Vitamina D3
via intramuscular

A mineralização inadequada do tecido osteoide na criança em crescimento, bem como no período neonatal, infância e durante o surto de crescimento da adolescência pode causar o raquitismo. Depois de tratarem 250 crianças com raquitismo devido à deficiência de vitamina D, Lubani et al. (1989), do departamento de pediatria do Hospital Farwaniya, Kuwait, reportaram sua experiência, mostrando que a vitamina D IM na dose de 600.000 UI foi segura e eficaz, muito provavelmente, por evitar um possível déficit de aderência ao tratamento exclusivamente oral do grupo controle, administrado pelos pais e cuidadores. O estudo teve duração de 5 anos e as idades das crianças variaram de 1 mês a 2 anos.

As crianças foram divididas em dois grupos. Um grupo foi tratado com uma dose IM de vitamina D (600.000 UI), seguida de suplemento oral de 400 UI, diariamente, durante 6 meses-1 ano, enquanto o outro foi tratado com vitamina D oral em uma dose de 2.000 UI por dia durante 4 semanas, seguida por 400 UI por dia até a idade de 2 anos, ou nas crianças mais velhas por, pelo menos, 1 ano após o início do tratamento. Em ambos os grupos, as mães foram instruídas a expor seus filhos à luz solar por 1-2 horas diárias. As crianças foram acompanhadas mensalmente por um período de 24-30 meses (média de 26,3 meses), e aquelas cujos pais não estavam em conformidade foram excluídas do estudo.

Após 3 meses de tratamento, o progresso de cada criança foi revisado em termos do tratamento dado. Dentro do grupo oral, observou-se que 50 de 125 (40%) crianças não tiveram resposta ao tratamento, ou apresentaram uma resposta mínima, a julgar pela contínua elevação da fosfatase alcalina e a falta de evidência radiológica de cura. Essas crianças foram então transferidas para o grupo IM.

Todas as crianças do grupo IM mostraram uma forte resposta, e nenhuma delas sofreu de hipervitaminose D. A fosfatase alcalina voltou ao normal dentro de 8 meses após o tratamento. A cura foi completa após 4-6 meses de tratamento. No entanto, comparando os dois grupos de tratamento, Lubani et al. fizeram a hipótese de que a lentidão de melhora no grupo oral pode estar associada à falta de aderência dos pais ao tratamento.

A terapia stoss, um método europeu em que uma dose oral de até 600.000 UI de vitamina D é administrada de uma vez ou em doses divididas e tomadas por um período de 24 horas para prevenir ou tratar o raquitismo, é uma prática bem estabelecida desde o final da década de 1930. Shah e Finberg (1994), administraram esse protocolo a 42 crianças (5-19 meses) com deficiência de vitamina D, resultando na melhora bioquímica em 4-7 dias e melhora radiológica em 10-14 dias.

No estudo, a vitamina D2 (ergocalciferol) foi dividida em seis doses (100.000 UI a cada duas horas) por um período de 12 horas, sendo armazenada de forma eficiente nos tecidos adiposo e muscular. Com uma dose maior administrada em um único dia, a conversão contínua em seu metabólito ativo (1,25-di-idroxi ergocalciferol) ocorreu por várias semanas e manteve a cura do raquitismo. Os autores escreveram que na presença de um grande depósito de vitamina D, o seu efeito na homeostase do Ca é obtido precocemente e o risco de hipocalcemia pode ser evitado. Nenhuma criança participante do estudo apresentou hipocalcemia nem hipercalcemia. O grande depósito de vitamina D criado pela terapia stoss não apenas curou o raquitismo, mas os níveis normais de calcidiol foram mantidos até aproximadamente 3 meses.

Já Mittal et al (2014), na Índia, encontraram em sua investigação que em bebês e crianças menores que cinco anos com hipovitaminose D e raquitismo, tanto a dose oral única de 300.000 UI quanto a oral única de 600.000 UI de vitamina D3 se mostraram comparáveis para a melhora dos níveis de 25(OH)D, 3 meses após a sua administração. No entanto, como uma proporção de crianças em ambos os grupos tiveram seus níveis mantidos entre 5-20 ng/mL, os autores questionaram se, imediatamente após a megadose oral de vitamina D, deveriam ter começado com a suplementação diária de vitamina D de rotina. Portanto, nessa população estudada, a via oral em dose única de 600.000 UI não foi suficiente para normalizar a 25(OH)D sérica em 3 meses.

