Uso off label de inibidores da fosfodiesterase-5 (tadalafila)

Introdução

A partir de um artigo publicado numa edição desta Revista, onde disponibilizamos um compilado de estudos sobre a pesquisa do uso off label da rapamicina em pacientes sob condições ou doenças desafiadoras, trazemos neste artigo um resumo sobre a pesquisa atual do uso off label dos inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE-5), especialmente a tadalafila. Seu uso em baixa dose vem mostrando benefícios mais abrangentes, em particular através das suas ações sobre o endotélio e os vasos, ou seja, melhorias no fluxo sanguíneo e na função endotelial, propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes e consequentes efeitos em cascata, além dos benefícios para a área da medicina sexual.

Os inibidores da PDE-5, como a tadalafila e a sildenafila (formas genéricas do Cialis^® e do Viagra^®, respectivamente), foram originalmente aprovados para tratar a disfunção erétil (DE). Ao amplificar a via de sinalização do óxido nítrico (NO) – uma molécula gasosa sinalizadora que atua na dilatação dos vasos sanguíneos de muitos tecidos –, os músculos lisos do pênis relaxam, otimizando o fluxo sanguíneo e a ereção. Conscientes de que a ereção peniana é um evento hemodinâmico resultante de um processo neuroendócrino, influenciado pelo estado vascular e atuando como um modulador dos eventos cardiovasculares de um paciente, não é de se surpreender que a administração de inibidores da PDE-5 vem mostrando benefícios além da DE. Um sistema circulatório saudável ​​garante um fluxo sanguíneo eficiente, facilitando o transporte de oxigênio, gás carbônico e demais gases sinalizadores, além de nutrientes para todas as partes do organismo. Neste artigo, resumimos os achados do uso, mais especificamente da tadalafila, além da DE e dos seus também conhecidos usos na hipertensão arterial pulmonar (HAP) e nos sintomas do trato urinário inferior (TUI) associados à hiperplasia prostática benigna (HPB).^1-8

PDEs como alvos terapêuticos

Com sua classificação baseada na homogeneidade da sequência, a superfamília da fosfodiesterase (PDE) consiste em 11 subtipos, de PDE-1 a PDE-11. A PDE-1, a PDE-2, a PDE-3, a PDE-10 e a PDE-11 hidrolisam a guanosina 3′,5′-monofosfato cíclica (GMPc) e a adenosina monofosfato cíclica (AMPc); a PDE-4, a PDE-7 e a PDE-8 clivam preferencialmente a AMPc; e a PDE-5, a PDE-6 e a PDE-9 clivam preferencialmente a GMPc.

A GMPc regula os canais iônicos, a degradação de glicogênio e a apoptose e relaxa o tecido muscular liso vascular. Sua via regula vários processos fisiológicos, incluindo a tensão vascular, a transmissão do sinal visual, o metabolismo energético, a função renal, a evacuação, a decomposição da gordura, a maturação do ovócito, a regulação do movimento cerebelar, a transcrição, o crescimento celular e a função anti-inflamatória.

Os inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE-5) estão intimamente ligados à função vascular através da preservação da GMPc. De maneira simplista, o mecanismo inclui o óxido nítrico (NO), que promove o relaxamento vascular ao aumentar os níveis da GMPc. Quando o NO é ativado, ele ativa a enzima guanilil ciclase, que converte a guanosina trifosfato (GTP) em GMPc. Como a PDE-5 degrada a GMPc, os seus inibidores reduzem essa degradação, resultando em um sinal amplificado do NO e a melhora da função vascular.^9-19 (Veja o quadro sobre a produção de NO neste artigo).

