Senolíticos

Ativos para reparação celular e longevidade saudável.

A relação entre senescência e longevidade saudável

O envelhecimento é um processo natural e multifatorial nos seres vivos, que pode trancorrer de modo distinto, dependendo dos fatores envolvidos na interação entre a genética do indivíduo e os danos acumulados ao longo do tempo, como estresse oxidativo, alterações no DNA e disfunções mitocondriais.

As células danificadas são normalmente eliminadas pelo sistema imunológico por meio da apoptose. No entanto, à medida que envelhecemos, esse processo se torna menos eficaz, contribuindo para disfunções imunológicas e atividades metabólicas menos eficientes.(1,2)

A senescência – um evento celular no qual as células disfuncionais resistem à remoção por apoptose e prejudicam as células normais – pode ser a chave para entender como funciona o processo de regeneração de células e tecidos envelhecidos e para aumentar os anos de vida ativos e saudáveis.

Células senescentes e seu impacto no funcionamento do organismo

As células senescentes se acumulam nos tecidos, onde secretam enzimas que degradam proteínas e danificam as células saudáveis. Elas também podem liberar o fator que causa a inflamação e a disfunção, conhecido como fenótipo secretor associado à senescência (SASP), que se acumula gradualmente durante o processo de envelhecimento.(3)

As substâncias secretadas produzem inflamação crônica de baixo grau, associada à maioria dos distúrbios relacionados à idade, incluindo câncer, diabetes, osteoporose, doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral, declínios na visão, mobilidade, cognição, doença de Alzheimer e osteoartrite.

Essas células também influenciam o dano ao DNA celular e às mitocôndrias, causando disfunção dos telômeros, que são estruturas que protegem as extremidades dos cromossomos e mantêm a estabilidade do DNA. A cada divisão celular, os telômeros são encurtados até atingir um comprimento que desestabiliza o cromossomo e impede novas divisões celulares. A perda da estrutura dos telômeros é sugerida como um fator acelerador dos processos degenerativos de envelhecimento.

Ações dos senolíticos: estudos e aplicações clínicas

Os ativos senolíticos são substâncias bioativas que favorecem a apoptose e a eliminação de células senescentes, através da inibição de fatores que as protegem da morte celular programada. Dessa forma, auxiliam na prevenção da inflamação e do dano tecidual, que estão associados ao acúmulo dessas células.(4)

Suplementação com senolíticos

Um importante artigo que demonstrou a eficácia de compostos senolíticos em humanos foi publicado em janeiro de 2019. O estudo avaliou os efeitos da suplementação com dasatinibe e quercetina em pacientes com fibrose pulmonar. Nessa condição clínica, ocorre um acúmulo de células senescentes no pulmão, resultando em fibrose e na redução da capacidade de oxigenação pulmonar. Após a suplementação com dasatinibe e quercetina, observou-se que os pacientes apresentaram uma melhora significativa na avaliação do desempenho físico, o que sugere um ganho da função respiratória nesses pacientes.(34)

Em outro estudo, foi avaliada a evolução da condição física e mortalidade em camundongos jovens que receberam células senescentes transplantadas e foram tratados com senolíticos. Nessa pesquisa, observou-se uma disfunção física persistente e a disseminação de células senescentes nos tecidos dos camundongos que receberam o transplante de células envelhecidas. Em contrapartida, a administração oral de dasatinibe e quercetina aliviou a disfunção física desses animais e aumentou a sobrevida pós-tratamento em 36%, reduzindo o risco de mortalidade para 65%.(5)

Além da quercetina, outros flavonoides, como fisetin, luteolina e epigalocatequina, já demonstraram ser capazes de reduzir o número de células senescentes, em estudos in vitro de diferentes tecidos.(11)

Efeitos dos flavonoides na secreção de SASP

Outra estratégia terapêutica é a modulação do fenótipo secretor associado à senescência (SASP) com os chamados agentes senomórficos, ou anti-SASP, que minimizam a inflamação crônica ocasionada pelas substâncias pró-inflamatórias liberadas por essas células.(7)

Um estudo avaliou os efeitos de flavonoides na secreção de SASP em um modelo in vitro de fibroblastos senescentes e constatou que a apigenina inibiu a produção de interleucina-6 e interleucina-1 alfa, além de outros marcadores pró-inflamatórios. Além disso, a apigenina demonstrou efeito anti-SASP reduzindo a expressão de interleucina-6 em 41% em um modelo in vivo utilizando ratos idosos.(8,9)

Em conjunto, esses estudos demonstram o potencial desses compostos bioativos na reparação celular, longevidade e redução da incapacidade geral relacionada ao envelhecimento.

