoácidos
Ácidos graxos insaturados
Fibras e ácidos graxos de cadeia curta
Alimentos e compostos bioativos
Curry: ação dos polifenóis
Canela: efeito do cinamaldeído
Lúpulo: receptores de sabor amargo
Jabuticaba: antocianinas e fibras
Ordem de ingestão alimentar
Limitações
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Referências
Embora tenha ganhado destaque com o uso crescente de seus análogos no manejo da obesidade e do diabetes mellitus, a produção e secreção do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) ocorrem naturalmente no organismo e são influenciadas por diferentes estímulos nutricionais e comportamentais.
Nesse contexto, compreender os fatores capazes de modular a produção endógena da incretina pode ampliar as estratégias utilizadas na prática clínica, especialmente no acompanhamento de pacientes no processo de retirada do tratamento farmacológico.
GLP-1 após a retirada dos análogos
Os agonistas do receptor de GLP-1 agem na saciedade, na ingestão alimentar e no controle da glicemia, mecanismos que refletem na perda de peso e no manejo do diabetes mellitus. Com o desmame dos medicamentos, esse estímulo deixa de atuar, e o organismo volta a depender predominantemente dos mecanismos fisiológicos de regulação da fome, apetite e controle glicêmico.
Isso pode representar um desafio para a manutenção dos resultados obtidos durante o tratamento. O reganho de peso após a retirada pode ser expressivo, com estudos mostrando recuperação de até dois terços do peso previamente perdido, além de regressões em parâmetros metabólicos, como hemoglobina glicada e pressão arterial.
Por isso, nesse contexto, estratégias alimentares e de estilo de vida capazes de estimular
a secreção fisiológica de GLP-1 podem ser particularmente interessantes. Mesmo que não reproduzam a magnitude ou duração da ação medicamentosa, podem integrar estratégias de acompanhamento após a retirada do tratamento, auxiliando na saciedade, no controle da ingestão alimentar e na saúde metabólica.
Estímulos para secreção endógena de GLP-1
A secreção endógena de GLP-1 é responsiva a diferentes estímulos nutricionais e comportamentais, que podem atuar diretamente nas células enteroendócrinas ou indiretamente por meio de mecanismos metabólicos e intestinais.
Carboidratos
Os carboidratos são importantes estímulos para a secreção de GLP-1, especialmente a glicose, que é detectada pelas células enteroendócrinas principalmente por meio do cotransportador de sódio-glicose 1 (SGLT1). Entretanto, o tipo e a velocidade de digestão do carboidrato podem modificar essa resposta. Em humanos, a glicose apresenta estímulo mais consistente sobre o GLP-1 do que a frutose, enquanto carboidratos de digestão mais lenta podem favorecer uma exposição mais distal do intestino aos nutrientes e modificar o padrão de secreção.
Em um estudo com homens adultos saudáveis, a ingestão de palatinose (isomaltulose) levou a aumentos significativamente maiores de GLP-1 (quase 70%) em comparação com a ingestão de sacarose.
A área sob a curva (AUC) 60-120 minutos após a ingestão foi significativamente maior. Também foi observada menor resposta glicêmica e insulinêmica.
No contexto do diabetes mellitus tipo 2, a ingestão de palatinose aumentou a secreção de GLP-1 em 64% em comparação à sacarose (p<0,001), com potencialização da ação da insulina e redução da produção endógena de glicose.
Por apresentar hidrólise e absorção mais lentas que a sacarose, a palatinose permite maior chegada de carboidratos às porções distais do intestino delgado, onde há maior densidade de células L secretoras de GLP-1, o que pode contribuir para a maior resposta observada. Assim, além da quantidade, o tipo de carboidrato e sua cinética de digestão e absorção podem ser determinantes para a magnitude e o perfil da secreção endógena de GLP-1.
Proteínas e aminoácidos
As proteínas apresentam grande capacidade de estimular a secreção de GLP-1, efeito que pode contribuir para sua ação sobre a saciedade. Após a digestão, peptídeos e aminoácidos interagem com diferentes mecanismos presentes nas células L, como o transportador de peptídeos PEPT1 e receptores sensíveis a aminoácidos, como o CaSR.