Geralmente, quando inibimos alguma molécula ou ação, pensamos que ela estaria patologicamente em excesso. No entanto, com raras exceções, a PDE5 está presente em níveis normais na maioria dos tecidos vasculares (corpos cavernosos, endotélio, pulmões), e sua função é, de fato, degradar a GMPc para regular a vasodilatação. Ocorre que, em condições vasculares, o problema costuma estar upstream (antes da PDE5), envolvendo:

Mesmo que exista uma produção deficitária de NO e GMPc, a PDE5 continua degradando a GMPc normalmente, levando a um efeito vasodilatador insuficiente e a sintomas como a DE ou má perfusão. É importante mencionarmos que existem outros sistemas redundantes para a vasodilatação, incluindo o dióxido de carbono (CO2; respiração), a prostaciclina (PGI2), elementos dietéticos (nitratos/nitritos, ômega-3, antioxidantes), de estilo de vida (atividade física, sono, estresse) e outros sistemas, que trabalham com alguma sobreposição. Entretanto, a inibição da PDE5 oferece um racional de especificidade tecidual, facilidade de administração e boa segurança de uso, o que pode se encaixar tanto pontualmente quanto no apaziguamento crônico de alguma disfunção relacionada não tratada por falta de adesão do paciente ao protocolo de saúde ou não responsiva aos protocolos vigentes.

Da disfunção erétil para diferentes alvos terapêuticos

Antes de sua aprovação para o tratamento da DE, os inibidores da PDE-5 foram propostos como vasodilatadores potentes para o tratamento da doença coronariana. A sildenafila (Viagra^®) foi descoberta em 1989 por cientistas da Pfizer enquanto pesquisavam um tratamento para a angina, mas foram relatadas ereções penianas aumentadas em vários voluntários que participaram desses ensaios, o que levou à sua aprovação para a DE em 1998. Um pouco mais tarde, a tadalafila foi entrando no mercado internacional e brasileiro desde o início dos anos de 2000.

Atualmente, diferentes empresas comercializam inibidores da PDE-5 com semelhante eficácia, mas algumas diferenças funcionais. Por exemplo, em comparação à tadalafila, a sildenafila e a vardenafila (Levitra^®) apresentam menor seletividade para a PDE-5 em relação à PDE-6 (PDE retiniana), o que pode explicar os distúrbios visuais apresentados por alguns pacientes.¹⁹

Entre os componentes dessa superfamília de PDEs, a pesquisa sobre o uso “off label” de inibidores da PDE-5 e outras PDEs para diferentes doenças e condições que envolvem o sistema vascular vem crescendo, e os resultados favoráveis tornam o acompanhamento dessa pesquisa muito importante para a prática clínica, especialmente para os homens, mas incluindo também mulheres^20-22,67,68 e pacientes pediátricos^23-25. Importante salientar que essa pesquisa está centrada na GMPc, que ativa a proteína quinase G (PKG), cuja fosforilação medeia as atividades de vários canais/bombas de membrana, levando à diminuição do influxo de cálcio através dos canais de cálcio do tipo L e ao aumento do sequestro de cálcio, resultando no relaxamento da musculatura lisa e na modulação do tônus ​​vascular. A fosforilação dependente de PKG de diversas outras proteínas à jusante pode regular outras funções fisiológicas cruciais, como a diferenciação e a proliferação celular, permeabilidade endotelial, transporte iônico, secreção e transcrição gênica.²⁶ Dada a ampla expressão e a capacidade da PDE5 de hidrolisar especificamente a GMPc, controlando seus níveis celulares, a PDE5 tem sido proposta como um fator crucial em muitos processos biológicos dependentes de NO/GMPc/PKG, como relaxamento da musculatura lisa, contração do músculo cardíaco, ativação/agregação plaquetária e resposta imune.²⁷

Tadalafila e a longevidade

Atualmente, a pesquisa médica atingiu uma sólida consciência sobre o papel da DE como um importante prenúncio de futuros eventos cardiovasculares. Vários estudos vêm sinalizando uma influência positiva dos inibidores da PDE5 no sistema cardiovascular, em eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) e na mortalidade por todas as causas em homens com DE, diabetes e/ou TUI.^28-36 Mais recentemente, dois estudos de grande porte confirmaram essa influência.^37,38