Conheça alguns ativos com atividade senolítica e anti-SASP

Ergotioneína

Aminoácido com ação na prevenção do encurtamento dos telômeros

A ergotioneína é um aminoácido derivado da histidina, que vem sendo estudado principalmente como suporte para a saúde cognitiva e para a promoção da longevidade, inclusive como preventivo de quadros relacionados ao envelhecimento. Ela é facilmente absorvida no organismo e carreada por proteínas transportadoras específicas (OCTN1), presentes nas mitocôndrias e no núcleo celular, até os órgãos e tecidos mais expostos ao estresse oxidativo, como o cristalino, fígado, medula óssea e o cérebro. (13,15)

Em um estudo com modelo in vivo de estresse oxidativo, a ergotioneína demonstrou ser capaz de proteger os telômeros do encurtamento causado pelos radicais livres.(1) Nesse cenário, a ergotioneína reduziu as taxas de encurtamento dos telômeros e aumentou a atividade da telomerase – enzima que catalisa a síntese e o crescimento do DNA telomérico -, indicando seu potencial terapêutico.(16)

Dose sugerida: 5 a 30mg ao dia.

Urolithin A

Pós-biótico ativador da biogênese mitocondrial e renovação celular

Urolithin A é um pós-biótico, produzido por bactérias intestinais a partir de elagitaninos e ácido elágico. No entanto, apenas cerca de 40% das pessoas conseguem produzi-la em níveis significativos por meio da alimentação. A Urolithin A ativa a mitofagia e a biogênese mitocondrial, promovendo a reciclagem de mitocôndrias disfuncionais e a geração de novas organelas, o que ajuda a combater o declínio funcional dos órgãos relacionados à idade.(17,18,19)

Um estudo clínico randomizado, com doses de 500mg a 1000mg de Urolithin A durante 4 meses, mostrou uma redução significativa dos níveis plasmáticos de PCR e acilcarnitinas, indicando maior eficiência mitocondrial e redução da inflamação.(20)

Dose sugerida: 500mg, 1 a 2 vezes ao dia.

NMN (Nicotinamida Mononucleotídeo)

Precursor direto de NAD+

NMN é uma molécula derivada da ribose e da nicotinamida, que atua como única precursora direta de NAD+, coenzima que participa de diversos processos fisiológicos, incluindo a biogênese mitocondrial e a produção de energia por essa organela. Com o passar dos anos, é natural que os níveis de NAD+ reduzam no organismo, podendo provocar a queda da produção de energia mitocondrial, estímulo do estresse oxidativo, danos ao DNA e cognitivos e as condições inflamatórias.(22,23)

Um ensaio clínico randomizado realizado em 2023 com 80 adultos saudáveis investigou a suplementação de NMN em doses de 300, 600 e 900mg durante 60 dias. Os resultados mostraram que a suplementação aumentou significativamente os níveis séricos de NAD+, contribuindo para a melhora da resistência física e das condições gerais de saúde dos participantes.(21)

Dose sugerida: 150 a 500mg ao dia.

Senactiv®

Senolítico com ação no desempenho esportivo

Combinação dos extratos de Panax notoginseng e Rosa roxburghii, que atuam em sinergia em mecanismos relacionados ao envelhecimento celular, incluindo a prevenção do encurtamento dos telômeros.(27) Estudos sugerem que os efeitos de Senactiv® na melhora da resistência, energia e tempo de recuperação em exercícios de alta intensidade podem estar relacionados à sua capacidade de preservar os receptores de insulina e os transportadores de glicose no músculo durante exercícios intensos.(25,26)

Em um estudo randomizado, duplo-cego, que avaliou os compostos bioativos presentes no Senactiv®, observou-se uma redução das células senescentes no músculo esquelético durante o exercício. Os dados encontrados sugerem que Senactiv® facilita a eliminação de células senescentes nos músculos em contração e ajuda a manter o número de células-tronco musculares durante o esforço físico.(25)

Dose sugerida: 50mg ao dia. Nos dias de treino, tomar 1 hora antes da atividade física.

Terasen®

Senolítico com foco na saúde da pele

Composto bioativo derivado do urucum, rico em ácidos fenólicos, quercetina, rutina, C3G, geranilgeraniol, delta-tocotrienol e betacaroteno. Dentre seus benefícios, o ativo possui propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, impacta positivamente na função mitocondrial na pele, modula a senescência celular, estimula a proliferação saudável das células e controla a resposta inflamatória exacerbada.(28,29)

Um dos mecanismos de ação na prevenção da senescência celular está relacionado à restauração da atividade da telomerase e à manutenção do comprimento dos telômeros. Esse efeito foi observado em um estudo que tratou fibroblastos humanos senescentes com tocotrienois. (30,31)

Dose sugerida: 500mg, 1 a 2 vezes ao dia.