Preferindo a terapia stoss em vez da administração de vitamina D de baixa dosagem em longo prazo devido à melhor adesão do paciente, colegas do Koçyiğit, em 2012, investigaram a dose oral única de 150.000 UI versus 2.000 UI/dia por 6 semanas em 42 bebês e crianças com idades entre 5 meses e 3 anos com um nível de 25-OH-D de < 20 ng/mL. Encontraram que um melhor nível de vitamina D foi fornecido no grupo stoss sem quaisquer efeitos colaterais observados.

Então, em 2017, Koçyiğit et al. investigaram a dose de 10.000 UI/kg versus 300.000 UI D3 em crianças maiores (média, 10,6 ± 4,4 anos), sem sinais de raquitismo, com deficiência (< 15 ng/mL) e insuficiência (15-20 ng/mL) de vitamina D. Encontraram que os dois protocolos stoss parecem ser semelhantes em termos de eficácia e segurança. Os autores também mostraram que, para aquela população, um nível sérico ideal de 25-OH-D não se manteve por mais de três meses, necessitando, portanto, de repetição da dose.

Sem metanálise realizada até a data sobre a terapia IM (D3) em crianças, a metanálise de McNall et al. (2015) não detectou risco para hipercalcemia ou hipercalciúria na terapia de stoss com uma dose abaixo de 400.000 UI, enquanto doses acima de 400.000 UI criaram um risco de hipercalcemia.

No estudo observacional de Bothra et al. (2016), dez crianças com raquitismo, níveis < 15 ng/m de vitamina D, receberam uma única megadose IM (300.000 UI para bebês e 600.000 UI para crianças de 1-13 anos) da vitamina. Cálcio (50 mg/kg/dia de cálcio elementar por via oral por 12 semanas) foi prescrito em crianças com hipocalcemia. Nenhuma intervenção adicional foi feita. A radiografia do punho foi repetida para todas as crianças em 6 semanas para procurar a evidência de cura e, posteriormente, apenas se clinicamente indicado.

Após a megadose de colecalciferol IM, o nível mediano de cálcio e fosfato permaneceu significativamente maior do que a linha de base até 3 meses e 6 meses, respectivamente. Até 6 meses após a dose IM, os níveis de 25(OH)D se elevaram significativamente (p <0,05) em comparação com a linha de base, enquanto os níveis de ALP e PTH reduziram significativamente (p <0,05) em comparação com a linha de base. Nenhuma das crianças mostrou qualquer evidência clínica de toxicidade da vitamina D em qualquer ponto do tempo, embora em três delas (30%), os níveis de 25(OH)D estavam na faixa tóxica (> 150 ng/mL) 6 semanas após a dose IM.

Recém-publicado, um estudo longitudinal de Shaikh et al. investigou a dose de 600.000 UI de vitamina D administrada IM versus stoss em cento e cinquenta e seis bebês e crianças (1-5 anos), repetidamente. Ambos os grupos (maioria com níveis deficientes) receberam a mesma dose nos meses 0, 4 e 12 do estudo, e as medições foram acompanhadas nos mesmos momentos.

As investigadoras descobriram que os níveis basais médios de ambos os grupos foram significativamente aumentados até o quarto mês (p < 0,001). No entanto, e curiosamente, ambos os grupos, entre a segunda e terceira dose, distantes oito meses uma da outra, mostraram grande redução dos níveis de vitamina D, significativamente diferente do que ocorreu entre a primeira e a segunda dose, quatro meses à parte. Isso ocorreu sem correlação com idade ou severidade.

