Essentia Atual

 

Nossa newsletter quinzenal com novidades científicas nas áreas de nutrição e saúde.
Aqui estão as versões que enviamos até agora, fique à vontade para ler os artigos, links e referências.

Essential Atual

19 DE DEZEMBRO DE 2023 | EDIÇÃO 39

Olá!

Nesta edição, a Essentia Atual traz um ensaio clínico que verificou o efeito da suplementação de diferentes formulações de triglicerídeos de cadeia média (MCTs) associada à atividade física na qualidade de vida de adultos mais velhos. Ainda, uma recente revisão sistemática acerca do papel do ômega-3 na saúde muscular, especialmente em condições de sarcopenia e caquexia do câncer, também é apresentada.

Boa leitura!

Ômega-3 na saúde muscular

Ao mesmo tempo que as evidências mostram que a saúde óssea não depende somente da "quantidade" de mineral ósseo (ou seja, DMO), mas também da "qualidade" da arquitetura óssea – que depende de uma multitude de moléculas contribuintes –, compreende-se que a saúde muscular também requer vários nutrientes que atuam direta ou indiretamente no sistema osteomuscular, e sob diferentes ângulos.

Como contribuinte para a força e a massa musculares, uma revisão sistemática de estudos clínicos randomizados traz o ômega-3 (EPA e DHA). Publicada no Clinical Nutrition Research, a revisão de Moon e Bu (2023) analisou 21 estudos que categorizaram as intervenções clínicas em: suplemento oral de ômega-3 por si só (13); formulações orais com adição de proteína, leucina e vitamina D (4); e suplementação de ômega-3 adicionada à nutrição enteral (4). Os pacientes eram na maioria adultos e adultos mais velhos, muitos dos quais sob tratamento oncológico, mas também contou com a presença de jovens. As doses utilizadas foram, em geral, por volta de 2 g ou mais e o tempo de intervenção variou entre 4 dias e 144 semanas.

Com base nos possíveis mecanismos de benefícios à saúde do ômega-3, o seu efeito no tecido muscular parece se dar de maneira indireta. As hipóteses indicam que isso pode ocorrer através da melhora das funções neurológicas e cognitivas, levando ao aprimoramento das interações entre receptores musculares e neurônios, melhora do metabolismo energético muscular, bem como do fluxo sanguíneo, que facilita o fornecimento de nutrientes aos tecidos.

Os autores destacam que, entre os estudos analisados, apenas um não mostrou benefício da suplementação do ômega-3 na saúde muscular, o que poderia sugerir o potencial desse nutriente no tratamento adjuvante para pacientes imobilizados ou acamados, com caquexia e/ou sarcopenia.

MCTs na qualidade de vida de adultos sedentários

A suplementação dietética com triglicerídeos de cadeia média (MCTs) vem mostrando poder ajudar na melhora do metabolismo cerebral. Inicialmente popularizado através do "bulletproof coffee", os MCTs, entre outros efeitos, formam facilmente corpos cetônicos, uma fonte de energia potencial para aqueles com deficiências cognitivas.

Na progressão da pesquisa nessa área, Ishikawa et al, (2023) publicaram no Frontiers o seu estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo sobre o efeito de diferentes formulações de MCTs com a caminhada na saúde subjetiva e na qualidade de vida em adultos saudáveis. Os 119 participantes (japoneses) tinham entre 60 e 74  anos, não tinham hábitos de exercício e apresentavam IMC médio de 21,5 kg/m².

Junto à caminhada de intensidade moderada, as formulações de MCT testadas foram 6g/dia de ácido octanoico (caprílico) versus 2g/dia de ácido octanoico (caprílico) versus 6g/dia de ácido decanoico (cáprico) versus 6g/dia de suplemento controle (óleo de colza/trigliceríedos de cadeia longa), tomados em duas vezes após refeições, durante 12 semanas. Os resultados mostraram melhorias significativas nas pontuações em diversas subescalas do SF-36 (vitalidade e funções física e mental) nos 3 grupos MCT, em comparação com o grupo de controle.

