Evolução da terapia lipídica de membrana: uso terapêutico do ácido pentadecanoico (C15:0)

Introdução

Há um longo histórico de trabalho buscando identificar correlações entre a composição de diferentes componentes lipídicos nas membranas celulares e a progressão do envelhecimento de muitos tecidos. Na década de 1960, o advento dos sistemas comerciais de cromatografia gasosa permitiu pela primeira vez análises robustas das composições de ácidos graxos nos fosfolipídios cerebrais.⁽¹⁾ Entre outros trabalhos, o surgimento subsequente da biofísica das membranas como uma área de estudo levou ao desenvolvimento de hipóteses sobre as mudanças induzidas por lipídios na estrutura da membrana como agentes causadores de fenótipos de envelhecimento.⁽²⁾

Essa área de estudo é extremamente complexa, desde que os organismos podem apresentar centenas ou milhares de componentes lipídicos distintos em níveis mantidos em homeostase, dentre os quais, muitos são diretamente afetados pela dieta e outros afetados de maneira indireta. Além da quantidade individual, os lipídios são bastante modulares em sua estrutura e síntese, resultando uma diversidade combinatória de várias classes e modificações lipídicas importantes, sendo preciso computar a estequiometria envolvida e a variação ao longo da vida e do estado metabólico. Com isso, é compreensível que o termo “lipidoma”, que se refere a toda a coleção de espécies moleculares lipídicas quimicamente distintas em uma célula, um órgão ou um sistema biológico, apareceu pela primeira vez somente em 2001.⁽³⁾ Não obstante, em 2002, o termo “lipidômica funcional” foi então descrito como “o estudo do papel desempenhado pelos lipídios da membrana” por Lindblom et al.⁽⁴⁾

Anteriormente nesta Revista, reportamos sobre o Omega-3 Index, uma ferramenta laboratorial não invasiva (teste de sangue seco) que mede o perfil dos lipídios poli-insaturados de cadeia longa (PUFAs), ômegas-6 e -3, nas membranas eritrocitárias. No artigo, relatamos os estudos que encontraram correlações significantes entre os seus níveis com diversas condições de saúde e doenças, em especial, as proporções entre o ácido araquidônico (AA, n-6) e o ácido eicosapantenoico (EPA, n-3). Os achados refletem a lipidômica funcional que vem evoluindo no estudo de lipídios alterados em estados de doenças específicas e estágios do ciclo de vida de um organismo.

Notavelmente, para a medicina com foco na longevidade, o acompanhamento da pesquisa na área da lipidômica representa um avanço muito necessário, desde que, depois do tecido adiposo, o cérebro é o segundo tecido humano mais denso em lipídios – com os lipídios constituindo cerca de 50% do seu peso seco.⁽⁵⁾ Como a composição lipídica tem uma dependência multifacetada com a ingestão lipídica e os estados de saúde, ela fornece um canal adicional para a atuação nos processos de envelhecimento nas células. Isso, porque as membranas são compostas principalmente de uma bicamada lipídica (PUFAs, ácidos graxos saturados e monoinsaturados) e proteínas, constituindo um ponto de verificação para a entrada e passagem de sinais e outras moléculas. Além de fonte de energia, os lipídios têm papéis estruturais e funcionais importantes, existindo uma dinâmica influência entre as diferentes espécies, cujas alterações têm sido associadas a desequilíbrios de saúde^(6-9) e, consequentemente, intervenções moduladoras para a normalização dessas alterações mostram potencial terapêutico. Essa abordagem, nomeada de terapia lipídica de membranas ou substituição lipídica de membranas, surgiu como uma nova estratégia para intervenções nutracêuticas e descoberta de medicamentos.

No desenvolvimento da terapia lipídica na prática clínica, mais um membro vem se mostrando pertinente, com achados humanos consistentemente positivos. Portanto, trazemos agora um compilado de resultados de estudos sobre uma outra espécie de lipídio bioativo, apontado como também essencial para a integridade e funcionamento da membrana celular: o ácido graxo saturado pentadecanoico (C15:0).

Ácidos graxos de cadeia ímpar

Atualmente, quando se fala de ácidos graxos saturados, a imagem popular predominante é que essas espécies são vilãs para a saúde cardiovascular e saúde em geral. Essa reputação incorre na concepção de que todos os ácidos graxos saturados tenham funcionalidades insalubres, independentemente das suas quantidades.^(10,57) Mesmo enfrentando questionamentos, essa concepção foi o motor de uma mudança de hábito dietético significante, popularizada a partir da década de 80 passada, através das recomendações dietéticas e tendência cultural low fat, ou seja, alimentos baixos em gordura, quando não “zero gordura”, o que ocorreu em paralelo ao aumento da ingestão de alimentos ultrarefinados.