No estudo de coorte observacional retrospectivo de Kloner et al. (2024), foi usado um grande banco de dados de sinistros de seguros comerciais dos EUA (2006-2020) para investigar a associação da exposição à tadalafila com MACE e mortalidade por todas as causas em homens com DE, sem eventos adversos maiores no ano anterior. Os autores escolheram investigar especificamente o uso da tadalafila devido ao seu maior tempo de exposição no organismo (meia-vida de 17,5 a 36 horas), em comparação com os outros inibidores da PDE5.³⁷

Os participantes (51,9 ± 10,2 anos) foram divididos em grupo exposto (n = 8.156; 28%) ≥1 prescrição de tadalafila, e grupo não exposto (n = 21.012; 72%). Os grupos foram pareados quanto aos fatores de risco cardiovascular (p. ex., hipertensão, diabetes) e terapias preventivas. As razões de risco instantâneos (HR) foram calculadas, com os desfechos ajustados para fatores de confusão. A dose-resposta foi avaliada por quartis de exposição à tadalafila, com um acompanhamento em média de 37 meses (expostos) e 29 meses (não expostos). Em comparação com os participantes não expostos à tadalafila:

Os homens no quartil mais alto do grupo tadalafila (288,6 ± 327,6 comprimidos) apresentaram as menores taxas de MACE (HR = 0,40; IC 95%: 0,28–0,58; p < 0,001) em comparação com o quartil mais baixo (6,0 ± 1,3 comprimidos). Na análise do subgrupo dos homens sem DAC conhecida, mas com fatores de risco cardiovascular, foram observadas reduções semelhantes de MACE e mortalidade. Kloner et al. concluíram que a tadalafila em homens com DE foi associada a taxas significativamente menores de MACE e mortalidade por todas as causas, com efeito dose-dependente.

Por sua vez, comparando a tadalafila com a sildenafila (meia-vida mais curta, de 4h e eficácia até 12h) e seguindo evidências de modelos animais e estudos retrospectivos que sugerem benefícios cognitivos, Jehle et al. (2025) adicionaram o desfecho de demência junto aos desfechos de mortalidade e ao risco cardiovascular em seu estudo de grande porte. O estudo longitudinal retrospectivo analisou dados (2004-2021) do TriNetX, EUA, através de uma coorte de 509.788 homens (≥40 anos) com DE e 1.075.908 homens com TUI, com um período de acompanhamento de 3 anos.³⁸

Em pacientes com DE, a tadalafila e a sildenafila reduziram significativamente os riscos em comparação com a ausência de inibidores da PDE-5:

Em pacientes com TUI, a tadalafila reduziu de forma semelhante os riscos de mortalidade por todas as causas (RR 0,67), eventos cardiovasculares (infarto do miocárdio RR: 0,74; AVC: RR 0,69; tromboembolia venosa: RR 0,81; demência: RR 0,70). Esses valores de RR indicam que a tadalafila reduziu o risco relativo desses resultados em aproximadamente 19–33%.

Uma grande limitação desses importantes estudos é a falta das taxas de eventos basais para o cálculo do risco absoluto, entretanto, dependendo do contexto da saúde cardiovascular ou cognitiva do paciente, os resultados relativos obtidos com a dose sugerida de 5 mg/dia em homens ≥ 40 anos justifica um certo otimismo para futuras pesquisas adicionais.

Longevidade cognitiva

As enzimas PDE-5 estão expressas nos neurônios cerebrais e nas células da substância branca subcortical, e tanto a tadalafila quanto a sildenafila apresentam capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. O achado de proteção cognitiva (demência) em homens por Jehle et al. (2025) confirma o que vem se encontrando em estudos in vitro e em camundongos^39-42, bem como no estudo de coorte realizado por Adesuyan et al. (2024)⁴³.