Esses resultados parecem fazer coro a estudos anteriores que relataram que os MCTs parecem aumentar a biossíntese mitocondrial (mais ATP) e a ativação de enzimas relacionadas ao metabolismo em tecidos como o do sistema nervoso e o do músculo esquelético, e para diminuir o estresse oxidativo – o que pode reduzir a fadiga subjetiva. Além disso, foi relatado que o β-hidroxibutirato, uma cetona derivada do MCT, aumenta a expressão proteica de Mn-SOD (enzima-chave na proteção mitocondrial) e catalase. Um desses estudos anteriores (Kojima et al. 2023), realizado com a mesma população do estudo atual e com a mesma duração, encontrou que a combinação de MCTs + exercício de intensidade moderada aumentou a força de extensão do joelho e a força de preensão manual, em comparação com os triglicerídeos de cadeia longa utilizados como placebo.

Fontes:

Effects of Omega-3 Fatty Acid Supplementation on Skeletal Muscle Mass and Strength in Adults: A Systematic Review Effect of medium-chain triglycerides supplements and walking on health-related quality of life in sedentary, healthy middle-aged, and older adults with low BMIs: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial Assessing If Medium-Chain Triglycerides in Combination with Moderate-Intensity Exercise Increase Muscle Strength in Healthy Middle-Aged and Older Adults
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04 DE DEZEMBRO DE 2023 | EDIÇÃO 38

Olá!

O uso prolongado de medicamentos inibidores da bomba de prótons (IBPs) vem sendo associado a condições desfavoráveis de saúde, como inflamação, má absorção de nutrientes e possível declínio cognitivo.

Nesse sentido, surge a necessidade de uma terapêutica alternativa ou adjuvante com potencial semelhante aos IBPs e boa segurança, desde que esses medicamentos são encontrados frequentemente na polifarmácia. A Essentia Atual traz nesta edição uma pesquisa que investigou o uso da curcumina, isolada ou associada ao medicamento, na sintomatologia da dispepsia funcional.

Boa leitura!

Curcumina versus IBPs

Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) estão entre os medicamentos mais vendidos no mundo. Inicialmente projetados para a prática da gastroenterologia de maneira pontual, atualmente o uso do fármaco se tornou um pilar terapêutico na prática da medicina geral, muitas vezes de maneira crônica.

Embora os IBPs sejam geralmente considerados seguros para uso em curto prazo (4-8 semanas), grande parte da população usuária vem estendendo o seu uso por meses, senão anos, sobre sintomas gastroenterológicos diversos. Com isso, vem crescendo uma preocupação mundial sobre o seu uso em longo prazo, desde que estudos vêm apontando risco aumentado de infecções, pneumonia, fratura óssea, metabolismo alterado de medicamentos, câncer do trato gastrointestinal, interferência na digestão proteica, absorção reduzida de vitaminas e minerais, como o magnésio e a vitamina B12, e, segundo pesquisa inicial, a possibilidade de afetar a cognição de adultos mais velhos.

Esse assunto, portanto, levanta questões sobre se a terapia contínua com IBPs é realmente necessária em muitos pacientes. Apenas 4–8 semanas de tratamento com o medicamento podem causar hipersecreção ácida de rebote e sintomas relacionados ao ácido em indivíduos previamente assintomáticos, contribuindo potencialmente para o uso continuado do próprio medicamento num ciclo vicioso.

Em paralelo com a necessidade da redução do uso inadequado de IBPs, incluindo se considerarmos a hipocloridria, muito presente em adultos e adultos mais velhos, as terapias adjuvantes de estilo de vida e/ou baseadas em compostos naturalmente mais funcionais se mostram cada vez mais importantes, especialmente para populações maiores de 65 anos já sob o risco da polifarmácia.

Curcumina na dispepsia funcional

Sendo os IBPs fortes inibidores da secreção ácida, a publicação de um estudo randomizado, duplo-cego e controlado que testou a curcumina – um polifenol derivado do bulbo da Curcumina longa L. (popularmente conhecida como açafrão-da-terra) – versus o omeprazol em pacientes com dispepsia funcional chamou a atenção não somente pelos resultados, mas por parecer confirmar a evidência anedótica da prática do uso do ativo.