Ao avaliar os efeitos adversos das duas vias, verificou-se que a via oral estava significativamente associada com taxas aumentadas de vômito em comparação com a via intramuscular [16 (20,51%) vs 8 (10,26%), p < 0,001]

Resultados de forte redução dos níveis plasmáticos de vitamina D após alguns meses da injeção IM parecem ser frequentemente observados nos estudos, mostrando que a meia-vida da vitamina D armazenada possa ser de 3-4 meses, e que, dependendo do paciente, o tratamento precisaria continuar, independentemente da via, em menores doses ou não. (Koçyiğit, 1017; Soliman, 2010, Shaikh, 2021)

Por exemplo, Soliman et al (2010) observaram que após dose de 10.000 UI/kg IM, os níveis de vitamina D aumentaram em todos os quarenta bebês e crianças de até 3 anos, mas, após 3 meses da administração da injeção, os níveis diminuíram para menos de 20 ng/ml em 87,5% dos pacientes.

Na população adulta, Diamond et al. (2005) realizaram um estudo para avaliar a eficácia e segurança de uma injeção anual em dose única de colecalciferol 600.000 UI pela via IM em casos de deficiência de vitamina D em cinco homens e 45 mulheres (média, 66,3 anos). Os resultados demonstraram que os níveis de 25-hidroxivitamina D3 normalizaram em todos os participantes e permaneceram acima de 50 nmol/L (20 ng/mL) durante todo estudo. Os níveis séricos foram significativamente maiores em 4 meses (114 ± 35 nmol/L equivalente a 45,6 ± 14 ng/mL) e 12 meses (73 ± 13 nmol/L equivalente a 29,2 ± 5,6 ng/mL ), em comparação com os valores basais (73 ± 13 nmol/L equivalente a 12,8 ± 3,2 ng/mL) ( P < 0,001), aumentando em média 128% em 12 meses. Houve uma diminuição correspondente nos níveis séricos de paratormônio em 4 meses (6 ± 3 pmol/L equivalente a 56,58 ± 28,29 pg/mL) e em 12 meses (5,2 ± 3 pmol/L equivalente a 49,04 ± 28,29 pg/mL), com uma diminuição de 30% em 12 meses em comparação com os níveis basais (7,4 ± 4 pmol/L equivalente a 69,78, ± 28,29 pg/mL ) ( P < 0,01). A hipercalcemia leve (cálcio sérico, <2,70 mmol / L) foi observada em dois participantes (4%) em 12 meses.

Einarsdóttir et al. (2010) avaliaram a eficácia de uma dose IM de 600.000 UI colecalciferol como um complemento à suplementação oral regular de vitamina D por um período de 12 meses em vinte e nove pacientes após cirurgia de desvio biliopancreático. As concentrações de D aumentaram significativamente em relação aos valores basais (61,5 ± 18,8 nmol / L) em 1,5 meses (92,4 ± 21,5, P < 0,001), 3 meses (100,5 ± 24,4, P < 0,001) e 6 meses (79,1 ± 20,9, P = 0,014) pós-injeção, com elevações não significativas em 9 meses (73,3 ± 15,1, P = 0,248) e 12 meses (73,4 ± 17,3, P = 0,278).

A proporção de pacientes com níveis “normalizados” de vitamina D foi significativamente maior em todos os pontos de tempo pós-injeção (intervalo, 93-100%) em comparação com a linha de base (71,4%; P < 0,01). Nenhum efeito adverso foi observado. O cálcio ionizado e fosfatase alcalina (ALP) permaneceram dentro dos níveis normais no início do estudo e todos os pontos de tempo de acompanhamento, embora o cálcio ionizado diminuiu 3,4% (P = 0,015) e ALP aumentou 14,6% (P = 0,021) em 12 meses em comparação com o início. Nenhuma mudança significativa no PTH, N-telopeptídeo urinário e densidade mineral óssea foi observada. Dado o declínio na concentração de vitamina D 6 meses após a injeção, pode-se argumentar que injeções mais frequentes podem ser benéficas nessa população.

Tellioglu et al. (2012) realizaram um estudo comparativo para avaliar os efeitos e a segurança de uma dose de colecalciferol 600.000 UI pela via IM e oral, nos níveis de 25-hidroxivitamina D, força muscular e desempenho físico em idosos com deficiência ou insuficiência de vitamina D.

Os resultados demonstraram que a média dos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D aumentaram significativamente na 6ª semana (32,72 ± 9,0 ng/mL) e na 12ª semana (52,34 ± 14,2 ng/mL), em comparação com os valores basais (11,76 ± 7,6 ng/mL) (p < 0,0001) no grupo que recebeu a injeção IM. Na 12ª semana, o aumento no grupo IM foi significativamente maior do que no grupo oral (p = 0,003). A força muscular do quadríceps e a pontuação total da bateria de desempenho curto (SPPB) aumentaram significativamente em ambos os grupos e a pontuação da subescala de equilíbrio do SPPB aumentou apenas no grupo IM. Não foram observados eventos adversos significativos.

