Tirzepatida

Efeitos clínicos apontados em estudos

A tirzepatida tem se mostrado eficaz na modulação hormonal, com destaque para o aumento dos níveis de testosterona em homens com obesidade. Esse efeito contribui para a restauração do equilíbrio endócrino em casos de hipogonadismo associado ao excesso de peso, aumentando os benefícios clínicos nos tratamentos.

Ela também vem sendo associada à saúde cerebral. Evidências apontam atuação na proteção contra lesões neurológicas, na modulação de circuitos de recompensa alimentar e na redução da inflamação no sistema nervoso central, características que reforçam seu potencial terapêutico em contextos neurológicos.

Estudos mais recentes ainda destacam o papel da tirzepatida na saúde cardiovascular e na neuroproteção, podendo também ser uma aliada no tratamento adjuvante de doenças como Parkinson e aterosclerose. Sua ação inclui efeitos sobre a proteção de neurônios dopaminérgicos, a redução de estresse oxidativo e a melhora da função mitocondrial, além de favorecer a função endotelial e a inflamação vascular.

Figura 1: Principais ações do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e tirzepatida.
Fonte: Hamza, M et.al, 2024

Mecanismos de ação

A tirzepatida é um agonista duplo dos receptores de GLP-1 e GIP. Sua estrutura é composta por 39 aminoácidos modificados pela adição de uma fração diácido de um ácido graxo C20, alteração que prolonga sua meia-vida.

Do ponto de vista farmacodinâmico, a tirzepatida apresenta afinidade pelo receptor de GIP semelhante ao GIP nativo, enquanto se liga ao receptor de GLP-1 com uma afinidade quase cinco vezes menor do que a do GLP-1 endógeno. Apesar disso, no receptor de GLP-1, ela exibe um viés de sinalização em direção à produção de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), com menor recrutamento de β-arrestina. Esse perfil de sinalização cAMP-bias favorece uma ativação mais sustentada do receptor de GLP-1, o que pode contribuir para sua maior eficácia clínica.

Saúde metabólica
Ao integrar as ações de ambos os hormônios, a tirzepatida potencializa o controle glicêmico, reduzindo os níveis de glicose em jejum e pós-prandiais por meio de mecanismos que incluem a melhora da função das células β, a otimização da sensibilidade insulínica, a redução da secreção de glucagon e o retardo do esvaziamento gástrico (ainda que esse efeito tenda a diminuir com o tempo). Essa ação dual também promove maior perda de peso, em grande parte decorrente da redução da ingestão alimentar e do aumento da oxidação de gordura, o que indica um perfil terapêutico promissor para o manejo integrado do diabetes mellitus tipo 2 e da obesidade.

Neuroproteção
Os agonistas do GLP-1 também apresentam ações interessantes que podem reduzir a neuroinflamação, o estresse oxidativo e a apoptose neuronal, preservando a integridade da unidade neuro‑glic‑vascular e favorecendo a reparação pós-lesão cerebral.

No que diz respeito à neuroproteção, eles têm apresentado potencial terapêutico em doenças neurodegenerativas. Evidências apontam atuação sobre o aumento dos níveis de dopamina e a proteção dos neurônios dopaminérgicos. Esses efeitos contribuem para a melhora da mobilidade e da qualidade de vida dos pacientes diagnosticados com a doença de Parkinson.

Proteção cardiovascular
Ensaios clínicos de desfecho cardiovascular (CVOTs) demonstraram que os agonistas do GLP-1 reduzem o risco de eventos adversos maiores, incluindo infarto, AVC e mortalidade cardiovascular, independentemente do controle glicêmico. Além disso, esses medicamentos favorecem a remodelagem cardíaca, reduzem a pressão arterial e melhoram o perfil lipídico. Essa combinação de efeitos sugere que a tirzepatida, como agonista dual GIP/GLP‑1, pode oferecer benefícios significativos na proteção cerebral e cardiovascular, ampliando seu valor terapêutico em pacientes com diabetes, obesidade ou alto risco vascular.

No contexto da aterosclerose, a tirzepatida atua modulando a inflamação vascular, inibindo a proliferação de células musculares lisas nas placas ateroscleróticas e melhorando a função endotelial, o que colabora para retardar a progressão da doença.

Perfil de segurança e eventos adversos

O perfil de segurança da tirzepatida é globalmente semelhante ao dos agonistas de GLP-1. Os efeitos adversos mais comuns são sintomas gastrointestinais leves a moderados, como náuseas, vômitos e diarreia, especialmente nas primeiras semanas de ajuste da dose. De modo geral, a medicação é bem tolerada, e as taxas de descontinuação são aceitáveis, considerando os benefícios terapêuticos oferecidos. Na prática clínica, a tirzepatida apresentou melhor adesão dos pacientes, pois provoca menos efeitos adversos em comparação com outros agonistas de GLP-1 disponíveis no mercado.

Via de administração

Subcutânea: aplicar 0,2mL, 1 vez por semana, no abdômen, na coxa ou na parte superior do braço. Recomenda-se alternar o local de injeção a cada administração para reduzir o risco de lipodistrofia. Quando utilizada em associação com a insulina, as injeções devem ser realizadas em locais anatômicos distintos.

Indicações de doses

Diabetes mellitus tipo 2, pré-diabetes, obesidade ou controle de peso corporal.