O estudo incluiu 269.725 homens (≥40 anos), com 1.119 recém-diagnosticados com doença de Alzheimer (DA) durante um acompanhamento mediano de 5,1 (intervalo interquartil 2,9-8,9) anos. A HR ajustada nos usuários de inibidores da PDE5 em comparação com aqueles que não a utilizaram foi de 0,82 (IC 95% 0,72-0,93). O risco associado da DA diminuiu em indivíduos com mais de 20 prescrições: HR 0,56 (IC 95% 0,43-0,73) para 21-50 prescrições e HR 0,65 (IC 95% 0,49-0,87) para mais de 50 prescrições. A análise de sensibilidade com um período de atraso de 1 ano apoiou os resultados primários (HR 0,82, IC 95% 0,72–0,94), mas os resultados diferiram com a inclusão de um período de atraso de 3 anos (HR 0,93, IC 95% 0,80–1,08).⁴³

Na hipótese vascular da demência, os inibidores da PDE-5 podem atuar na liberação de sulfeto de hidrogênio, cujos níveis se apresentam deficitários na doença.^44,45 Como suporte cognitivo, os dados apontam para uma dose ≤ 5mg/dia no longo prazo^28,38, em comparação com doses superiores, como 20mg/dia, no curto prazo46. Entretanto, seriam necessários estudos explorando várias doses da tadalafila para confirmar os achados.

Potencial da tadalafila combinada a agentes nutracêuticos

Da mesma maneira que a tadalafila combinada com outros medicamentos vem sendo investigada clínica e pré-clinicamente para a doença de Peyronie, hipertensão refratária, quimioterapias, expulsão de cálculos ureterais distais, infertilidade masculina, HAP, na analgesia, na síndrome da falência de órgãos, no retardo do desenvolvimento de cardiomiopatia da distrofia muscular de Duchenne, na pré-eclâmpsia, DCV e função cognitiva, a pesquisa também vem mostrando propriedades complementares e sinergísticas quando combinada com agentes nutracêuticos antioxidantes e anti-inflamatórios.

Mirone et al. (2021) investigaram a tadalafila 5mg combinada com o Panax ginseng 500mg, a Moringa oleifera 200mg e o bioflavonoide rutina 50mg versus a tadalafila 5mg + placebo em pacientes com DE leve à moderada e com hipertensão e/ou diabetes tipo 2. Após 3 meses de tratamento, os pacientes tratados com tadalafila + nutracêuticos apresentaram um aumento significativamente maior na pontuação do Índice Internacional da Função Erétil (IIEF-5) em comparação com aqueles que receberam tadalafina + placebo (7,27 ± 2,20 e 4,9 ± 2,79, respectivamente; p < 0,0001). Sem encontrar diferenças hormonais nem efeitos metabólicos nos pacientes, de acordo com o resultado da GMPc, os nutracêuticos melhoraram e prolongaram a atividade da tadalafila.⁷³

Aparentemente, a sua atuação endotelial pode não ser totalmente dependente dos níveis de testosterona do paciente. Entretanto, faltam estudos clínicos que acompanhem os níveis da testosterona livre, ao invés de focarem somente na testosterona total.^74,75 No estudo clínico de Iacono et al. (2012), que excepcionalmente mediu a testosterona livre com foco na melhora da libido de homens mais velhos (média 67,3 anos) com deficiência de testosterona, a administração por si só da tadalafila 5mg/dia não aumentou os seus níveis significativamente (53 ± 0,3 pg/mL para 55 ± 0,5 pg/mL) e não demonstrou atuar na libido reduzida. A formulação testada (alga Ecklonia bicyclis, Tribulus terrestris, D-Glucosamina e N-Acetil-D-Glucosamina) contra a tadalafila, ao melhorar a libido dos participantes, demonstrou possibilidade de complementar os efeitos da tadalafila.⁷⁶ Em ratos mais velhos com diabetes, Mostafa et al. (2012), ao suplementar a testosterona junto com a tadalafila e/ou sildenafila, observaram aumentos significativos da testosterona livre, da glutationa peroxidase e da GMPc, bem como diminuição do malondialdeído no tecido cavernoso, em comparação com os outros grupos que receberam os tratamentos em separado.⁷⁷