Publicado no BMJ Evidence-Based Medicine, o estudo de Kongkam et al. (2023) contou com a participação de 151 pacientes (idade, 49.7 ±11.9 anos; mulheres, 73.4%), divididos em três intervenções: curcumina mais omeprazol (C+O), apenas curcumina (C) e apenas omeprazol (O). Os pacientes do grupo combinado receberam duas cápsulas de 250 mg de curcumina, quatro vezes ao dia, e uma cápsula de 20 mg de omeprazol uma vez ao dia, durante 28 dias. Para confirmar o diagnóstico de dispepsia funcional, todos os participantes foram submetidos à gastroscopia.

No início do estudo, os sintomas presentes foram avaliados pelo questionário de dispepsia de Leeds e pelo questionário que classifica a gravidade da indigestão SODA (Severity of Dypepsia Assessment), esse último sendo repetido no dia 28 e no final do período de acompanhamento, dia 56, para uma avaliação em longo prazo.

No dia 28, foi observada uma melhora significativa na intensidade da dor SODA e nos escores de sintomas não dolorosos nos três grupos: a intensidade da dor diminuiu em -4,83 (IC 95% -6,69 a -2,96), -5,46 (-7,33 a -3,06) e -6,22 (-8,10 a -4,34) nos grupos C+O, C e O, respectivamente; os sintomas indolores diminuíram em -2,22 (-3,05 a -1,38), -2,32 (-3,15 a -1,48) e -2,31 (-3,15 a -1,47) nos grupos C+O, C e O, respectivamente.

As intervenções não mostraram diferenças significativas entre os três grupos, entretanto, os escores de satisfação SODA melhoraram significativamente em 0,79 (IC 95% 0,03 a 1,56) apenas no grupo C.

A comparação do dia 0 com o dia 56 mostrou uma melhora significativa em cada categoria dos escores SODA nos grupos C+O, C e O, respectivamente: dor -7,19 (IC 95% -9,06 a -5,32), -8,07 (-9,94 a -6,21) e -8,85 (-10,73 a -6,97); sem dor -4,09 (-4,92 a -3,25), -4,12 (-4,95 a -3,28) e -3,71 (-4,55 a -2,86); satisfação 0,78 (0,02 a 1,55), 1,07 (0,30 a 1,84) e 0,81 (0,04 a 1,58).

Não ocorreram eventos adversos sérios; no entanto, mesmo que as diferenças na deterioração dos testes da função hepática entre os grupos não tenham atingido significância estatística, houve uma tendência para o comprometimento hepático em pacientes com alto IMC nos grupos suplementados com a curcumina, um ponto a ser observado.

Polifenóis contra o H. pylori na dispepsia funcional

A infecção por Helicobacter pylori é uma das principais causas de gastrite e está associada a uma variedade de anormalidades da motilidade, endócrinas e secretoras de ácido que podem desencadear os sintomas de dispepsia funcional. A redução ou erradicação do H. pylori, portanto, melhora os sintomas em pacientes com dispepsia funcional. Contudo, na prática clínica, não é excepcional haver pacientes com mais de duas falhas terapêuticas em virtude de tratamentos empíricos não otimizados (dose de IBPs e duração do tratamento) e fraca aderência dos pacientes às terapias.

Novas abordagens, como o uso de compostos polifenólicos, estão sendo testadas para aumentar as taxas de terapias anti H. pylori. Fornecendo um primeiro panorama da pesquisa inicial, Wang et al. (2023) publicaram no BMJ Open uma revisão sistemática e meta-análise para investigar a eficácia e segurança de cinco polifenóis (curcumina, cranberry, alho, alcaçuz e brócolis) na erradicação do H. pylori.