Sundbom et al. (2016) selecionaram pacientes bariátricos após 4 anos da cirurgia para receber uma dose única de colecalciferol 600.000 UI pela via intramuscular em comparação com o grupo controle. A injeção resultou em aumento médio de 65,4 ± 6,3 nmol/L (equivalente à 26,16 ± 2,52 ng/mL) em 1 mês, comparado aos valores basais de 19,3 ± 9,3 nmol/L (equivalente à 7,72 ± 3,72 ng/mL) que foram mantidos por pelo menos 6 meses. A normalização dos níveis de PTH também ocorreu.

Gupta et al. (2017) investigaram a eficácia de doses equivalentes de colecalciferol oral (60.000 UI semanais por 5 semanas) versus colecalciferol dose única IM (300.000 UI) na correção da deficiência de vitamina D em voluntários aparentemente saudáveis que trabalhavam em um hospital. O estudo prospectivo, randomizado, aberto, de instituição única, teve duração de dois meses, e os níveis séricos de 25(OH)D foram medidos no início do estudo, 6 e 12 semanas após a intervenção. Ambos os grupos de intervenção mostraram melhora nos níveis séricos de 25(OH)D na conclusão do estudo. No entanto, o grupo IM mostrou um aumento significativo (e mais sustentável) em comparação com o grupo oral:

O tratamento eficaz da deficiência de vitamina D durante a gestação requer a consideração de regimes de tratamento, monitoramento e formas preferenciais de vitamina D. Hosseinzadeh-Shamsi-Anar et al. (2012) testaram a eficácia e segurança de 300.000 UI de vitamina D via IM em mulheres (24-28 semanas de gestação) com diabetes gestacional, acompanhando-as durante três meses. Os investigadores escolheram testar a dose IM de 300.000 UI, ao invés de 600.000 UI, pelo receio da ocorrência de hipercalcemia nessa delicada população.

Quarenta e cinco pacientes (média aproximada, 30 anos) participaram do estudo randomizado e controlado, cujo grupo após injeção D IM apresentava uma mediana da concentração sérica de 25(OH)D3 de 62,10 nmol/l – um aumento em torno de 158%, em comparação com a linha de base (24,25 nmol/l).

Antes da intervenção, 79,2% do grupo IM e 81,9% do grupo controle sofriam algum grau de deficiência de vitamina D. Após a intervenção, esses valores foram para 4,2% e 71,4%, respectivamente. No grupo IM, o PTH sofreu significativa redução e o cálcio sofreu significativa elevação após a dose IM. O fósforo sérico antes e após a intervenção em cada grupo ou entre os dois grupos não sofreu mudanças significativas.

Isso indica a eficácia desse procedimento na melhora dramática do status de vitamina D em gestantes. A eliminação do problema nesse curto período pode ser valiosa para a saúde das mães e dos seus filhos amamentados. Considerando a faixa de cálcio e fósforo séricos obtidos nas mães, a não incidência de hipercalcemia, hiperfosfatemia ou hipervitaminose, os autores concluíram que essa dosagem e via de suplementação de vitamina D parecem ser seguras para essa população.

Administração intramuscular:
local e técnica de aplicação

A administração de colecalciferol em veículo oleoso deve ser aplicada via intramuscular profunda (região mais vascularizada) com aplicação pela técnica em Z. A técnica em Z tem sido recomendada para uso em todas injeções intramusculares, uma vez que se comprovou que ajuda a reduzir a dor e o escape da medicação no local da entrada da agulha (Cocoman, 2016; COREN-SP, 2010). A injeção deve ser feita a uma velocidade de 1mL a cada 10 segundos. Essa velocidade oferece tempo às fibras musculares para que se expandam e contenham a solução (COREN-SP, 2010).