A L-citrulina e L-arginina são velhas conhecidas nos ambientes de academia com o objetivo de elevar os níveis do NO. Um pequeno estudo de Barassi et al. (2017) encontrou que uma proporção significativa de pacientes com DE apresenta níveis baixos de ambos aminoácidos e que essa condição é mais frequente em pacientes com etiologia arteriogênica.⁷⁸ Ambos já foram investigados em diversos estudos, com ou sem o uso de inibidores da PDE5, principalmente para a DE. O conjunto dos resultados é positivo, particularmente onde esses medicamentos isoladamente podem ser menos eficazes, como em adultos mais velhos, idosos, pacientes com disfunção endotelial e pacientes que não desejam usar medicamentos.^79-85

Uma formulação patenteada mostrou bons resultados para a modulação da PDE5 em um estudo in vitro e em um estudo controlado e randomizado.^81,86 No último, Cai et al. (2024) reportaram que o Icarifil^® (que inclui L-citrulina, L-carnitina, Eruca vesicaria, Panax ginseng, Tribulus terrestris, Turnera diffusa, taurina, vitamina E e zinco; 1 sachet/dia) foi investigado com a tadalafila diária (5mg/dia) versus tadalafila isolada versus Icarifil^® isolado em homens (n=161) com DE, durante três meses.⁸⁶ Comparadas com a linha de base, todas as intervenções apresentaram melhores pontuações do IIEF-5, mas entre os grupos, a diferença estatística mais favorável ocorreu no grupo nutracêutico. Em suma, o Icarifil^® foi capaz de melhorar a função erétil peniana em casos de DE leve à moderada e aumentar significativamente a eficácia clínica do uso diário da tadalafila 5mg. Esse resultado aliado ao encontrado por Iacono et al. (2012), supracitado, aparentemente, destaca um efeito sinérgico de diferentes nutracêuticos com a tadalafila, aumentando a produção de NO e reduzindo EROs, ao atuar sobre algumas questões do paradoxo da arginina, como o estresse oxidativo e o desacoplamento da eNOS.

A pesquisa prossegue com diversos nutracêuticos com ações antioxidantes e anti-inflamatórias para ajudar em vias similares ou mesmo indiretamente complementares, como encontrado na pesquisa sobre a icariína (Epimedium), que vem trazendo resultados anti-inflamatórios e imunológicos importantes para diversas áreas, incluindo distúrbios associados ao sistema nervoso central (SNC).^87-99

Um passo ainda mais adiante nessa pesquisa é a perspectiva de aliar nutracêuticos que consigam inibir a PDE4, assim atingindo efeitos protetivos mais seletivamente contra a inflamação crônica, um aspecto extremamente importante para vários pacientes, incluindo os com diabetes, condições neurológicas, aterosclerose e os não respondedores à inibição da PDE5 por si só.¹⁰⁰

A fosfodiesterase 4 (PDE4 com seus subtipos PDE4A, 4B, 4C e 4D) desempenha um papel crucial na regulação dos níveis intracelulares de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e é considerada um importante alvo para fármacos. A AMPc é uma molécula de sinalização vital envolvida em vários processos celulares, incluindo inflamação, respostas imunes e contração do músculo liso. Os inibidores da PDE4 são uma classe de fármacos que, ao bloquear a atividade da enzima PDE4, eleva os níveis de AMPc. Com um racional não somente centrado na via NO-GMPc, a inibição da PDE4 indiretamente auxilia o NO por reduzir a inflamação. Níveis elevados de AMPc suprimem citocinas pró-inflamatórias (p. ex., TNF-α, IL-6) e a ativação de células imunes. A redução da inflamação preserva a biodisponibilidade do NO, limitando a produção de EROs e, por sua vez, mantendo ou aumentando a função da eNOS (evitando o seu desaclopamento). Assim, ao contrário da inibição da PDE5, a inibição da PDE4 não amplifica diretamente a sinalização do NO, mas cria um ambiente mais favorável à sua produção e função, mitigando os danos causados ​​pela inflamação.

