GLP-1, sede e equilíbrio hídrico
Com o aumento do uso de análogos de GLP-1, alguns efeitos colaterais vêm sendo discutidos, bem como estratégias para mitigá-los. A desidratação pode ser uma das condições apresentadas por indivíduos em uso das canetas emagrecedoras, visto que a diarreia e o vômito podem ser observados no início do tratamento. Além disso, de acordo com a ciência, o GLP-1 também parece desempenhar um papel na percepção da sede,
o que pode interferir na ingestão de água. Siga a leitura e entenda como esse hormônio parece estar envolvido no equilíbrio hídrico do organismo.
Mecanismo de sede
A sede é regulada por mecanismos fisiológicos que respondem à deficiência de água, embora fatores hedônicos também influenciem a ingestão de líquidos. Quando há desequilíbrio hídrico, sensores espalhados pelo corpo detectam as alterações e enviam sinais ao cérebro, cujos centros integradores são modulados por vias neurais e hormonais (como vasopressina, angiotensina e fatores natriuréticos), que coordenam ações corretivas como liberação hormonal e o impulso de beber água.
O encolhimento celular causado pela baixa disponibilidade de água estimula receptores cerebrais que promovem a sede e o aumento da retenção hídrica pelos rins, tornando a urina mais concentrada. Já em situações de excesso de água, o inverso ocorre: as células se expandem, a sede é inibida e há o aumento da eliminação de urina.
Reflexos antecipatórios também atuam na sede. O cérebro pode iniciar ou cessar a ingestão de líquidos com base em sinais gustativos (principalmente o teor de sal) antes mesmo que o líquido chegue aos compartimentos internos do corpo. Esses reflexos envolvem neurônios osmo-sensíveis do hipotálamo e da área pré-óptica, e sua atividade se ajusta rapidamente
a estímulos orais e sensoriais. Na transpiração intensa, por exemplo, há um aumento do apetite por sal, de modo que o indivíduo prefere bebidas com sódio a fim de repor os eletrólitos perdidos na sudorese.
Ainda nesse sentido, a secura orofaríngea também está envolvida na percepção de sede. Essa região contém receptores sensíveis ao volume e à taxa de ingestão de líquidos que, ao serem ativados nos primeiros minutos do consumo de água, reduzem a sensação de sede. Assim, a sede pode cessar antes que o equilíbrio hídrico do corpo seja restaurado, levando à menor ingestão de líquidos e desidratação voluntária (quando o corpo entende que está hidratado, mas ainda não está).
Inibição da ingestão hídrica
Estudos mostram que as propriedades sacietogênicas do GLP-1 não se limitam à ingestão alimentar, mas também podem impactar no comportamento de beber água. Sabe-se que neurônios da lâmina terminal, uma estrutura cerebral essencial para a sede e que regula o equilíbrio hídrico, expressam receptores de GLP-1 e acredita-se que isso confere saciedade à sede durante a ingestão de líquidos, explicando um potencial papel do GLP-1 nesse circuito regulatório.
Dessa forma, pesquisas com animais e humanos já constataram que o uso do GLP-1, ou dos seus análogos, podem diminuir a ingestão hídrica e interferir no equilíbrio hídrico do organismo. Isso pode refletir em possíveis quadros de desidratação durante o tratamento com as substâncias. Porém, em outras condições como polidipsia primária ou mesmo a deficiência de vasopressina, os efeitos do GLP-1 poderiam até mesmo justificar um possível tratamento efetivo. Confira os principais resultados dos estudos realizados sobre esse tema.
Estudos com animais
Muitos estudos foram realizados com animais para investigar os efeitos do GLP-1 na ingestão e excreção hídrica. Os resultados destacam que há diminuição significativa na ingestão hídrica durante a administração do hormônio. Além disso, também observou-se aumento da excreção urinária de água e de sódio, de forma dependente da dose.
Os pesquisadores também destacam que a supressão da sede e da ingestão de líquidos ocorre tanto na presença quanto na ausência de alimento, indicando que os efeitos do GLP-1 no mecanismo de sede são específicos, e não reflexo da diminuição da ingestão alimentar.