A quantidade proteica ingerida parece influenciar a resposta. Dietas ricas em proteínas (30% do VET) promovem maiores aumentos do GLP-1 pós-prandial do que dietas hipoproteicas (10% do VET). Além da quantidade, a composição proteica também parece ser relevante, uma vez que diferentes aminoácidos apresentam capacidades distintas de estimular as células L.
Uma das fontes mais pesquisadas é o whey protein. Em um pequeno ensaio clínico randomizado e cruzado com mulheres com DM2 controlada, a ingestão de 50g de whey protein seguida por um café da manhã padronizado de alto índice glicêmico levou a menores níveis de glicose, maior resposta insulínica e níveis de GLP-1 total e GLP-1 intacto 141% e 298% maiores do que a não ingestão do suplemento, sem alteração na atividade
da enzima DPP-4.
Além disso, o estado nutricional também reflete na capacidade secretora de GLP-1. Ao comparar a resposta à ingestão de whey protein entre homens com e sem obesidade, apesar do aumento significativo nos níveis da incretina, aqueles com a condição tiveram uma secreção 27% menor em comparação aos considerados magros.
O aminoácido glutamina também já demonstrou efeitos incretínicos. A ingestão de 30g da substância, em comparação à apenas água (mas não à glicose), elevou os níveis circulantes de GLP-1 em indivíduos magros, com obesidade e com DM2, sem diferença significativa na magnitude da resposta entre os três grupos estudados.
Assim, tanto a quantidade quanto a fonte proteica e seu perfil de aminoácidos estão envolvidas na secreção endógena de GLP-1, e essa resposta varia de acordo com a composição da proteína, o contexto metabólico e o estado nutricional.
Ácidos graxos insaturados
Em indivíduos saudáveis, uma refeição enriquecida com azeite de oliva promoveu concentrações pós-prandiais de GLP-1 superiores às observadas após uma refeição contendo manteiga. Resultados similares também foram encontrados em indivíduos com sobrepeso e DM2, nos quais o consumo de azeite foi associado a uma maior resposta de GLP-1 e a menores concentrações pós-prandiais de glicose e triglicerídeos, sem alterações na resposta insulínica entre os grupos.
A adoção de um padrão dietético mediterrâneo (rico em ácidos graxos monoinsaturados) durante 28 dias também aumentou a resposta pós-prandial de GLP-1 em indivíduos com obesidade e DM2 em comparação a uma dieta rica em carboidratos (mas não em comparação a uma dieta rica em gordura saturada), além de efeitos positivos em indicadores glicêmicos.
Fibras e ácidos graxos de cadeia curta
As fibras alimentares podem estimular a secreção de GLP-1 de forma indireta por meio de sua interação com a microbiota intestinal. Fibras não digeríveis e fermentáveis são metabolizadas pelas bactérias e dão origem a ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), principalmente acetato, propionato e butirato. Esses metabólitos podem ativar os receptores presentes nas células L, favorecendo a secreção de GLP-1.
Evidências em humanos mostram que esse mecanismo pode ser explorado por meio da alimentação. Em adultos com resistência à insulina, o consumo diário de um cereal matinal rico em fibras de trigo (24g) durante um ano aumentou significativamente a produção de AGCC no cólon, bem como as concentrações sanguíneas de GLP-1 em 25%, em comparação com cereais matinais com baixo teor de fibras.
Adultos saudáveis consumiram agudamente uma refeição padronizada com 0g, 5g ou 10g de uma fibra alimentar solúvel resistente (Fibersol-2) em um estudo cruzado, randomizado, duplo-cego e controlado. De forma dose-dependente, observou-se aumento significativo nos níveis de GLP-1 pós-prandial. Também houve atraso significativo na sensação de fome e aumento da saciedade por 1,5 a 2 horas após a ingestão de 10g da fibra.