A seleção do local da injeção e o calibre da agulha são importantes para uma aplicação correta (conforme figura 1), e é necessário avaliar os locais que apresentem massa muscular suficiente para receber a aplicação. Conforme o Conselho Regional de Enfermagem de São Paulo (2010), a região considerada como opção mais segura e de primeira escolha para injeção intramuscular é a região ventroglútea, uma vez que evita a punção acidental de vasos sanguíneos e nervos. Mas a região dorso glútea também é uma boa opção de aplicação de injeção intramuscular de veículos oleosos.

Figura 1 – Técnica em Z para aplicação intramuscular profunda (Cocoman, 2006). A técnica consiste em esticar a pele para baixo ou para o lado do local que se pretende aplicar a injeção, até o final da aplicação. Essa ação move os tecidos cutâneo e subcutâneo por aproximadamente 1 a 2cm. Após a retirada da agulha, a pele retorna para posição inicial, cobrindo o orifício de entrada da agulha e impedindo a saída do líquido injetado. A injeção deve ser aplicada em ângulo de 90°.

Perfil farmacocinético de
absorção intramuscular

A taxa de absorção de fármacos pela via intramuscular é variável e multifatorial. Pode ser influenciada pelas características do princípio ativo, veículo e excipientes da formulação, volume do veículo, profundidade e local da injeção, técnica de aplicação e também pode sofrer influência de características individuais, como vascularidade tecidual local, grau de vasodilatação, taxa de perfusão, variações polimórficas para o gene VDR (principal gene associado à ação da vitamina D), e outras condições fisiológicas (Zuidema, 1994; Horst-Sikorka, 2007; Le, 2019). Fármacos lipofílicos em veículo oleoso apresentam perfil de liberação lenta devido à formação de depósito no local de injeção (Zuidema, 1994).

Dosagem de 25-hidroxivitamina D
e paratormônio

A quantificação da concentração de vitamina D deve ser realizada com a dosagem de 25-hidroxivitamina D, que, embora não seja a forma ativa da vitamina, representa sua forma circulante em maior quantidade e com meia-vida de cerca de duas semanas. A dosagem sérica de 1,25-hidroxivitamina D não é adequada, pois, na deficiência de vitamina D, existe aumento compensatório na secreção de PTH, o que estimula os rins a produzir mais 1,25-hidroxivitamina D (Galvão, 2013).

A deficiência de vitamina D leva à diminuição do cálcio sérico, o qual, em consequência, estimula as glândulas paratireoides a liberar o PTH, a fim de elevar a reabsorção renal e óssea do cálcio. Nesse sentido, vários estudos têm encontrado um platô de absorção de cálcio e níveis adequados de PTH (Schuch, 2009).

A primeira e fundamental observação dessa revisão é que a utilização da via IM de administração de colecalciferol em doses de até 600.000 UI já está comprovada como eficaz e segura para adultos.

Para crianças, os resultados de estudos sugerem que, para a maioria dos pacientes com deficiência de vitamina D, uma única megadose IM de 300.000-600.000 UI pode ser suficiente para manter níveis repletos de 25(OH)D por volta de até 4 meses, e, possivelmente até 6 meses, como visto no estudo observacional de Bothra e al (2016). No entanto, é importante considerar a dose baseada no peso da criança, pois uma dose excessiva poderia implicar no risco de hipercalcemia para alguns. Já os adolescentes com sobrepeso ou obesidade geralmente podem precisar de doses maiores de vitamina D, como as doses manipuladas para adultos. Para gestantes, a maior dose via IM testada com eficácia e segurança foi a de 300.000 UI.

Apesar de vários questionamentos sobre sua farmacocinética, todos os trabalhos mostram elevação dos níveis séricos da vitamina D3, comprovando sua eficácia. Os trabalhos mostram que pode demorar de 30 a 90 dias para elevar o nível sérico e atingir o pico de vitamina D3. Após 90 dias, geralmente se observa uma redução dos níveis séricos. No entanto, em alguns trabalhos (como o de Sundbom, 2016; Bothra, 2016, Einarsdóttir, 2010) os níveis se mantiveram estáveis até 6 meses.