Estudos em humanos
As pesquisas com animais instigaram os cientistas a entender se os efeitos do GLP-1 na ingestão de líquidos também se aplicavam a humanos e quais os possíveis mecanismos envolvidos. Assim, um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e cruzado foi realizado com 20 voluntários que receberam dulaglutida (1,5mg/semana) ou placebo durante 3 semanas, de forma que na última semana de tratamento os voluntários compareceram a uma consulta de avaliação que durou 8h, com refeições padronizadas e acesso livre à água.
Dezesseis dos vinte participantes beberam menos água sob tratamento com dulaglutida em comparação ao placebo, apesar da idêntica ingestão alimentar. A ingestão mediana total de líquidos foi de 1300ml com dulaglutida versus 1600ml com placebo (P = 0,06). A diurese de 24 horas mediana foi de 1250ml versus 1680ml (P = 0,04), respectivamente. Não houve diferença na percepção de sede entre os grupos.

Efeitos do GLP-1 RA sobre a ingestão de líquidos. Painel esquerdo: Boxplots da ingestão total de líquidos sob tratamento com placebo e com dulaglutida. As linhas cinzas indicam os participantes individualmente. As caixas representam o intervalo interquartil, a linha horizontal espessa representa a mediana. Os “whiskers” (linhas verticais finas) abrangem todos os valores dentro da borda da caixa e 1,5 vezes o intervalo interquartil. Painel direito: O histograma mostra a distribuição do efeito da dulaglutida (em relação ao placebo) sobre a ingestão total de água entre os participantes (Winzeler et al., 2020).
Diferentemente de estudos realizados com animais, não foi observada diferença na excreção de sódio urinário entre os dois grupos do estudo. Os pesquisadores destacam
que o baixo teor de sódio utilizado nas refeições padronizadas que foram oferecidas pode ser uma das explicações.
Efeitos terapêuticos na polidipsia
A polidipsia primária, ou polidipsia psicogênica, é uma condição caracterizada pelo consumo excessivo de água sem ser em resposta à desidratação ou outras condições fisiológicas. Poliúria, hiponatremia e sensação constante de sede são características comuns da polidipsia.
Sabendo de pesquisas anteriores que observaram efeitos dos agonistas de GLP-1 na diminuição da sede, o uso de dulaglutida na ingestão de líquidos em pacientes com polidipsia primária foi investigado. O ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado durou 3 semanas e envolveu 34 pacientes que receberam 1,5mg/semana do medicamento ou placebo. Na última semana de tratamento, os voluntários compareceram a uma consulta de avaliação que durou 8h e contava com livre acesso à água.
Durante a avaliação na consulta, os indivíduos quando em uso de dulaglutida reduziram a ingestão de líquidos em 490ml em comparação ao placebo, ou seja, uma redução relativa de 17% (P = 0,02). A produção urinária de 24 horas foi reduzida em 943ml (P = 0,001).

(A) A linha grossa indica a mediana; a caixa indica o IQR; os bigodes incluem todos os pontos dentro do intervalo de 1,5 vezes o IQR; os pontos representam todos os pontos fora de 1,5 vezes o IQR. Observe que a figura mostra estatísticas descritivas resumidas dos dados (“dados brutos”), enquanto relatamos as médias estimadas e a diferença média dos modelos estatísticos nos resultados (modelo linear de efeito misto com braço de teste como um único efeito fixo e paciente como um efeito aleatório). (B) Diferenças dentro dos pacientes na ingestão total de líquidos/água (dentro de 8 horas) durante a visita de avaliação entre o tratamento com dulaglutida versus placebo. As diferenças foram calculadas como o valor em pacientes em dulaglutida menos o valor quando em placebo, portanto, diferenças negativas indicam uma ingestão reduzida de líquidos/água em dulaglutida, enquanto valores positivos indicam uma ingestão aumentada de líquidos/água em dulaglutida (Winzeler et al., 2021).
A percepção aguda de sede em momentos diferentes da consulta foi menor durante o uso do medicamento do que com placebo. Nas semanas anteriores, a percepção de sede relatada pelos participantes foi constante no tratamento com dulaglutida e aumentou ligeiramente com o placebo.