O butirato também apresenta resultados em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo feito com indivíduos com DM2, a suplementação por 45 dias de 4g de butirato, isoladamente ou em associação com inulina, aumentou as concentrações de GLP-1 de jejum.
Os efeitos parecem depender do tipo de fibra, da fermentabilidade, do tempo de intervenção e da composição da microbiota. A ingestão aguda de diferentes fibras nem sempre demonstra aumento significativo de GLP-1, sugerindo que a produção sustentada de AGCC e as adaptações da microbiota ao consumo habitual podem ser mais relevantes do que a ingestão isolada.
Alimentos e compostos bioativos
Além dos macronutrientes, alimentos específicos e seus compostos bioativos também têm sido investigados pela capacidade de modular a secreção de GLP-1. Evidências em humanos apontam respostas após o consumo de alimentos e especiarias, embora os mecanismos e a magnitude dos efeitos variem conforme a matriz alimentar e a população estudada.
Curry: ação dos polifenóis
Especiarias são fontes de polifenóis e apresentam propriedades orossensoriais que podem estar envolvidas na modulação da secreção de GLP-1. Em um ensaio clínico randomizado, cruzado e de dose-resposta, homens jovens e saudáveis consumiram arroz branco acompanhado de diferentes quantidades de curry preparado com vegetais e uma mistura de especiarias composta por cúrcuma, coentro, cominho, amla, pimenta-caiena, canela e cravo. As refeições apresentavam quantidades equivalentes de energia, macronutrientes e fibras.
A resposta de GLP-1 aumentou de maneira dose-dependente: em comparação à refeição controle, a AUC de GLP-1 total nas três horas após a refeição foi aproximadamente 17% maior com a menor dose de curry e 32% maior com a maior dose (p=0,019), com as principais diferenças observadas durante a primeira hora pós-prandial.
De acordo com os pesquisadores, a combinação de especiarias e vegetais ricos em polifenóis pode favorecer a secreção pós-prandial de GLP-1, em em uma forma e uma dose consumidas em compatibilidade com a prática.
Canela: efeito do cinamaldeído
Bastante conhecida pelos efeitos na glicemia e na sensibilidade à insulina, a canela é fonte de diversos compostos bioativos, especialmente polifenóis. Um ensaio clínico randomizado e cruzado com indivíduos saudáveis que consumiram 0g, 1g ou 3g de canela associadas a uma refeição padronizada verificou ação dose-dependente: 3g da especiaria aumentaram significativamente a resposta pós-prandial de GLP-1, com maior AUC e concentração máxima em comparação ao placebo.
Também houve menor resposta insulinêmica, mas não foram observadas diferenças significativas na glicemia ou na saciedade. Os autores defendem que a canela poderia modular a secreção de GLP-1 mesmo sem alterar a glicose ou o esvaziamento gástrico, possivelmente por efeitos sobre as células L intestinais e por mecanismos relacionados à sinalização da insulina.
Lúpulo: receptores de sabor amargo
O lúpulo (Humulus lupulus L.) contém compostos como α-ácidos e β-ácidos, que atuam como ligantes de receptores de sabor amargo (T2Rs). Esses receptores também são expressos nas células enteroendócrinas do trato gastrointestinal e sua ativação pode estimular a liberação de hormônios envolvidos na regulação da ingestão alimentar e da função gastrointestinal.
A administração de 500mg de extrato amargo de lúpulo, direcionada ao estômago ou ao duodeno, aumentou significativamente a resposta de GLP-1 em comparação ao placebo em homens saudáveis. A AUC do hormônio foi maior tanto com a administração gástrica quanto duodenal e o aumento pós-prandial chegou a 6,4 vezes. Além disso, ambas as intervenções reduziram significativamente a ingestão energética total ad libitum, embora não tenham sido observadas diferenças nas medidas subjetivas de apetite.
Os autores sugerem que o aumento de GLP-1 pode estar relacionado à ativação dos receptores de sabor amargo no trato gastrointestinal, mecanismo já observado em estudos anteriores. Apesar dos resultados, o extrato também aumentou a ocorrência de desconfortos gastrointestinais, principalmente quando administrado no estômago.