Essa variabilidade de resultados parece concordar com a evidência de que a biodisponibilidade da vitamina D depende de vários fatores. Sabe-se que a genética pode influir grandemente em certos pacientes, como também, por outro lado, ainda desconhecemos como ocorre a mudança no modo de transporte da proteína medicada para difusão passiva em concentração farmacológica. No caso da via oral, vários estudos clínicos e experimentais com animais confirmaram que a vitamina D é absorvida com mais eficiência na presença de boa quantidade de gordura (Johnson et al. 2005; Weber 1980). Indivíduos que apresentam um trato gastrointestinal prejudicado, ou seja, icterícia obstrutiva (baixa liberação de suco biliar) ou insuficiência pancreática, fibrose cística ou doença celíaca adulta e cirurgia gástrica podem demonstrar absorção significativamente reduzida de vitamina D (Farraye et al. 2011; Lark et al. 2001). Mesmo pacientes com diabetes tipo 2 podem apresentar uma disfunção autonômica subclínica, impactando a absorção no trato gastrointestinal (Dwivedi et al. 2017). A redução do nível sérico de vitamina D3 em 30% foi registrada após cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux (Aarts et al. 2011). Apesar da dose de 2500–5000 UI/dia, as vitaminas D2 e D3 não foram detectadas em bebês e crianças sofrendo de atresia biliar extra-hepática (cuja portoenterostomia falhou em produzir fluxo biliar) (Heubi et al. 1990). Da mesma forma, em crianças com colestase, o nível sérico de vitamina D2 permaneceu indetectável com doses de 2500–5000 UI/dia. (Heubi et al. 1989). Outros possíveis fatores que afetam os níveis da vitamina D são inflamação intestinal, insuficiência renal ou hepática, osteoporose, doenças granulomatosas, linfomas, obesidade, além de interações com medicamentos, como anticonvulsivantes, glucocorticoides, antifúngicos, antirretrovirais, orlistate e colestiramina (Maeda et al. 2014).

Nesta revisão da literatura, mesmo com as variabilidades sentidas, pode-se concluir que a injeção IM de 600.000 UI de vitamina D3 provoca um aumento sérico significativo dos níveis iniciais, que tem seu platô entre 3 a 6 meses, e que a partir desse período, ocorre uma redução progressiva dos níveis séricos.

No caso da necessidade de uma elevação rápida dos níveis séricos, como nos pacientes com Covid-19, uma dose única e alta via oral (terapia stoss) geralmente causa uma elevação mais rápida do que a via IM. Nesse caso, pode-se pensar numa estratégia de uso concomitante de vias. Usa-se a via oral em alta dose para uma resposta imediata, e a via IM para a manutenção de níveis séricos estáveis por 3 a 6 meses.

Nada impede a associação das duas vias de administração de vitamina D3. Uma possível medida de prevenção para a manutenção dos níveis séricos em patamares continuamente saudáveis seria também o uso de uma suplementação de rotina após a administração da megadose escolhida (stoss ou IM), como Mittal et al. (2014) questionaram em seu estudo. Isso significaria que, dependendo da necessidade ou resposta do paciente, a suplementação diária ou semanal poderia prosseguir.

A via intramuscular mostra-se como uma forma de armazenamento local para a vitamina D (Whyte, 1979) de médio prazo para os pacientes que apresentam dificuldades de absorção ou de disciplina para o uso diário.

Os trabalhos demonstram segurança do uso da vitamina D3 em doses altas (até 600.000 UI) por via intramuscular, com algumas exceções, não provocando hipercalcemia ou quaisquer outros efeitos colaterais sérios. Os níveis séricos de cálcio parecem se mostrar estáveis ao longo do tempo e observa-se a redução dos níveis de PTH. Os trabalhos de doses altas de vitamina D3 via oral em doses únicas também não mostraram efeitos colaterais sérios.

Como já é sabido, uma estratégia de tratamento mais precisa deve ser baseada na resposta das concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D de cada paciente. Conforme essa resposta (ou a ausência de resposta), vai se ajustando a dose, adicionando outros nutracêuticos otimizadores, que podem atuar no contexto do protocolo, e/ou escolhendo/adicionando outra via de administração. Portanto, a via IM vem como uma opção de via de administração ou coadministração.

Baseados na literatura, o uso trimestral ou semestral da vitamina D3 intramuscular mostra-se eficaz e seguro como via de administração alternativa. Recomenda-se o controle sérico trimestral para ajuste da dose.