A ingestão diária de líquidos relatada diminuiu para pacientes em tratamento com o medicamento (diferença estimada de 1257ml; p<0,001). A frequência de micção diurna autorrelatada também diminuiu (de 9,5 para 7,5), enquanto não houve alteração no grupo placebo (de 10,0 para 9,5). Ainda, a noctúria foi resolvida em 7 de 19 pacientes em dulaglutida e em 1 de 16 pacientes em placebo.

(A) Ingestão média diária de líquidos autorrelatada durante a semana anterior para cada visita de injeção do estudo e ambos os braços de tratamento. (B) Frequência de micção diurna por dia durante as semanas anteriores para cada visita de injeção do estudo e ambos os braços de tratamento. A linha grossa indica a mediana; a caixa indica o IQR; os bigodes incluem todos os pontos dentro do intervalo de 1,5 vezes o IQR; os pontos representam todos os pontos fora de 1,5 vezes o IQR. (C) Pacientes relatando noctúria durante a semana anterior para cada visita de injeção do estudo e ambos os braços de tratamento (Winzeler et al., 2021).
O efeito hipodípico foi independente da ingestão de alimentos e o curto período de 8 horas de observação pode subestimar o impacto terapêutico da substância em um ambiente de vida real, de acordo com os autores.
Outra questão pontuada foi que o comportamento de beber água também é influenciado por fatores psicológicos como motivação e aprendizagem, além dos aspectos homeostáticos. Na polidipsia primária, há um componente compulsivo da ingestão de líquidos, semelhante
a outros comportamentos aditivos como alimentação excessiva ou uso de drogas ilícitas.
Nesse sentido, a literatura destaca que o GLP-1 também está envolvido nos sistemas de recompensa e fisiopatologia do vício, já que receptores de GLP-1 são expressos em áreas do cérebro relacionadas ao processamento de recompensa, de modo que os efeitos na polidipsia primária também poderiam envolver a modulação de componentes aditivos.
Os autores destacam que os dados fornecem evidências de que os análogos de GLP-1 têm propriedades hipodípsias e levam a redução na ingestão hídrica e na percepção de sede em pacientes com polidipsia primária, podendo ser uma opção de tratamento farmacêutico a ser considerada para esses indivíduos.
Uso na deficiência de AVP
A vasopressina (AVP), ou hormônio antidiurético (ADH), é secretada em resposta à desidratação. Nos rins, a AVP atua reduzindo o volume de urina e promovendo a retenção de água, tornando a urina hipertônica. Quando há diminuição da osmolalidade plasmática, a liberação da AVP é inibida e os rins aumentam a produção de urina hipotônica.
A deficiência de vasopressina (AVP-D) também é conhecida como diabetes insípido central, e é caracterizada por poliúria hipotônica e polidipsia. O uso de desmopressina, um fármaco análogo à AVP, é o principal tratamento da condição, atuando na melhora da micção e sede excessivas, agindo como um substituto da AVP endógena.
Os análogos de GLP-1 podem suprimir a produção de AVP e induzir a natriurese, aumentando a excreção de água. Nesse sentido, um artigo recente discutiu 3 casos de pacientes com AVP nos quais o início do uso de análogos de GLP-1 levou à redução da dose de desmopressina.
Paciente 01: homem de 70 anos com AVP-D controlada, em uso de 400mcg/dia de desmopressina há 5 anos. Iniciou semaglutida para tratar DM2 e obesidade. Após 4 meses, houve perda de 6kg e redução perceptível da sede e do desejo de beber água, mas sem alteração significativa na frequência urinária.
Sua dose de desmopressina foi gradualmente reduzida para 200mcg/dia. Três meses depois, o homem relatou retorno aos níveis normais de sede e volume urinário normal.
Paciente 02: mulher de 49 anos com AVP-D controlada em uso de desmopressina
250mcg/dia há 4 anos. Apresentava obesidade e possuía histórico de bypass gástrico
há 5 anos. Após iniciar liraglutida para controle de peso, houve redução de 7kg, modesta diminuição da sede e desejo de beber água, sem alteração na frequência urinária.
A dose de desmopressina foi diminuída para 150mcg/dia. Três meses depois, ela retornou aos seus hábitos de sede e ingestão hídrica, com volume urinário normal.
