Rapamicina

Conheça a rapamicina

A rapamicina, ou sirolimus, é um macrolídeo produzido pela bactéria Streptomyces hygroscopicus, originalmente isolada do solo da Ilha de Páscoa (Rapa Nui). Inicialmente estudada por suas propriedades antifúngicas, a rapamicina é conhecida como um imunossupressor amplamente utilizado na prevenção da rejeição de órgãos transplantados.

Recentemente, ela tornou-se foco de pesquisas para a longevidade e em condições relacionadas ao avanço da idade, devido à sua capacidade de inibir a proteína mTOR (mammalian target of rapamycin – alvo da rapamicina em mamíferos) envolvida na regulação do envelhecimento, crescimento celular e resposta ao estresse. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a rapamicina pode contribuir para a longevidade, além de apresentar benefícios como melhora cognitiva e redução da incidência de câncer. ⁽¹⁾

Esses resultados despertaram o interesse no estudo da rapamicina em humanos, com foco em promover o envelhecimento saudável e prevenir condições associadas ao avanço da idade, como doenças oncológicas e declínio cognitivo.

Rapamicina e longevidade

O papel da mTOR

A rapamicina e seus análogos são os principais ativos estudados como inibidores da mTOR, apresentando efeitos semelhantes aos observados durante as restrições calóricas. ^(8,9) Os estudos apontam que a rapamicina atua inibindo a via mTOR como um todo. ⁽¹⁰⁾ No entanto, supõe-se que, quando administrada em doses baixas e por curtos períodos de tratamento, age preferencialmente no mTORC1. ^(8,11)

Esse é, provavelmente, o principal mecanismo de ação da rapamicina na promoção da saúde celular e da longevidade. Além disso, esse mecanismo também tem efeitos imunomoduladores que podem ajudar a reverter o declínio da imunidade que ocorre com o avanço da idade. ^(4,12) Isso acontece porque a inibição do mTORC1 promove a autofagia, um processo que remove componentes celulares danificados e contribui para a homeostase celular. ^(3,13)

Outros mecanismos

Alguns estudos indicam a ação antitumoral da rapamicina como um outro possível mecanismo para o aumento do tempo de vida associado ao seu uso, uma vez que a inibição da via mTOR pode reduzir a progressão tumoral e melhorar a resposta imunológica contra células cancerígenas. ^(10,14)

Esses mecanismos interligados sugerem que a rapamicina não apenas contribui para a longevidade, mas também melhora a qualidade de vida ao mitigar condições relacionadas ao envelhecimento, como câncer e doenças metabólicas, através da modulação da via mTOR.

Evidências clínicas sobre a rapamicina

Longevidade e qualidade de vida

Motivados pelos resultados obtidos em células e invertebrados, Harrison e colaboradores ⁽⁵⁾ demonstraram pela primeira vez, em mamíferos, que a administração de rapamicina aos 270 e 600 dias de idade aumentou tanto o tempo de vida médio quanto o máximo de camundongos. Além disso, os animais tratados apresentaram menor incidência de doenças relacionadas à idade, como o câncer. Esses achados sugeriram possíveis mecanismos para a rapamicina na longevidade: o retardo dos processos de envelhecimento, a proteção contra doenças relacionadas à idade ou ambos.

Em humanos, o PEARL Trial (2024) ⁽¹⁵⁾ é o primeiro estudo de longo prazo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo a investigar os efeitos da rapamicina em humanos. Ao longo de 48 semanas, adultos de meia-idade saudáveis ou com doença crônica controlada receberam doses semanais de 5mg e 10mg. O estudo demonstrou que a rapamicina foi bem tolerada e os principais benefícios relatados foram redução de dores, aumento da energia, melhora no funcionamento social e uma percepção mais positiva da saúde física e mental.

Percepção dos pacientes sobre a saúde e qualidade de vida

Para avaliar a percepção quanto aos benefícios do uso da rapamicina, um grupo de pesquisadores conduziu um estudo observacional com 333 adultos que utilizavam o ativo com o objetivo de prevenção do envelhecimento. ⁽¹⁾ Embora esse seja um estudo baseado em relatos subjetivos, os resultados fornecem informações relevantes sobre os possíveis efeitos da rapamicina, reações adversas esperadas e padrões de uso.

A maioria dos participantes relatou utilizar a rapamicina semanalmente, com doses médias de aproximadamente 6mg. Os participantes mencionaram benefícios associados ao uso da rapamicina, como uma melhora na percepção de saúde e bem-estar geral. Alguns relataram sintomas mais leves durante infecções respiratórias, inclusive na covid-19.