Jabuticaba: antocianinas e fibras
A jabuticaba é uma fruta brasileira rica em polifenóis que demonstraram efeitos metabólicos em estudos, como as antocianinas. Uma pesquisa randomizada e cruzada realizada no Brasil com indivíduos adultos que consumiram suco de jabuticaba ou placebo (composição glicídica e calórica equivalente) antes e após uma refeição padrão observou maior resposta de GLP-1, com aumento de aproximadamente 20% na AUC e pico em 60 minutos.
Os pesquisadores também observaram redução da resposta insulinêmica pós-prandial, enquanto a resposta glicêmica não apresentou diferença significativa. Sugere-se que as fibras da fruta e os seus compostos fenólicos, por possíveis efeitos sobre as células L e/ou sobre a atividade da DPP-4, estejam envolvidos na modulação do GLP-1. Além disso, a interação entre os diferentes componentes da matriz alimentar pode contribuir para os efeitos observados.
Ordem de ingestão alimentar
A ordem em que os alimentos são consumidos também pode modificar a resposta de GLP-1. Em um ensaio clínico cruzado com indivíduos com DM2, a mesma refeição foi consumida em três sequências: carboidratos primeiro; proteínas e vegetais primeiro, com os carboidratos por último; ou todos os componentes juntos.
Consumir carboidratos por último aumentou significativamente a resposta pós-prandial de GLP-1 em comparação ao consumo dos carboidratos primeiro. A estratégia também reduziu em 53% a resposta glicêmica e em aproximadamente 25% a resposta insulinêmica, apesar de a composição da refeição ser a mesma.
Entre os mecanismos propostos estão o retardo do esvaziamento gástrico com consequente redução da velocidade de absorção dos carboidratos, além da possível
participação das fibras dos vegetais na resposta enteroendócrina. Os autores destacam que a menor resposta glicêmica não parece ser explicada exclusivamente pelo aumento
do GLP-1.
Em adultos saudáveis, consumir uma maçã antes da refeição resultou em maior resposta de GLP-1 do que consumi-la após, além de maior saciedade e redução de 18,5% na ingestão
energética subsequente em comparação ao não consumo da fruta. Isso reforça que mesmo sem modificar os alimentos escolhidos, a ordem de ingestão pode influenciar a secreção endógena de GLP-1 e as suas respostas metabólicas associadas.
Limitações
Grande parte dos ensaios clínicos foi conduzida com amostras pequenas, frequentemente envolvendo apenas indivíduos saudáveis ou grupos específicos com obesidade ou DM2, o que limita a generalização dos resultados para diferentes populações. Também existe heterogeneidade entre as intervenções, incluindo diferentes doses, matrizes alimentares, composição das refeições e métodos de avaliação.
Além disso, muitos estudos avaliaram respostas agudas a uma única refeição ou intervenção, limitando a compreensão sobre a manutenção do aumento de GLP-1 com o consumo habitual e seus possíveis benefícios clínicos em longo prazo.
Algumas explicações para os resultados, como a ação direta de polifenóis sobre células L, inibição da DPP-4 e efeitos dos ácidos graxos saturados sobre a função enteroendócrina, são sustentadas principalmente por evidências mecanísticas ou pré-clínicas.
Com base nas evidências disponíveis, o aumento das concentrações de GLP-1 não necessariamente se traduz sempre em maior saciedade, menor ingestão alimentar, melhor controle glicêmico ou manutenção do peso. Isso foi observado, por exemplo, em intervenções nas quais houve aumento da incretina sem mudanças concomitantes na saciedade ou glicemia. Também não há evidências de que estimular nutricionalmente o GLP-1 endógeno seja capaz de reproduzir os efeitos dos agonistas farmacológicos ou prevenir o reganho de peso após sua retirada.
Por fim, essas estratégias devem ser compreendidas como potenciais componentes de uma abordagem nutricional mais ampla, considerando ingestão calórica, distribuição de macronutrientes, necessidades individuais de suplementação e atividade física, e não como substitutas da ação medicamentosa ou intervenções isoladas.
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