Independentemente do perfil de saturação, os ácidos graxos são o principal componente dos lipídios animais, vegetais e microbianos, que circulam no sangue como ácidos graxos livres (FFA) e derivados esterificados, p. ex., na forma de triacilgliceróis (TAGs). Eles constituem um componente estrutural básico de fosfo e glicolipídios de todas as membranas biológicas, agindo como uma reserva de energia na forma de tecido adiposo, transporte, regulação genética, isolamento térmico e elétrico em células, além de atuar como facilitadores da sinalização celular ou serem processados em compostos de sinalização (p.ex., eicosanoides). Na fração dos ácidos graxos insaturados, os ácidos oleico (monoinsaturado), linoleico (n-6) e linolênico (n-3) são predominantes. Entre os ácidos graxos saturados, os mais numerosos são os ácidos palmítico (C16:0), mirístico (C14:0), esteárico (C18:0), butírico (C4:0) e caproico (C6:0), e entre os presentes em menor volume estão o pentadecanoico (C15:0) e o heptadecanoico (C17:0).

Considerando que os alimentos são a fonte básica para os ácidos graxos circulantes no plasma, que são principalmente fornecidos na forma de TAGs, fosfolipídios e seus derivados, recomendações de consumo de alimentos baixos em gordura podem afetar negativamente e diretamente os níveis lipídicos endógenos de um indivíduo.^(11-12) Ademais, os diferentes ácidos graxos apresentam profunda complexidade individual, que influenciam uns aos outros em suas funcionalidades e proporções, e que só mais recentemente a lipidômica vem se debruçando nesse estudo mais específico. Presentes em animais, plantas e micro heterótrofos (leveduras e bactérias), os ácidos graxos de cadeia ímpar (AGCI) são um grupo de ácidos graxos de cadeia linear com um número ímpar de átomos de carbono. Mais especificamente, o ácido pentadecanoico (seu éster é chamado pentadecanoato) é um ácido graxo saturado que tem 15 carbonos e, portanto, é conhecido como C15:0 – uma molécula hidrofóbica ou praticamente insolúvel em água. Vários estudos humanos demonstraram uma resposta entre o consumo dietético ou suplementação e os níveis de C15:0, confirmando achados in vivo.^(13-17)

Muitos dos AGCI, como o C15:0, estão presentes nas gorduras de gado, como nas carnes e, em especial, nos seus derivados, como nos laticínios. Em média, 70% da fração dessa gordura compreende ácidos graxos saturados e 30% compreende ácidos graxos insaturados. Entretanto, as quantidades nos laticínios e carnes variam conforme a dieta, raça, atividade física, estação do ano e até mesmo paridade (se primíparas ou não) ou estágio da produção de leite. Um exemplo da influência dessas variáveis ambientais e genéticas pode ser observado através do estudo de Agradi et al. (2020) sobre o leite de vacas da raça italiana Original Brown, onde encontraram a concentração de C15:0 na ordem de 1.80/100g, quando em sistema de pastagem, e de 1.52/100g na ausência de pastagem, seguindo a mesma tendência nos queijos.⁽¹⁸⁾ Esse estudo sinaliza que o conteúdo de C15:0 em certos vegetais pode ser também considerável e depender da sua fermentação microbiana. Já Dabrowski e Konopka (2020) observaram que, em média, o C15:0 é responsável por 0,62–1,75% do total de ácidos graxos nos laticínios (comparativamente, o C15;0 pode estar presente em cerca de 0,43% da gordura da carne de ruminantes).⁽¹¹⁾ Anteriormente Jensen (2002) havia encontrado de 1 a 2% de C15:0 no leite, dependendo de fatores genéticos e ambientais.⁽¹⁹⁾

C15:0, um ácido graxo “essencial”?

Possivelmente, uma das consequências da tendência dietética low fat foi a redução da ingestão de C15:0 por parte da população. No entanto, ainda precisamos de mais investigação sobre a sua fonte, se o nutriente consegue ser suficientemente produzido endogenamente, se a sua fonte é prioritariamente exógena ou flexível. Até a data, a evidência parece traduzir o que conhecemos sobre a inteligência biológica, que conta com seus sistemas redundantes em prol da sobrevivência perante situações antagônicas.