Quercetina Lipofílica

Flavonoide senolítico

A quercetina é um flavonoide apontado como um senolítico vegetal. Possui propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, imunomoduladoras e neuroprotetoras, e favorece a apoptose de células senescentes.(32,33) Um estudo in vitro avaliou o potencial senolítico da quercetina e observou que o ativo reduziu significativamente o número de células positivas para SA‑β‑gal, um marcador de células senescentes, além de controlar os níveis de espécies reativas de oxigênio e de citocinas inflamatórias.(34) A forma lipofílica da quercetina possui a sua absorção e biodisponibilidade aumentadas, potencializando sua ação terapêutica.

Dose sugerida: 300 a 500mg, 2 a 3 vezes ao dia.

Curcumin Micro-SR™

Curcumina com alta biodisponibilidade, importante ativo anti-SASP

Ativo composto por cúrcuma orgânica, com sistema exclusivo de liberação Micro-SR™, no qual o ingrediente é micronizado e microencapsulado, tornando-o 10 vezes mais biodisponível que a curcumina comum. Possui ações anti-inflamatórias, antioxidantes, antimicrobianas e antimutagênicas. Atua reduzindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias associadas ao SASP, pela inibição da via do NF-κB, além de aumentar a apoptose das células senescentes.(35,37)

Segundo estudos in vivo, a curcumina aumenta a fecundidade e a expectativa de vida reprodutiva, possivelmente devido a sua influência na epigenética dos organismos. Observou-se também um aumento da longevidade mediado pela expressão retardada de genes de envelhecimento e de receptores de insulina, corroborando os resultados anteriores.(36)

Dose sugerida: 25 a 250mg ao dia (corresponde de 250mg a 2,5g de curcumina). Pode ser associada a outros ativos.

Chronic® e Urucum

Fonte de geranilgeraniol com atividade senolítica e na proteção dos telômeros

O geranilgeraniol é uma substância com importante ação senolítica e anti-SASP. Atua como modulador na expressão de alguns genes, possui ação antioxidante e anti-inflamatória e contribui para a saúde óssea e articular e para a resposta imune. Os tocotrienois presentes nesse composto bioativo são, ainda, capazes de restaurar o comprimento dos telômeros e modular a ação da telomerase.(38,39) Como opções para a suplementação desse fitoquímico estão disponíveis os ativos Chronic®, padronizado em 20 % de geranilgeraniol, e Urucum extrato seco (Bixa orellana L), padronizado em 18% de geranilgeraniol.

Dose sugerida: 400 a 1000mg ao dia.

Teloactive® Astragalus Complex

Protege os telômeros do encurtamento

Extrato ultrapurificado e ultraconcentrado de Astragalus membranaceus, com marcadores específicos (Cycloastragenol e Astragaloside IV), que ativam a telomerase, responsável pelo crescimento, regeneração e proteção dos telômeros, e por manter a integridade do DNA.(44,45) Dessa maneira, o Astragalus tem efeito na prevenção de doenças degenerativas e na manutenção das funções vitais do organismo.(42,43)

Um estudo em modelo animal avaliou a regulação de marcadores de senescência celular, apoptose, telômeros e telomerase em um modelo de estresse induzido por alta glicose. Enquanto o estresse induzido reduziu o comprimento dos telômeros de maneira dependente da concentração de glicose, o pré-tratamento com as substâncias estudadas regulou positivamente a expressão da telomerase reverse transcriptase (TERT), uma enzima crucial para a manutenção dos telômeros. Os compostos bioativos do Teloactive® também melhoraram a morfologia celular nas condições de estresse induzido. Essas descobertas indicam que o ativo pode suprimir a senescência induzida por estresse de alta glicose, aumentar a ativação da telomerase e promover o alongamento dos telômeros, reforçando seu potencial terapêutico como senolítico.(41)

Dose sugerida: Cápsulas padronizadas de 8mg. Tomar 1 a 4 cápsulas ao dia, conforme condição clínica e intuito do tratamento.