Nos últimos anos, uma série de inibidores competitivos sintéticos da PDE4, como roflumilaste, crisaborol, apremilaste, ibudilaste (principalmente no Japão) e difamilaste, foram desenvolvidos para o tratamento de várias doenças inflamatórias, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), dermatite atópica, psoríase, asma e outras, no entanto, com efeitos adversos limitantes. Na área nutracêutica, a pesquisa inicial já vem encontrando moléculas com capacidade de inibir a PDE4 (algumas mais intensamente que outras) e com boa segurança de uso.^101,102 Dos quatro subtipos de PDE4, a PDE4D está especialmente envolvida na neuroinflamação, depressão, capacidade de aprendizagem e disfunções de memória, pois é altamente expressa no hipocampo, representando um alvo terapêutico de alto interesse para doenças do SNC. Em um estudo laboratorial, p.ex., Furlan et Bren (2021) investigaram a curcumina, o 6-gingerol, a capsaicina e o resveratrol, como potenciais inibidores da PDE4D. Ao comparar esses polifenóis com o rolipram (inibidor da PDE4, inicialmente desenvolvido como um antidepressivo, mas abandonado devido a efeitos gastrointestinais indesejáveis, que continua a ser estudado pelos seus efeitos na inflamação e no alcoolismo), a curcumina demonstrou a ação mais aproximadamente potente a do rolipram, seguida de perto pelo 6-gingerol.¹⁰²

Segurança de uso

Todos os estudos reportam boa segurança de uso da tadalafila em doses baixas. Mais recentemente, Hui et al. (2024) reportaram em seu estudo clínico randomizado e multicêntrico que os eventos adversos (EA) do uso diário da tadalafila em pacientes chineses com DE foram semelhantes aos 12 e 24 meses, sendo os mais comuns a infecção viral e não viral do trato respiratório superior e a cefaleia. A incidência total de EA foi de 27,3%, com apenas seis interrupções e mostrando boa segurança cardiovascular. O estudo envolveu 635 homens randomizados para receber tadalafila oral diária na dose de 2,5mg ou 5mg por 3 meses, com 580 homens continuando com 5mg por mais 21 meses. Nenhuma morte foi relatada, e o estudo relatou uma alta taxa de adesão de 86,0%, com 83,5% dos participantes completando 1 ano de tratamento.¹⁰³ Em estudos de longo prazo, mas com populações não especificamente chinesas, os EAs mais relatados geralmente são dispepsia, dor nas costas, dor de cabeça e nasofaringite.^104-106

Na gestação, um ensaio clínico de fase I avaliou a segurança e a determinação da dose da tadalafila administrada a pacientes japonesas com restrição de crescimento fetal. O escalonamento da dose começou com 10mg/dia, aumentando sequencialmente para 20mg/dia e 40mg/dia, com o monitoramento de um comitê de avaliação de segurança. Não foram observados EA graves com a dose de 10mg/dia. Com a dose de 20mg/dia, os EAs leves (grau 1) incluíram cefaleia e palpitação, com resolução espontânea em 3 dias. Com 40mg/dia, apenas um caso de cefaleia grau 1 foi relatado, também com resolução em 3 dias. Nenhum EA fetal ou neonatal foi diretamente atribuído à tadalafila, mas sim à prematuridade.¹⁰⁷

Na pediatria, a tadalafila se mostrou com perfil de segurança consistente com o da população adulta.^108,109