No mesmo período em que ocorreu a redução do consumo de gorduras animais, ocorreram outras mudanças dietéticas, como a redução do consumo de fibras dietéticas, e esse consumo pode também estar associado aos níveis de alguns AGCI. Entre os estudos com achados que não encontraram evidência de que o C15:0 dependa do consumo de produtos animais, Weitkunat et al. (2017), p.ex., encontraram em seu estudo randomizado, duplo-cego, cruzado de 3 intervenções com períodos de tratamento de 1 semana, seguidos por fases de washout de 7 a 10 dias entre as intervenções (celulose vs inulina vs propionato), que o propionato derivado do intestino é usado para a síntese hepática de AGCIs em humanos. A celulose não afetou os níveis dos AGCI no plasma, enquanto a inulina e o propionato aumentaram o C15:0 em ∼17% (P < 0,05) e 13% (P = 0,05), respectivamente. Muito curioso foi o efeito no C17:0, que se mostrou ainda mais pronunciado, desde que se elevou em quase todos os participantes que ingeriram a inulina (11%; P < 0,01) e o propionato (13%; P < 0,001). Além disso, os experimentos de cultura de células mostraram uma associação positiva entre os níveis de propionato e AGCI (R² = 0,99, P < 0,0001), enquanto o palmitato (C16:0) foi negativamente correlacionado (R² = 0,83, P = 0,004). Como muitos estudos vêm sinalizando uma associação dos AGCIs com um risco reduzido de diabetes tipo 2, esse feito pode também estar relacionado à uma maior ingestão de fibras alimentares e não apenas à gordura láctea rica em C15:0. Da mesma forma, considerando os efeitos positivos do propionato na sensibilidade à insulina ^(20-22), isso também fornece uma plausibilidade biológica para a associação entre os AGCI e a redução do risco de diabetes tipo 2 aparente em estudos epidemiológicos, como o de Forouhi et al. (2014), relatado no quadro de estudos deste artigo.^(23-26)

Assim, esses AGCI podem ser originados de diferentes fontes alimentares e podem também ser sintetizados endogenamente, seja pelo alongamento do propionato e do C13:0 ou pelo encurtamento de cadeia de AGCI muito longos. Outra possível via seria a sua conversão a partir da fitoesfingosina de certos glicoesfingolipídeos. No caso da produção endógena de novo, alguns autores sugerem que essa taxa não ocorre de maneira ótima, dependendo mais do consumo exógeno.^(24,27,28)

Por outro lado, temos estudos que encontraram níveis inferiores de C15:0 em indivíduos sob dieta à base de plantas, comparados com dieta onívora. Entre eles, Menzel et al. (2022) encontraram que indivíduos com dieta vegana apresentaram proporções significativamente menores de AGS total e dos AGS individuais C15:0, C16:0 e C17:0 (p < 0,0001). Já o ácido araquidônico (C20:0 n-6) estava significativamente elevado nos indivíduos com dieta vegana (p < 0,0001), em comparação com a dieta onívora.⁽²⁹⁾ Vários outros estudos em humanos também encontraram uma resposta positiva ou linear com o consumo e/ou suplementação de C15:0, em comparação com os grupos sem dieta específica ou suplementação.^(13-17,30) Esses resultados conflitantes podem estar sinalizando influências competidoras entre os lipídios e/ou outras moléculas.

No caso do C17:0, ele não mostra de maneira consistente a mesma relação dietética, o que sugere influências adicionais e a necessidade de uma investigação mais aprofundada sobre os fatores subjacentes que contribuem para essas discrepâncias.^(15,26) A gordura láctea mostra uma proporção de C17:0 para C15:0 de 0,5, e no plasma humano é relatada uma proporção próxima de 1,6 a 2,0.⁽²⁴⁾

Fazendo um parênteses, no caso de o ácido propiônico derivado de certos microrganismos intestinais ter significativa participação na produção endógena do C15:0 e C17:0, consequentemente, isso poderia fortalecer a evidência crescente de sua associação com alguns estados de saúde, incluindo na ajuda do diagnóstico preventivo de condições que podem levar a doenças de difícil tratamento. Contudo, independentemente se o C15:0 é um lipídio essencial ou não, enquanto o veredito não é conhecido, o fato é que, em humanos, os estudos vêm consistentemente encontrando melhores resultados de saúde quando seus níveis estão mais elevados, em comparação com níveis mais baixos.

Potenciais benefícios de níveis + elevados de C15:0

Da mesma forma que os PUFAs n-3 e n-6 mostram ações antagônicas, mas também complementares, um paralelo parece ocorrer entre as proporções de ácidos graxos saturados de cadeias par e ímpar. Řezanka e Sigler (2009) encontraram nos AGCI efeitos antibióticos, anticarcinogênicos, anti-inflamatórios e imunossupressores não citotóxicos, podendo exibir propriedades antioxidantes e como eliminadores de radicais hidroxila.⁽⁵⁸⁾ Algumas espécies de AGCI se mostram associadas a menores concentrações de colesterol e a uma consequente diminuição no risco de doenças cardiovasculares (DCV) e distúrbios metabólicos. Recomendado na infância, o consumo de produtos lácteos, ricos em AGCI de 15 e 17 carbonos, pode prevenir ou pelo menos adiar o desenvolvimento de DCV na idade avançada ⁽³¹⁾, e estudos vêm apontando benefícios mais abrangentes:

Estudos clínicos e populacionais sobre o C15:0

Nova hipótese: “síndrome da fragilidade celular”

Ao afirmar que as membranas celulares precisam idealmente de > 0,4% a 0,64% de C15:0 para manter a saúde e a longevidade em longo prazo, Venn-Watson (2024) faz a hipótese de uma nova fisiopatologia: a síndrome de deficiência nutricional de C15:0, nomeando-a de Síndrome da Fragilidade Celular. Faz isso relatando como deficiências de C15:0 (≤ 0,2% dos ácidos graxos circulantes totais) podem aumentar as suscetibilidades à ferroptose, síndrome de sobrecarga de ferro dismetabólico, diabetes tipo 2, DCV e doença esteatose hepática metabólica.⁽⁵⁴⁾

Em seu estudo celular de 2022, Venn-Watson e Butterworth compararam as atividades celulares clinicamente relevantes e dependentes da dose do C15:0 puro (FA15™) ao ácido eicosapentaenoico (EPA; n-3) e a outros 4.500 compostos adicionais. Se utilizando de moléculas correspondentes do banco de dados de referência BioMAP para o C15:0, as pesquisadoras relataram: “O C15:0 compartilhou doze atividades anti-inflamatórias, imunomoduladoras e antifibróticas com o EPA puro, um ácido graxo ômega-3. Entre essas atividades compartilhadas, tanto o C15:0 quanto o EPA reduziram a proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1) em três sistemas que imitam a inflamação crônica, a doença cardiovascular e a doença autoimune. A MCP-1 é uma quimiocina central que recruta monócitos e células T para locais de inflamação e desempenha um papel central no desenvolvimento e gravidade de inúmeras doenças, incluindo Alzheimer, Parkinson, epilepsia, esclerose múltipla, doença cardiovascular, infarto, diabetes tipo 2, tuberculose, covid-19, osteoartrite, artrite reumatoide e osteoporose. As capacidades demonstradas de redução da MCP-1 pelo C15:0 são consistentes com nosso estudo anterior, onde a sua suplementação oral diária por 12 semanas reduziu com sucesso a MCP-1 circulante em um modelo de camundongo com obesidade induzida por dieta rica em gordura e com diabetes tipo 2. Essas descobertas justificam investigações adicionais sobre como o C15:0 e o EPA podem ajudar a controlar doenças crônicas ao reduzir a MCP-1”.⁽⁵⁵⁾

Além dos achados sobre a MCP-1, o C15:0 e o EPA reduziram efetivamente a proliferação de células T e CD40 em um único sistema relevante para condições inflamatórias induzidas por células T. Esse sistema celular é usado para descobrir potenciais terapêuticas para doenças autoimunes, incluindo artrite reumatoide, psoríase e doença de Crohn, bem como para aplicações de oncologia hematológica. Vários biomarcadores em dois sistemas de células humanas que imitam a inflamação crônica, fibrose e biologia estromal em tumores foram reduzidos pelo C15:0 e pelo EPA, sugerindo um potencial para controlar doenças fibróticas e relacionadas a tumores.⁽⁵⁵⁾

Por outro lado, embora o C15:0 e o EPA compartilhassem 12 atividades, o estudo também demonstrou 35 diferenças entre esses dois ácidos graxos, incluindo atividades anti-inflamatórias, imunomoduladoras e antifibróticas substancialmente mais amplas causadas pelo C15:0 que não se mostraram com o EPA, especialmente para a aterosclerose, inflamação vascular, reestenose, asma, alergias e doenças metabólicas. Exemplos de biomarcadores reduzidos por C15:0, mas não EPA, nesses sistemas incluíram a IL-10, CD69, HLA-DR, TNF-α, IL-17F, IL-17A e IL-1α.⁽⁵⁵⁾

Dadas essas descobertas não clínicas, estudos adicionais são necessários para avaliar se as potenciais atividades terapêuticas evidenciadas de EPA por si só ou com outros ômegas poderiam ser ampliadas com o uso combinado de C15:0 e/ou outras moléculas.

Entretanto, é necessário relatar que a Dra. Stephanie Venn-Watson é cofundadora e CEO da Seraphina Therapeutics, uma empresa de suplementos que comercializa o Fatty15 (FA15™) e uma profunda pesquisadora do C15:0, que, em breve, terá seu livro “The Longevity Nutrient: The Unexpected Fat That Holds the Key to Healthy Aging” (em tradução livre, o nutriente da longevidade: a gordura inesperada que detém a chave para um envelhecimento saudável) publicado.⁽⁵⁶⁾

Artigo original. Nenhuma tecnologia assistida por IA foi usada na geração deste artigo científico.