Black tea (20% Teaflavinas)

Senolítico e Proteção do DNA celular

O black tea, ativo proveniente da Camellia sinensis, contém teaflavinas como um dos seus principais componentes. Estudos demonstram que as teaflavinas têm ação na prevenção de doenças cardiovasculares, pela redução do colesterol LDL, da pressão arterial e da glicose. Além disso, possuem atividade antioxidante, anti-inflamatória e auxiliam no tratamento oncológico.(46) A função anticâncer das teaflavinas está associada à inibição da proliferação, da sobrevivência e da migração de células cancerígenas, ao mesmo tempo em que promove a apoptose dessas células.(47) Além disso, estudos indicam que as teaflavinas podem inibir danos ao DNA celular por meio da proteção contra o estresse oxidativo, contribuindo para a prevenção do processo de envelhecimento celular.(48)

Dose sugerida: 100 a 350mg ao dia.

Fisetin

Flavonoide com atividade anti-inflamatória

A fisetina é um flavonoide extraído da Buxus sinica. De acordo com estudos, reduz marcadores de senescência e o fenótipo secretor associado à senescência (SASP) em múltiplos tecidos, resultando em melhor homeostase e redução de múltiplas patologias relacionadas à idade. Possui ação neuroprotetora, anti-inflamatória e antiproliferativa no câncer. Protege contra o declínio da função cerebral por diversos mecanismos de ação, sendo estudado para quadros como o Alzheimer e Parkinson. No câncer, suprime as vias inflamatórias e, consequentemente, a proliferação das células tumorais.(49)

Dose sugerida: 100 a 500mg ao dia.

Apigenina

Biogênese mitocondrial e atividade anti-SASP

É uma flavona (metabólito secundário da classe dos flavonoides) extraída da camomila (Matricaria sp.). Possui propriedades antioxidantes, neuroprotetoras, anti-inflamatórias e anti-SASP, inibindo a produção de citocinas pró-inflamatórias liberadas pelas células em processo de senescência.(50,51)

Um estudo realizado em animais sugeriu que a apigenina pode aliviar a atrofia muscular esquelética associada ao envelhecimento, ao reduzir o estresse oxidativo e inibir a autofagia hiperativa e a apoptose. Nesse estudo, observou-se um aumento no número e no volume das mitocôndrias, na produção de ATP e em outros fatores que contribuem positivamente para a biogênese mitocondrial.(50)

Dose sugerida: 50 a 200mg ao dia.

Resveratrol Micro SR™

Supressor da inflamação e estresse oxidativo

Fitoalexina comumente encontrada na casca das uvas escuras, com tecnologia Micro-SR™ que aumenta sua biodisponibilidade em 2,5 vezes quando comparado a do resveratrol padrão, além de proporcionar liberação sustentada por 12 horas.

O resveratrol possui propriedades anti-SASP, principalmente por inibir a via do NF-κB, um dos principais reguladores desses fatores. Além disso, uma série de estudos demonstram seus benefícios, como o aumento da sensibilidade à insulina e da tolerância à glicose, a melhora nos níveis de lipídios no plasma e de gordura no fígado, o aprimoramento da biogênese mitocondrial e a supressão da inflamação e do estresse oxidativo.(37,52)

Dose sugerida: 20 a 80mg ao dia (corresponde de 50 a 200mg de resveratrol). Pode ser associado a outros ativos.

Riagev®

Associação de Bioenergy Ribose® e Nicotinamida, ação no metabolismo celular

Esse ativo foi desenvolvido em uma proporção específica para aumentar de forma eficiente os precursores diretos de ATP e NAD+, auxiliando na capacidade das células de reduzir o estresse oxidativo e inibir o SASP. Riagev® apoia o metabolismo celular e reduz a senescência, desacelerando os sinais do envelhecimento das células e, consequentemente, o surgimento de doenças relacionadas à idade. Um estudo que avaliou a combinação de nicotinamida com D-Ribose (Riagev®) observou um aumento significativo de NADP+ (metaboloma de NAD+) e níveis elevados de glutationa e fosfatos de alta energia no sangue. O consumo desse ativo resultou em menor fadiga, melhor concentração mental e maior motivação.(53)

Dose sugerida: Para uso associado: 300 a 500mg ao dia. Para uso isolado: 500mg a 2g ao dia.

IMPORTANTE

Este material é de apoio técnico para prescritores e é proibida a sua divulgação
para consumidores, nos termos do item 5.14 da RDC 67/2007.

Sugestões de fórmulas

Fórmula senolítica na saúde cognitiva

Associação de ativos com ação senolítica e antioxidante, que agem em conjunto na prevenção dos declínios físicos e cognitivos relacionados ao envelhecimento.

  • Quercetina lipofílica300mg
  • Astaxantina1mg
  • Ergotioneína5mg
  • Lion’s Mane200mg

Sugestão posológica: tomar 1 dose, 2 vezes ao dia.