Entre os doze estudos clínicos randomizados incluídos na análise (n=1251), três compararam os efeitos dos polifenóis versus placebo; seis estudos compararam os efeitos dos polifenóis + terapia tripla versus a terapia tripla; dois estudos compararam os efeitos dos polifenóis + terapia tripla versus a terapia tripla de bismuto; um estudo comparou os efeitos de polifenóis + regime quádruplo versus o regime quádruplo + placebo. Os autores encontraram que a taxa total de erradicação da bactéria no grupo dos tratados com a ajuda de compostos polifenólicos foi significativamente maior (RR = 1,19; IC 95% = 1,03-1,38; p=0,02) do que no grupo tratado sem a presença de polifenóis. Porém, é importante salientar que foi observada uma alta heterogeneidade, causada principalmente por diferenças metodológicas entre os estudos.

Omeprazol: prevalente na polifarmácia

O uso concomitante de mais de cinco medicamentos em longo prazo em adultos mais velhos levanta grande preocupação devido ao risco de possíveis interações medicamentosas e ao impacto na microbiota intestinal, entre outros riscos.

O omeprazol é o IBP mais prescrito no Brasil e geralmente está presente na lista de medicamentos mais encontrados na polifarmácia. Em Curitiba, ao avaliar os prontuários médicos de 386 pacientes (60-100 anos), Sambugaro et al. (2021) encontraram a polifarmácia (> 5 medicamentos) ocorrendo em 61,14% deles, e dos que faziam uso de omeprazol, 49,7% utilizavam-no há 5 anos ou mais.

Quando analisado o uso do medicamento em período maior que 8 semanas, quase todos os prontuários médicos analisados deixavam de estar em conformidade com os Critérios de Beers. Essa realidade juntamente com estudos como o de Kongkam et al. lembram sobre a importância da revisão medicamentosa periódica do paciente.

Fontes:

Proton pump inhibitor use: systematic review of global trends and practices | European Journal of Clinical Pharmacology Original research: Effect of polyphenol compounds on Helicobacter pylori eradication: a systematic review with meta-analysis - PMC Curcumin and proton pump inhibitors for functional dyspepsia: a randomised, double blind controlled trial Omeprazole prescriptions for older adults in health care units in Curitiba, Brazil: an analysis based on Beers Criteria When does proton pump inhibitor treatment become long term? A scoping review | BMJ Open Gastroenterology
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10 DE OUTUBRO DE 2023 | EDIÇÃO 37

Olá!

Nesta edição, a Essentia Atual traz um estudo que investigou a promissora e pouco explorada ação anti-inflamatória da vitamina B12 em adultos mais velhos com risco cardiovascular.

Além disso, há a pesquisa sobre o uso de melatonina no sono de crianças com transtorno do espectro do autismo (TEA) na vida real, sob a perspectiva dos pais, trazendo um potencial efeito mais amplo do tratamento com a substância.

Boa leitura!

Vitamina B12 e marcadores inflamatórios

Para investigar uma hipótese do efeito anti-inflamatório da vitamina B12, Domínguez-López et al. (2023) avaliaram a associação entre os níveis séricos da vitamina com a interleucina (IL)-6 e a proteína C reativa (PCR) em uma subanálise transversal de participantes do estudo clínico multicêntrico, randomizado e controlado PREDIMED, realizado na Espanha.

Com os dados de 136 participantes com risco cardiovascular (68,3 ± 6,0 anos), aleatoriamente incluídos na análise, os investigadores encontraram, após ajustes, uma associação inversa significativa entre a IL-6 e a vitamina B12 (β: -0,39 pg mL-1; IC95% = -0,76 a -0,03; P = 0,03). Resultados semelhantes foram obtidos para a PCR (P = 0,02).

Para estender para um sistema experimental os resultados observados em humanos, Domínguez et al. investigaram os níveis séricos da B12 e IL-6 em camundongos envelhecidos naturalmente, encontrando também uma correlação significativamente negativa (R²: 0,32; P = 0,027).