Quanto à questão relacionada com o horário da tomada, os alimentos apresentam efeitos insignificantes na taxa e extensão da sua absorção. Portanto, a tadalafila pode ser tomada independentemente do horário das refeições ou do teor de gordura da refeição.¹¹⁰ No entanto, os inibidores da PDE5, como a sildenafila e a tadalafila, interagem com nitratos orgânicos, resultando numa queda sinérgica da pressão arterial, podendo evocar um grande acúmulo de GMPc, vasodilatação acentuada e, em alguns pacientes, hipotensão franca.¹¹¹

Ampliando aprendizados frente à pesquisa sobre os inibidores da PDE5

As três isoformas da NOS – cada uma com localização, regulação, propriedades catalíticas e sensibilidade a inibidores específicos — têm sido tradicionalmente classificadas como constitutiva (nNOS e eNOS) ou induzível (iNOS). A iNOS, em particular, geralmente é vista como associada a inflamações. No entanto, essa classificação binária simplifica excessivamente suas funções por negligenciar os papéis fisiológicos da iNOS e deturpar seu envolvimento em processos patológicos. Evidências crescentes demonstram que todas as três isoformas podem exibir expressão constitutiva e induzível, o que, aparentemente, ajuda a explicar os achados por vezes contraditórios e confusos, que mostram níveis ora reduzidos ora elevados de NO associados a patologias. Conscientes de que o NO não trabalha sozinho, os resultados não planejados e positivos da tadalafila até a data vão em linha com a evidência de que a redução dos níveis de NO que ocorre com o avanço da idade gera uma problemática endotelial que atinge vários sistemas de órgãos.

Celermajer et al. (1994) investigaram o efeito do envelhecimento na função endotelial, medida pela dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial, em 238 indivíduos considerados saudáveis ​​(158 homens, 80 mulheres; 15-72 anos), sem fatores de risco cardiovascular (p. ex., tabagismo, hipertensão, diabetes). A DMF foi avaliada por ultrassom de alta resolução, um método não invasivo para avaliar a vasodilatação dependente de NO. Os autores constataram que a DMF nos homens permaneceu estável em ~11% até os 40 anos, mas diminuiu posteriormente a uma taxa de 0,21% ao ano. Nas mulheres, a a DMF se manteve por mais tempo, permanecendo estável em ~11% até a menopausa (por volta dos 50 anos), e então diminuiu a uma taxa de ~0,24% ao ano, atingindo ~5% aos 70 anos.¹¹²

A evidência parece clara quanto a geração e a sinalização prejudicadas de NO-GMPc como contribuição substancial para o risco cardiovascular associado à hipertensão, hiperlipidemia e diabetes mellitus. Seguindo esse caminho, temos a saúde renal intimamente envolvida, onde o NO desempenha um papel na regulação aguda e crônica do equilíbrio de sódio. E como é sabido, esse caminho está ligado ao trato urinário e entornos associados a outros sistemas, simultaneamente. Ilustrando, a albuminúria e o NO apresentam uma relação complexa e interconectada, particularmente no contexto da saúde renal e cardiovascular. Ao mesmo tempo que achados mostram que a redução de NO basal pode gerar a albuminúria, achados mais recentes a associam, além de danos renais, a doenças vasculares sistêmicas, incluindo um risco aumentado de DAC, AVC, insuficiência cardíaca, arritmias e problemas microvasculares. Segundo Barzilay et al. (2024), em adultos com mais de 65 anos, a albuminúria está presente em 15 a 20% da população em geral e em 35 a 40% daqueles com diabetes, tornando-a um marcador de risco tão comum quanto a proteína C reativa (PCR) elevada.^113-116