Fórmula anti-SASP com polifenois

Composição com substâncias ricas em flavonoides que, de acordo com estudos, reduzem marcadores de senescência com ação neuroprotetora e anti-inflamatória.

  • Quercetina lipofílica500mg
  • Black tea (20% teaflavinas)50mg
  • Resveratrol Micro SR™20mg
  • Apigenina20mg

Sugestão posológica: tomar 1 dose ao dia.

Fórmula aumento de Nad+ Plus

Formulação com associação de vitamina D3 e compostos bioativos que atuam como moduladores na expressão de alguns genes, promovendo ação antioxidante, ativando a biogênese mitocondrial, a reciclagem de mitocôndrias disfuncionais e a geração de novas organelas, o que ajuda a combater o declínio funcional dos órgãos com a idade.

  • Urucum (18% geranilgeraniol)150mg
  • Vitamina D35.000UI
  • Coenzima Q10 Micro SR™.20mg
  • NMN150mg

Sugestão posológica: tomar 1 dose ao dia.

Fórmula anti-SASP e proteção do DNA

Combinação de compostos bioativos que reduzem a expressão de citocinas pró-inflamatórias envolvidas no SASP, além de auxiliar na regulação da apoptose das células senescentes e na proteção do DNA.

  • Curcumin Micro-SR™50mg
  • Ergotioneína15mg
  • Vitamina C Total500mg
  • Apigenina15mg

Sugestão posológica: tomar 1 dose ao dia.

Fórmula ativadora de telomerase com Teloactive®

Teloactive é um extrato ultrapurificado do Astragalus membranaceus, padronizado em teores de cicloastragenol, um comprovado fitoquímico ativador da telomerase – enzima responsável pela regeneração e crescimento dos telômeros.

  • Teloactive®8mg

Sugestão posológica:

• 1 cápsula, 1 vez ao dia para adultos mais jovens (40 a 50 anos) ou como dose de manutenção para quem já fez uso durante um certo período.

• 1 cápsula, 2 vezes ao dia como tratamento eficiente para ativar a telomerase obtendo o melhor benefício.

• 2 cápsulas, 2 vezes ao dia para pessoas acima de 70 anos ou que desejam o benefício máximo da ativação da telomerase e a melhora do sistema imune.

Observação: Pode-se ministrar essa dose máxima por alguns meses e depois reduzir a concentração.

Fórmula sênior para vitalidade da pele

Fórmula com associação de compostos bioativos que agem como senolíticos e antioxidantes voltados à manutenção da vitalidade e saúde da pele.

  • Terasen®500mg
  • Olive leaf (20% oleuropeína)200mg
  • Biotina3.000mcg
  • Betacaroteno5mg
  • Licopeno10mg
  • Polypodium leucotomos200mg

Sugestão posológica: tomar 1 dose ao dia.

Fórmula protetora de telômeros e DNA

Fórmula com ativos que agem na prevenção do encurtamento dos telômeros e na proteção do DNA.

  • Ergotioneína20mg
  • Urucum (18% geranilgeraniol)400mg

Sugestão posológica: tomar 1 dose ao dia.

Fórmula saúde muscular e performance sênior

Associação de ativos que ajuda na manutenção da massa magra, facilita a eliminação de células senescentes nos músculos em contração e auxilia a manter o número de células-tronco musculares durante o exercício.

  • Senactiv®50mg
  • Ergotioneína10mg
  • Creatina1g

Sugestão posológica: tomar 1 dose ao dia.

1. Justice, J. N., Nambiar, A. M., Tchkonia, T., LeBrasseur, N. K., Pascual, R., Hashmi, S. K., Prata, L., Masternak, M. M., Kritchevsky, S. B., Musi, N., & Kirkland, J. L. Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine, 2019. 40, 554–563. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.12.052

2. Feldser DM, Greider CW. Short telomeres limit tumor progression in vivo by inducing senescence. Cancer Cell. 2007 May;11(5):461-9. doi: 10.1016/j.ccr.2007.02.026. Epub 2007 Apr 12. PMID: 17433785; PMCID: PMC1945093.

3. Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. AginCell. 2015. Aug;14(4):644-58.

4. Victorelli S, Passos JF. Telomeres and Cell Senescence – Size Matters Not. EBioMedicine. 2017 Jul;21:14-20. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.03.027. Epub 2017 Mar 21. PMID: 28347656; PMCID: PMC5514392.