Geralmente, o foco sobre uma possível deficiência (ou insuficiência) de vitamina B12 está entre indivíduos com dietas à base de plantas, adultos mais velhos e/ou com dificuldades gástricas. Porém, ao investigar mulheres jovens (n = 402; 19-22 anos) da Arábia Saudita, Basalamah et al. (2023) encontraram em seu estudo transversal que cerca de 25% apresentavam deficiência de B12, tendo as médias de peso, gordura corporal e abdominal significativamente maiores do que aquelas com valores adequados de B12 (P < 0,05).

Pais respondem: melatonina no sono de seus filhos

Publicado no Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health, um estudo de coorte retrospectivo avaliou a adesão e a efetividade da melatonina sobre o sono de 78 crianças com transtorno do espectro do autismo (TEA) na vida real – ou seja, sob a percepção dos pais.

A maioria dos pais (77%) administrava a melatonina todas as noites, enquanto os demais a utilizavam de maneira pontual, como apenas nos dias letivos ou quando a criança apresentava graves dificuldades para iniciar o sono. A idade de início do tratamento variou entre 1,6 e 9,6 anos, e a dosagem final média foi de 3,9 (±2,7) mg. O tempo médio de adesão das crianças foi superior a 7 anos.

A entrevista telefônica de Sadeh et al. (2023) descobriu que a melatonina melhorou o início do sono na maioria (86%) das crianças, mas os fatores fortemente associados à adesão ao tratamento foram a melhora nos despertares noturnos e na duração do sono. Além disso, os pais de 27 crianças (35%) relataram que a melatonina teve um efeito adicional no comportamento diurno dos seus filhos, com melhor funcionamento educacional, melhoria do humor, redução de acessos de raiva, melhores capacidades de comunicação e melhor regulação sensorial sendo relatados em 28%, 21%, 10%, 9% e 6% das crianças, respectivamente.

Os pesquisadores observaram no estudo que a melatonina utilizada na época era a de efeito de curto prazo e, portanto, possivelmente menos efetiva em comparação, por exemplo, com uma formulação de liberação prolongada.

Fontes:

Higher circulating Vitamin B12 is associated with lower levels of inflammatory markers in individuals at high cardiovascular risk and in individuals at high cardiovascular risk and in naturally aged mice Vitamin B12 status among asymptomatic young adult females and its association with some anthropometric and biochemical parameters: A cross-sectional study from Makkah (cobalamin deficiency in young adult females) Adherence to treatment and parents’ perspective about effectiveness of melatonin in children with autism spectrum disorder and sleep disturbances | Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health
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17 DE OUTUBRO DE 2023 | EDIÇÃO 36

Olá!

A creatina é uma substância investigada em muitos contextos por seu envolvimento no armazenamento de fosfato de alta energia no músculo e cérebro. Recentemente, sua ação vem sendo investigada em contextos crônicos como a Síndrome da Fadiga Crônica Pós-Viral (SFCPV), especialmente no pós-covid-19.

Nesta edição, a Essentia Atual traz um ensaio clínico recém-publicado sobre o tema, além de um escopo da literatura sobre o uso da creatina na SFCPV e doenças similares, como a fibromialgia.

Boa leitura!

Creatina na fadiga pós-covid-19

Como uma molécula central de armazenamento de fosfato de alta energia do tecido muscular e cerebral, novos achados vêm indicando irregularidades no metabolismo da creatina em pacientes com a síndrome da fadiga crônica pós-viral (SFCPV). Considerada uma doença neurológica crônica generalizada, sem fator(es) etiológico(s) definido(s), sem um teste de diagnóstico específico e sem terapia ou tratamento farmacológico reconhecidos oficialmente, a SFCPV pode ser acompanhada por irregularidades no metabolismo da creatina, como perturbações em seus níveis no cérebro, nas taxas de ressíntese de fosfocreatina no músculo esquelético ou nas concentrações sanguíneas da creatina quinase.

Tendo em mente o fato de que a creatina tem sido investigada em distúrbios neurológicos, neuromusculares e imunológicos caracterizados por déficit ou perturbação nos seus níveis, a hipótese de que a sua suplementação possa ajudar na SFCPV, incluindo covid-19 e outras condições caracterizadas pela fadiga crônica, vem sendo investigada.