• Dose inicial: 2,5mg por via subcutânea, 1 vez por semana, durante quatro semanas.
• Após quatro semanas, a dose deve ser aumentada para 5mg, 1 vez por semana.
• Se necessário, a dose pode ser aumentada em incrementos de 2,5 mg, com intervalos mínimos de quatro semanas entre cada ajuste, até alcançar a dose desejada.
• O intervalo mínimo entre duas doses deve ser de pelo menos 3 dias (72 horas).
• Dose máxima recomendada: 15mg, 1 vez por semana.

Atenção
É necessário avaliação individual de cada paciente, considerando seus objetivos pessoais, para recomendar o ajuste da dose.

Conduta em caso de omissão de dose:

• Se a dose esquecida for lembrada em até 4 dias (96 horas), ela deve ser administrada o mais breve possível.
• Se mais de 4 dias tiverem se passado, a dose esquecida deve ser omitida, e o paciente deve retomar o esquema habitual na data programada.
• Nunca administrar duas doses na mesma semana para compensar a omissão.
• O dia da semana para a administração pode ser alterado, desde que o intervalo entre duas doses seja de, no mínimo, 3 dias (72 horas).

Conduta em caso de superdosagem:

• Em caso de administração de dose superior à prescrita, o paciente deve procurar imediatamente orientação médica.
• Sintomas associados à superdosagem incluem hipoglicemia, náuseas e vômitos. A monitorização clínica e metabólica deve ser iniciada conforme necessidade.

Orientações de administração

A tirzepatida deve ser administrada pela via subcutânea, em qualquer horário do dia, antes ou após as refeições, preferencialmente no mesmo dia da semana. No momento da aplicação, recomenda-se realizar a prega cutânea não profunda.

Realização da prega cutânea:
Conforme ilustrado na figura 2, faça o movimento de pinça suavemente com a mão e segure apenas a camada superficial da pele. Dessa forma, a aplicação alcançará exclusivamente o tecido subcutâneo, garantindo que o tratamento seja seguro e eficaz.

Figura 2: Técnica correta para realizar a prega cutânea não profunda.

Locais de aplicação:
Ressaltamos a importância de alternar os locais de aplicação para reduzir o risco de lipodistrofia. São indicados a região superior externa do braço, a região anterior e lateral da coxa, o abdômen (evitando cerca de dois dedos ao redor do umbigo) e a região superior glútea, conforme demonstrado na figura 3.

Figura 3: locais recomendados para aplicação subcutânea da tirzepatida.

Indicação de seringa:
Sugerimos a utilização de seringa de insulina de 100 UI para a administração das doses de tirzepatida.

Figura 4: seringa de 100 UI recomendada para aplicação de tirzepatida.

Segurança e contraindicações

• A tirzepatida é considerada segura quando utilizada nas dosagens recomendadas.
• Sua administração é contraindicada em pacientes com histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular da tireoide (CMT), em pacientes com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2) ou com hipersensibilidade conhecida à tirzepatida.
• A eficácia da tirzepatida não sofre influência de fatores como idade, sexo, etnia, região geográfica, índice de massa corporal (IMC), níveis de HbA1c, tempo de diagnóstico do diabetes ou função renal.
• A tirzepatida não deve ser utilizada durante a gravidez ou lactação.
• A tirzepatida retarda o esvaziamento gástrico, podendo afetar a absorção de medicamentos orais administrados concomitantemente.
• O uso da tirzepatida pode reduzir a eficácia de contraceptivos hormonais orais. Pacientes que utilizam anticoncepcionais orais devem ser orientadas a mudar para um método não oral ou adicionar um método de barreira por 4 semanas após o início do tratamento e por mais 4 semanas após cada aumento de dose.

Efeitos adversos

Efeitos adversos graves:

• Pancreatite aguda: estudos relatam casos de pancreatite aguda. A tirzepatida deve ser imediatamente descontinuada em caso de suspeita clínica.
• Hipoglicemia grave: pode ocorrer quando a tirzepatida é administrada em associação com secretagogos de insulina (como sulfonilureias) ou insulina exógena. A redução das doses desses medicamentos pode ser necessária para prevenir eventos hipoglicêmicos.
• Reações de hipersensibilidade: reações alérgicas, incluindo rash cutâneo, prurido e eczema, foram relatadas. A tirzepatida deve ser suspensa se houver suspeita de hipersensibilidade.
• Lesão renal aguda: observada secundariamente à desidratação em pacientes com reações gastrointestinais severas. É recomendado monitorar a função renal, especialmente em pacientes com disfunção renal pré-existente.
• Doença gastrointestinal grave: embora eventos como náusea, vômito e diarreia sejam comuns, pacientes com histórico de doença gastrointestinal grave (ex.: gastroparesia) não foram adequadamente estudados, e o uso não é recomendado nesses casos.
• Retinopatia diabética: pacientes com retinopatia diabética não proliferativa com edema macular ativo, retinopatia proliferativa ou edema macular diabético devem ser monitorados rigorosamente, pois não há dados suficientes de segurança para esse grupo de pessoas.
• Colelitíase e colecistite: doenças da vesícula biliar foram relatadas. Na suspeita clínica, exames de imagem e acompanhamento apropriado são recomendados.

Efeitos adversos mais comuns (≥5% dos pacientes):

• Náusea e vômito – náusea relatada em 12 a 18% dos pacientes.
• Diarreia – relatada em 12 a 17%.
• Dor abdominal.
• Eructação (arroto).
• Constipação.