5. Xu, M., Pirtskhalava, T., Farr, J.N. et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med 24, 1246–1256 (2018). https://doi.org/10.1038/s41591-018-0092-9

6. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020 Nov;288(5):518-536. doi: 10.1111/joim.13141. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32686219; PMCID: PMC7405395.

7. Birch, j., Passos, J. F. Targeting the SASP to combat ageing: Mitochondria as possible intracelular allies? Bioessays 39, 2017.

8. Lagoumtzi SM, Chondrogianni N. Senolytics and senomorphics: Natural and synthetic therapeutics in the treatment of aging and chronic diseases. Free Radic Biol Med. Agosto de 2021 1;171:169-190.

9. Lim H, Park H, Kim HP. Effects of flavonoids on senescence-associated secretory phenotype formation from bleomycin-induced senescence in BJ fibroblasts. Biochemical Pharmacology. Agosto de 2015 4;96: 337-348.

10. Chien C, et al. Control of the senescence-associated secretory phenotype by NF-kB promotes senescence and enhances chemosensitivity. Genes Dev. Outubro de 2011, 15;25(20): 2125-36.

11. Fan, Xiaolan & Fan, Ziqiang & Yang, Ziyue & Huang, Tiantian & Yang, Deying & Mao, Xueping & Yang, Mingyao, 2022. Flavonoids—Natural Gifts to Promote Health and Longevity. International Journal of Molecular Sciences. 23. 2176. 10.3390/ijms23042176.

12. Victorelli S, Passos JF. Telomeres and Cell Senescence – Size Matters Not. EBioMedicine. 2017 Jul;21:14-20. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.03.027. Epub 2017 Mar 21. PMID: 28347656; PMCID: PMC5514392.

13. Wu LY, Kan CN, Cheah IK, Chong JR, Xu X, Vrooman H, et al. Low Plasma Ergothioneine Predicts Cognitive and Functional Decline in an Elderly Cohort Attending Memory Clinics. Antioxidants. 2022 Sep 1;11(9).

14. Lam-Sidun D, Peters KM, Borradaile NM. Mushroom-derived medicine? Preclinical studies suggest potential benefits of ergothioneine for cardiometabolic health. Vol. 22, International Journal of Molecular Sciences. MDPI AG; 2021.

15. Tang RMY, Cheah IKM, Yew TSK, Halliwell B. Distribution and accumulation of dietary ergothioneine and its metabolites in mouse tissues. Sci Rep. 2018 Dec 1;8(1).

16. Samuel P, Tsapekos M, de Pedro N, Liu AG, Casey Lippmeier J, Chen S. Ergothioneine Mitigates Telomere Shortening under Oxidative Stress Conditions. J Diet Suppl. 2022;19(2):212–25.

17. Cho, Sung & Jo, Eu-Ri & Song, Hansoo. 2022. Urolithin A attenuates auditory cell senescence by activating mitophagy. Scientific Reports. 12. 10.1038/s41598-022-11894-2.

18. An, Lei, Qiu Lu, Ke Wang, and Yousheng Wang. 2023. Urolithins: A Prospective Alternative against Brain Aging, Nutrients 15, no. 18: 3884. https://doi.org/10.3390/nu15183884

19. Zhang, M., Cui, S., Mao, B., Zhang, Q., Zhao, J., Tang, X., & Chen, W. (2023). Urolithin A Produced by Novel Microbial Fermentation Possesses Anti-aging Effects by Improving Mitophagy and Reducing Reactive Oxygen Species in Caenorhabditis elegans. Journal of agricultural and food chemistry.

20. Andreux PA, Blanco-Bose W, Ryu D, Burdet F, Ibberson M, Aebischer P, Auwerx J, Singh A, Rinsch C (2019) The mitophagy activator urolithin A is safe and induces a molecular signature of improved mitochondrial and cellular health in humans. Nat Metab 1:595–603. https://doi.org/10.1038/s42255-019-0073-4

21. Yi L, Maier AB, Tao R, Lin Z, Vaidya A, Pendse S, Thasma S, Andhalkar N, Avhad G, Kumbhar V. The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. GeroScience. 2023 Feb;45(1):29-43. doi: 10.1007/s11357-022-00705-1.

22. Irie J, Inagaki E, Fujita M, et al. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men. Endocr J. 2020;67(2):153–60.

23. Wang H, Sun Y, Pi C, Yu X, Gao X, Zhang C, et al. Nicotinamide Mononucleotide Supplementation Improves Mitochondrial Dysfunction and Rescues Cellular Senescence by NAD+/Sirt3 Pathway in Mesenchymal Stem Cells. Int J Mol Sci. 2022 Dec 1;23(23).