Em 2013, pesquisadores da Universidade de São Paulo realizaram um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, onde avaliaram os efeitos da suplementação de creatina na fibromialgia, uma condição semelhante (se não equivalente) à síndrome da fadiga crônica – caracterizada por dor musculoesquelética generalizada acompanhada de fadiga, problemas de sono, memória e humor.

No estudo, Alves et al. forneceram creatina (20 g de monohidrato de creatina por cinco dias, seguidos de 5 g/dia até o final do estudo) a 43 pacientes com fibromialgia e monitoraram o desempenho muscular, a função cognitiva, o sono e o metabolismo tecidual no início e após 16 semanas. Em comparação ao grupo placebo, a intervenção com creatina provocou níveis mais elevados de fosforilcreatina muscular, acompanhados de maior força muscular. O domínio da saúde mental (Short-Form Health Survey de 36 itens) também melhorou após a suplementação, juntamente com a memória (Delay Recall Test), enquanto os marcadores de cognição, qualidade de vida ou sono permaneceram inalterados. As doses utilizadas de load e manutenção são comumente utilizadas, principalmente no meio esportivo, e se mostraram seguras também nessa população.

O advento da doença covid-19 expandiu o foco da SFC, uma vez que os coronavírus são reconhecidos pelo seu papel na etiopatogenia da SFCPV. Começou-se então a sugerir que a creatina dietética pudesse atuar como uma agente terapêutica adjuvante na recuperação da covid-19, devido aos efeitos benéficos demonstrados durante a reabilitação em algumas condições pulmonares.

Agora, publicado no Food Science & Nutrition, um pequeno estudo randomizado, duplo-cego e controlado investigou essa suplementação durante seis meses através dos níveis da creatina tecidual, além de relatos de médicos e de pacientes com síndrome de fadiga pós-covid-19.

O estudo atual

Os critérios de elegibilidade que Slankamenac et al. (2023) utilizaram foram: idade entre 18 e 65 anos, teste positivo para covid-19 nos últimos 3 meses, fadiga moderada à grave (Inventário Multidimensional de Fadiga) e pelo menos um dos sintomas adicionais relacionados ao covid, incluindo anosmia, ageusia, dificuldades respiratórias, dor pulmonar, dores no corpo, dores de cabeça e dificuldades de concentração.

Enquanto que o estudo contou com a participação de poucos pacientes, o seu diferencial, além do pioneirismo exploratório, foi a medição dos níveis teciduais de creatina com espectroscopia por ressonância magnética de prótons (1.5T Avanto scanner, Siemens) nas regiões específicas do músculo esquelético e do cérebro (músculo vasto medial, tálamo, substância branca e cinzenta frontal, pré-central, paracentral e parietal).

O grupo experimental (n=6) recebeu 4 g/dia de monohidrato de creatina, enquanto o grupo controle (n=6) recebeu 4 g de inulina. Os suplementos foram ingeridos durante o café da manhã, misturados em 250 mL de água morna. Os participantes foram solicitados a abster-se de usar quaisquer outros suplementos dietéticos e a manter uma dieta regular durante o estudo.

Resultados

Em comparação aos valores basais, a ingestão de creatina induziu um aumento significativo nos níveis de creatina tecidual no músculo vasto medial e nas substâncias brancas frontal esquerda e parietal direita já no mês 3, mantendo a elevação até o fim do experimento, no mês 6 (p<0,05); nenhuma alteração nos valores de creatina tecidual foi encontrada no grupo placebo durante todo o estudo. Nas pontuações gerais, a creatina induziu uma redução significativa na fadiga geral até o terceiro mês em comparação com os valores basais (p = 0,04).

A creatina melhorou significativamente os escores VAS para ageusia, dificuldades respiratórias, dores no corpo, dor de cabeça e dificuldades de concentração em comparação aos valores basais (p<0,05). O grupo controle, suplementado com inulina, uma fibra prebiótica, também se beneficiou em alguns sintomas, como dor de cabeça no mês 6 e dores corporais no mês 3 (p<0,05), o que parece indicar uma necessidade do raciocínio multinutricional na recuperação de um paciente na fase pós-viral.