Ação sobre a resposta imunológica e inflamatória

A longevidade está diretamente relacionada à capacidade do organismo de manter um sistema imunológico eficiente, capaz de combater infecções e minimizar os impactos do envelhecimento celular. Nesse contexto, evidências clínicas indicam que a rapamicina e seus derivados podem melhorar a resposta imunológica em humanos, e um dos mecanismos propostos seria a modulação da imunidade adaptativa, cuja função tende a diminuir com o envelhecimento. ⁽¹⁶⁾

Além disso, a rapamicina pode atuar na regulação da resposta inflamatória sistêmica, como evidenciado em um relato de caso de paciente autista com perimiocardite pós-infecção por Sars-CoV-2. ⁽¹⁷⁾ Após seis meses de tratamento convencional com pouca melhora do quadro, o paciente iniciou a administração de 1mg ao dia de rapamicina, com monitoramento frequente dos parâmetros cardíacos. Após quatro semanas, o eletrocardiograma normalizou e os sintomas foram estabilizados, com manutenção dos benefícios ao longo de sete meses, sem impacto negativo na contagem de glóbulos brancos ou na coagulação sanguínea.

Uso da rapamicina em condições autoimunes

Também existem achados positivos para o uso da rapamicina em doses baixas como auxiliar no tratamento de condições autoimunes em humanos, ^(18-20) reduzindo ou substituindo por completo o uso de corticoides. Um exemplo disso são os resultados obtidos em um estudo com 49 pacientes diagnosticados com lúpus eritematoso sistêmico, que utilizaram 1mg de rapamicina ao dia. ⁽²¹⁾ O tratamento foi capaz de reduzir a atividade da doença, permitindo diminuir o uso de corticosteroides e melhorar a função imunológica. Além disso, manifestações clínicas como artrite e rash cutâneo apresentaram altas taxas de remissão.

Proteção contra quadros relacionados ao envelhecimento

Câncer

A ativação descontrolada do complexo mTORC1 está associada ao desenvolvimento de diversos tipos de câncer, tornando sua inibição um alvo terapêutico promissor. A rapamicina, ao regular a via mTOR, influencia processos fundamentais como a captação de nutrientes e a reprogramação metabólica das células tumorais, contribuindo para a interrupção do crescimento desordenado. ⁽⁸⁾ Esses efeitos fazem da rapamicina uma potencial coadjuvante em estratégias terapêuticas oncológicas.

Um exemplo disso é um estudo realizado com pacientes transplantados renais, que observou que o uso da rapamicina, em comparação com outros tratamentos imunossupressores, reduziu a incidência de câncer de pele nesses indivíduos, sem aumentar o risco de rejeição ao órgão recebido. ⁽²²⁾

Declínio cognitivo e Alzheimer

A rapamicina, ao inibir a via mTOR, apresenta potencial para mitigar os mecanismos subjacentes à neurodegeneração, protegendo contra o declínio cognitivo e as doenças como o Alzheimer. Estudos em modelos animais revelaram que a rapamicina pode prevenir déficits cognitivos e reduzir os níveis de placas amiloides, efeitos atribuídos à ativação da autofagia neuronal, um processo essencial para a eliminação de proteínas agregadas. ⁽³⁾ Há, ainda, estudos em andamento em humanos, cujos resultados prévios apontaram a redução dos marcadores da doença de Alzheimer após 8 semanas de uso de rapamicina 1mg/dia. ⁽²³⁾

Segurança e tolerabilidade

Os estudos disponíveis indicam que o uso da rapamicina em doses baixas é, em geral, bem tolerado. Os efeitos adversos observados são descritos como leves e, na maioria dos casos, envolvem sintomas gastrointestinais e reações cutâneas, que cessam ao interromper o uso. ^(1,15)

Em um estudo conduzido por Kraig e colaboradores, ⁽²⁴⁾ que avaliou a viabilidade e a segurança do tratamento com rapamicina em uma coorte de idosos, concluiu-se que o medicamento foi bem tolerado, sem efeitos adversos significativos relacionados a parâmetros clínicos ou metabólicos – como uma possível predisposição ao diabetes – durante o período do estudo. Além disso, a administração de baixas doses de rapamicina em curto prazo foi associada a poucos efeitos colaterais em adultos saudáveis, reforçando sua segurança nesse contexto.

Outro exemplo relevante é o estudo de Mandrioli et al. ⁽¹³⁾, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, que investigou os efeitos da rapamicina em pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA) ao longo de 18 semanas. O principal resultado desse estudo está no fato que a observação dos efeitos adversos relacionados ao tratamento, como reações cutâneas e distúrbios gastrointestinais, demonstrou que, em sua maioria, foram considerados toleráveis e cessaram com a interrupção do tratamento.

Sugestão posológica: 1 a 2mg ao dia, ou em dias intercalados, conforme critério médico. Para uso semanal, doses de 5 a 7mg. Sugere-se o monitoramento de parâmetros metabólicos e inflamatórios sanguíneos, principalmente em uso de longo prazo.