24. Klimova N, Fearnow A, Long A, Kristian T. NAD+ precursor modulates post-ischemic mitochondrial fragmentation and reactive oxygen species generation via SIRT3 dependent mechanisms. Vol. 325, Experimental Neurology. Academic Press Inc.; 2020.

25. Hou, C.-W., Lee, S.-D., Kao, C.-L., Cheng, I.-S., Lin, Y.-N., Chuang, S.-J., … Kuo, C.-H. ,2015. Improved inflammatory balance of human skeletal muscle during exercise after supplementations of the ginseng based steroid Rg1. Plos One, 10(1). doi: 10.1371/journal.pone.0116387

26. Korivi, M., Hou, C.-W., Huang, C.-Y., Lee, S.-D., Hsu, M.-F., Yu, S.-H., … Kuo, C.-H. (2012). Ginsenoside-Rg1 protects the liver against exhaustive exercise-induced oxidative stress in rats. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2012, 1–8. doi: 10.1155/2012/932165

27. Huang, Y.; Peng, H.; Wu, Y.; Deng, S.; Ge, F.; Ma, W.; Zhou, X.; Songyang, Z. Rosa roxburghii Fruit Extracts Upregulate Telomerase Activity and Ameliorate Cell Replicative Senescence. Foods 2024, 13, 1673. https://doi.org/10.3390/foods13111673

28. Shibata, Akira et al. Suppression of γ-tocotrienol on UVB induced inflammation in HaCaT keratinocytes and HR-1 hairless mice via inflammatory mediators multiple signaling. Journal of Agricultural and Food Chemistry, v. 58, n. 11, p. 7013-7020, 2010.

29. Anbualakan, Kirushmita et al. A Scoping Review on the Effects of Carotenoids and Flavonoids on Skin Damage Due to Ultraviolet Radiation. Nutrients, v. 15, n. 1, p. 92, 2022.

30. Makpol S, Durani LW, Chua KH, Mohd Yusof YA, Wan Ngah WZ. Tocotrienol-rich fraction prevents cell cycle arrest and elongates telomere length in senescent human diploid fibroblasts. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:506171. doi: 10.1155/2011/506171. Epub 2011 Mar 30.

31. Marpol, Suzana et al. γ-Tocotrienol prevents oxidative stress-induced telomere shortening in human fibroblasts derived from different aged individuals. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, v. 3, p. 35-43, 2010.

32. Malavolta, M, et al. Pleiotropic Effects of Tocotrienols and Quercetin on Cellular Senescence: Introducing the Perspective of Senolytic Effects of Phytochemicals. Curr Drug Targets. 2016;17(4):447-59.

33. Hickson, LaTonya J et al.Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine vol. 47 (2019): 446-456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069

34. Zoico, E., Nori, N., Darra, E. et al. Senolytic effects of quercetin in an in vitro model of pre-adipocytes and adipocytes induced senescence. Sci Rep 11, 23237 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-02544-0

35. Cherif H, Bisson DG, Jarzem P, et al. Curcumin and o-vanillin exhibit evidence of senolytic activity in human IVD cells in vitro. J Clin Med, Março de 2019, 29;8(4):433.

36. Lee K.-S., Lee B.-S., Semnani S., Avanesian A., Um C.-Y., Jeon H.-J., Seong K. M., Yu K., Min K. J., and Jafari M., Curcumin extends life span, improves health span, and modulates the expression of age-associated aging genes inDrosophila melanogaster, Rejuvenation Research. (2010) 13, no. 5, 561–570, https://doi.org/10.1089/rej.2010.1031, 2-s2.0-78650036223.

37. Matacchione G, Gurău F, Silvestrini A, Tiboni M, Mancini L, Valli D, Rippo MR, Recchioni R, Marcheselli F, Carnevali O, Procopio AD, Casettari L, Olivieri F. Anti-SASP and anti-inflammatory activity of resveratrol, curcumin and β-caryophyllene association on human endothelial and monocytic cells. Biogerontology. 2021 Jun;22(3):297-313. doi: 10.1007/s10522-021-09915-0. Epub 2021 Mar 11. PMID: 33704623; PMCID: PMC8084815.

38. GIRIWONO, Puspo E. et al. Dietary supplementation with geranylgeraniol suppresses lipopolysaccharide-induced inflammation via inhibition of nuclear factor-κB activation in rats. European journal of nutrition, v. 52, n. 3, p. 1191-1199, 2013.

39. OGAWA, Daisuke et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor γsuppresses telomerase activity in vascular smooth muscle cells. Circulation research, v.98, n. 7, p. e50-e59, 2006.