Ao acompanhar a pesquisa sobre a inibição da PDE-5, a Prática Ortomolecular, mais uma vez, pode contribuir com suas ferramentas e conhecimento para otimizar e complementar estratégias de tratamento para diversas condições. A pesquisa mais atual sobre os inibidores da PDE-5 vem buscando uma seletividade mais aprimorada com inibidores alostéricos. Os inibidores competitivos se ligam ao sítio catalítico da PDE5, mas também podem afetar outras isoformas da PDE (p. ex., PDE6, levando a efeitos colaterais visuais, um possível EA da sildenafila). Inibidores alostéricos ligam-se a um sítio específico, alterando a conformação da enzima e alcançando maior especificidade, podendo minimizar os efeitos não desejados. Por outro lado, o racional de inibir a isoforma PDE4 juntamente com a PDE5 é promissora. Adicionalmente, a pesquisa está explorando os ligantes multidirecionais, que combinam a inibição da PDE5 com outros mecanismos, como efeitos antioxidantes ou anti-inflamatórios, o que, novamente, nos traz ao racional da concomitante inibição da PDE4 e/ou uso de agentes especializados na modulação da inflamação. Isso explica o crescimento de publicações investigativas sobre a tadalafila junto a compostos nutracêuticos.¹¹⁷

Como nota, alguns medicamentos farmacológicos usados ​​para tratar várias comorbidades apresentam efeitos colaterais sexuais ou endoteliais, como os diuréticos tiazídicos (risco de DE), os inibidores da 5α-redutase, usados ​​para tratar sintomas do TUI associados à HPB sintomática (risco de distúrbios sexuais) e os α-bloqueadores tansulosina e silodosina, usados ​​para tratar HPB (risco de distúrbios ejaculatórios) – sinalizando mais um potencial de ajuda da tadalafila com nutracêuticos.¹¹⁸

Nossa pesquisa não exclui os relatos anedóticos observados em comunidades digitais com foco na longevidade, onde a adição da tadalafila em baixa dose vem crescendo, geralmente, entre homens a partir dos 40 anos. Alguns comentam melhora no treino físico, um desfecho ainda não explorado cientificamente com a tadalafila em baixa dose de maneira crônica, mas sim de maneira aguda. No curto prazo, as evidências sugerem que a tadalafila pode ajudar na melhora da capacidade de exercício em condições específicas (como na DPOC com hipertensão pulmonar) e prover benefícios hormonais ou de recuperação em indivíduos saudáveis. No entanto, os resultados são mistos, sem evidências consistentes de ampla melhora no desempenho em todas as populações.119-121 Entre outros, usuários comentam a necessidade da ciclagem ou pausas, “para não criar a tolerância”; no entanto, não existe evidência para essa prática, conforme dados de longo prazo (até 24 meses em homens com DE).^122,123

Conclusão

A ação da tadalafila reforça vários princípios sobre a saúde vascular, e a sua dependência da produção ou ampliação do sinal de NO destaca o papel do endotélio como regulador do tônus ​​vascular e consequentes efeitos sistêmicos. O fato de a PDE5 degradar naturalmente a GMPc revela a regulação rigorosa da vasodilatação pelo corpo e a imperial necessidade de protocolos de saúde que se contraponham ao declínio de NO que ocorre com o avanço da idade. A eficácia dos inibidores da PDE5 pode ser reduzida pelo excesso de estresse oxidativo. É interessante também acompanharmos a pesquisa sobre os agentes que possam inibir a PDE4 para melhor administrar a inflamação crônica detrimental ao sistema NO-GMPc. O conjunto dessa pesquisa sinaliza que formulações simplistas, centradas exclusivamente no aumento do NO, podem se mostrar insuficientes para pacientes com condições marcadas por excesso de estresse oxidativo e inflamação, como o diabetes, a hipertensão e a aterosclerose. A disfunção endotelial nesses casos não decorre apenas da baixa biodisponibilidade de NO, mas também de processos inflamatórios e oxidativos que perpetuam um ciclo vicioso limitante e pró-dano vascular. Enfim, ao revisarmos o uso off label da tadalafila, encontramos que tanto o uso off label quanto o on label podem ser complementados e otimizados com a adição de certos nutracêuticos.