Paciente 03: mulher de 67 anos com AVP-D em uso de 200mcg/dia de desmopressina. Iniciou semaglutida para controle de DM2 e, após 3 meses, houve perda de 5kg, leve diminuição da sede e ingestão de água, sem alteração na frequência urinária.
Consequentemente, sua dose de desmopressina foi reduzida para 100mcg/dia. Três meses depois, relatou retorno à sede normal e volume urinário adequado.
Todos os 3 pacientes reduziram a dosagem de desmopressina. Os autores destacam que, embora todos os pacientes tenham apresentado perda de peso após iniciar os medicamentos, a redução de peso seria insuficiente para explicar a diminuição de 40% a 50% na dosagem da desmopressina, sugerindo um impacto potencial dos análogos de GLP-1 nas necessidades de desmopressina em casos de AVP-D.
O receptor GLP-1 é expresso em vários locais renais, como as células musculares lisas vasculares pré-glomerulares e as células justaglomerulares. Quando o GLP-1 se liga ao seu receptor, ele ativa a proteína quinase A (PKA), levando à fosforilação do trocador de sódio-hidrogênio intestinal-3 (NHE3), inibindo a reabsorção de sódio no túbulo proximal e aumentando a entrega distal.

Mecanismo proposto para o impacto do GLP-1 RA na homeostase do sódio e da água no rim. (A) Em indivíduos com produção normal de AVP, a administração de GLP-1 RAs diminui a secreção de AVP e induz a natriurese. Níveis endógenos reduzidos de AVP resultam em diminuição da reabsorção de sódio mediada pelo receptor V2 no néfron distal. Além disso, níveis endógenos reduzidos de AVP diminuem a permeabilidade osmótica dos ductos coletores, levando ao aumento da excreção de água. (B) Os GLP-1 RAs promovem a natriurese e aumentam o aporte de fluidos ao néfron distal. Em pacientes com AVP-D recebendo reposição de desmopressina, a reabsorção de sódio mediada pelo receptor V2 e a permeabilidade à água do ducto coletor são reguladas principalmente pela dosagem exógena de desmopressina, e não pelos níveis endógenos de AVP. Isso pode ser responsável pela amplificação observada dos efeitos da desmopressina (Nakhleh; Shehadeh; Mansour, 2024).
Os autores propõem que os análogos de GLP-1 também induzem a natriurese e oferta distal de fluidos nos pacientes com AVP-D. Porém, como eles recebem vasopressina exógena para repor a deficiência da vasopressina, a permeabilidade dos ductos coletores é influenciada principalmente pela dosagem da desmopressina, e não pelos níveis endógenos de AVP (que são deficientes). Isso poderia explicar a amplificação dos efeitos da desmopressina e a possível redução nas dosagens do medicamento nos indivíduos.
Ou seja, o aumento da oferta distal de fluidos causado pelos análogos de GLP-1 pode permitir doses menores de desmopressina para manter o equilíbrio hídrico do organismo.
Em conclusão, o GLP-1 e seus análogos parecem desempenhar um papel importante nos mecanismos de sede, refletindo na ingestão hídrica e excreção de sódio e urina. Isso levanta a hipótese de que essas substâncias seriam um tratamento a ser considerado em casos de condições como a polidipsia e a deficiência de vasopressina, com mais estudos sendo necessários para endossar a conduta.
Além disso, a questão da redução da ingestão hídrica merece atenção durante o uso de análogos de GLP-1, pois pode predispor os indivíduos em tratamento à desidratação.
Ainda que a maior parte dos casos de desidratação estejam relacionados aos efeitos adversos gastrointestinais, como vômito e diarreia, a ação direta do GLP-1 no mecanismo
da sede também deve ser considerada, e estratégias para a manutenção do equilíbrio hídrico devem ser priorizadas.
Para saber mais sobre a importância da hidratação durante o uso de análogos de GLP-1 e como mantê-la, acesse GLP-1 Support Nutrition, a plataforma criada pelo Essentia Group para fornecer informações de suporte nutricional com embasamento científico para prescritores e pacientes antes, durante e depois do tratamento.
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