40. Setel, Deniz & Beker, Merve & Terzioglu, Sule & Elibol, Birsen. 2021. Astragalus membranaceus treatment combined with caloric restriction may enhance genesis factors and decrease apoptosis in the hippocampus of rats. Archives of Gerontology and Geriatrics. 99. 104584. 10.1016/j.archger.2021.104584.

41. Hong, Haofeng & Xiao, Jian & Guo, Quanquan & Du, Jinhui & Jiang, Zhichen & Lu, Sisi & Zhang, Hongyuan & Zhang, Xiaolei & Wang, Xiangyang. 2021. Cycloastragenol and Astragaloside IV activate telomerase and protect nucleus pulposus cells against high glucose‑induced senescence and apoptosis. Experimental and Therapeutic Medicine. 22. 10.3892/etm.2021.10761.

42. He M. et al. A comprehensive review of cycloastragenol: Biological activity, mechanism of action and structural modifications. European Journal of Medicinal Chemistry Reports. 2022. Vol. 5. p. 100060.

43. Yu Y, Zhou L, Yang Y and Liu Y: Cycloastragenol: An exciting novel candidate for age‑associated diseases (Review). Exp Ther Med 16: 2175-2182, 2018.

44. Schellnegger M, Hofmann E, Carnieletto M, Kamolz LP. Unlocking longevity: the role of telomeres and its targeting interventions. Front Aging. 2024 Jan 25;5:1339317. doi: 10.3389/fragi.2024.1339317. PMID: 38333665; PMCID: PMC10850353.

45. Bernardes de Jesus, Bruno et al. The telomerase activator TA-65 elongates short telomeres and increases health span of adult/old mice without increasing cancer incidence. Aging cell vol. 10,4 (2011): 604-21. doi:10.1111/j.1474-9726.2011.00700.x

46. Shan Z, Nisar MF, Li M, Zhang C, Wan CC. Theaflavin Chemistry and Its Health Benefits. Oxid Med Cell Longev. 2021 Nov 18;2021:6256618. doi: 10.1155/2021/6256618. eCollection 2021

47. O’Neill EJ, Termini D, Albano A, Tsiani E. Anti-Cancer Properties of Theaflavins. Molecules. 2021 Feb;26(4):987. doi: 10.3390/molecules26040987. Epub 2021 Feb 13.

48. Feng Q, Torii Y, Uchida K, Nakamura Y, Hara Y, Osawa T. Black tea polyphenols, theaflavins, prevent cellular DNA damage by inhibiting oxidative stress and suppressing cytochrome P450 1A1 in cell cultures. J Agric Food Chem. 2002 Jan 2;50(1):213-20. doi: 10.1021/jf010875c.

49. Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, Angelini L, Fuhrmann-Stroissnigg H, Xu M, Ling YY, Melos KI, Pirtskhalava T, Inman CL, McGuckian C, Wade EA, Kato JI, Grassi D, Wentworth M, Burd CE, Arriaga EA, Ladiges WL, Tchkonia T, Kirkland JL, Robbins PD, Niedernhofer LJ. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018 Oct;36:18-28. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.09.015.

50. Wang D, Yang Y, Zou X, Zhang J, Zheng Z, Wang Z. Antioxidant Apigenin Relieves Age-Related Muscle Atrophy by Inhibiting Oxidative Stress and Hyperactive Mitophagy and Apoptosis in Skeletal Muscle of Mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020 Nov;75(11):2081-2088. doi: 10.1093/gerona/glaa214. Epub 2020 Aug 28

51. Wang F, Xiao L, Zhang H, Wang Y, Zhong L, Feng X, Liu J, Gong X. Systemic meta-analysis: apigenin's effects on lung inflammation and oxidative stress. J Asthma. 2024 Apr;61(4):271-281. doi: 10.1080/02770903.2023.2272804. Epub 2023 Nov 2. PMID: 37851868.

52. Xu L, Botchway BOA, Zhang S, et al. Inhibition of NF-κB signaling pathway by resveratrol improves spinal cord injury. Front Neurosci. Outubro de 2018, 4;12:690.

53. Xue Y, Shamp T, Nagana Gowda GA, Crabtree M, Bagchi D, Raftery D. A Combination of Nicotinamide and D-Ribose (RiaGev) Is Safe and Effective to Increase NAD+ Metabolome in Healthy Middle-Aged Adults: A Randomized, Triple-Blind, Placebo-Controlled, Cross-Over Pilot Clinical Trial. Nutrients. 2022 Jun;14(11):2219. doi: 10.3390/nu14112219. Epub 2022 May 26.