Outro resultado que chama a atenção foi o tempo necessário para os efeitos da suplementação de creatina nesses pacientes, obtidos no terceiro mês. Algo possivelmente inesperado para os pesquisadores, desde que selecionaram o tempo de duração do experimento de seis meses de acordo com as recomendações para o uso clínico da creatina em distúrbios neuromusculares (p.ex., distrofia muscular) e neurometabólicos (p.ex., citopatias mitocondriais).

Barreira hematoencefálica

O estudo atual traz uma reflexão sobre a pesquisa da creatina cerebral, ou seja, o quanto ou em que condições a creatina consegue atravessar a barreira hematoencefálica. Curiosamente, encontrou-se uma magnitude considerável de captação de creatina cerebral após a intervenção, em comparação com outras condições neurológicas revisadas anteriormente (Forbes et al., 2022). Isso sugere uma maior suscetibilidade da barreira hematoencefálica, causada pelo covid, em absorver mais creatina na SFCPV.

Sob outro ângulo, se a barreira hematoencefálica se desregula durante o covid-19, servindo para o SARS-CoV-2 entrar no sistema nervoso central, indicando uma janela terapêutica para a prescrição não somente de creatina, mas também de outras moléculas de suporte cerebral como as vitaminas B12 e D, minerais, como o magnésio treonato, e outras moléculas de suporte do eixo intestino-cérebro, incluindo a curcumina, o ômega-3, as fibras dietéticas/prebióticas (como observado no estudo os efeitos positivos no grupo inulina), e probióticos via alimentos fermentados ou formulados.

Creatina quinase e fadiga crônica

Na busca por biomarcadores diagnósticos/prognósticos válidos para a síndrome da fadiga crônica (SFC), Nacul et al. (2019) revisaram testes de laboratório de 272 pessoas com SFC e 136 controles saudáveis. Os investigadores relataram que pacientes com a SFC grave apresentam níveis mais baixos de creatina quinase (CK) em comparação com controles e pacientes com SFC não grave, com p<0,05 após ajuste com covariáveis. Essa descoberta foi corroborada no estudo de Almenar-Pérez et al. (2020), onde entre os 30 parâmetros clínicos avaliados, apenas os níveis sanguíneos de CK mostraram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos, com níveis mais baixos em pacientes com SFC do que em controles saudáveis (59,93 U/L vs. 88,67 U/L; p = 0,006).

É importante considerar pesquisas que sugerem que a CK possa não ser suficientemente sensível ou confiável como uma biomarcadora para a SFC. Enquanto a pesquisa evolui, além dos achados mencionados, alguns estudos indicam que a baixa atividade da CK na SFC é talvez outro indicador de uma renovação inadequada de uma enzima chave envolvida na utilização da creatina e sinaliza um sintoma da baixa disponibilidade de energia celular que pode envolver as vias mitocondriais e citosólicas.

Fontes:

Effects of six-month creatine supplementation on patient- and clinician-reported outcomes, and tissue creatine levels in patients with post-COVID-19 fatigue syndrome The blood-brain barrier is dysregulated in COVID-19 and serves as a CNS entry route for SARS-CoV-2 Diagnostic and Pharmacological Potency of Creatine in Post-Viral Fatigue Syndrome Creatine supplementation in fibromyalgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Clinical use of creatine in neuromuscular and neurometabolic disorders Assessing diagnostic value of microRNAs from peripheral blood mononuclear cells and extracellular vesicles in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Evidence of Clinical Pathology Abnormalities in People with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) from an Analytic Cross-Sectional Study
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20 DE SETEMBRO DE 2023 | EDIÇÃO 35

Olá!

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um dos distúrbios endócrinos mais comuns e uma das causas mais frequentes de infertilidade em mulheres.

Indicando um aumento de opções terapêuticas complementares, um número crescente de estudos vem reportando que o magnésio ajuda a reduzir a resistência à insulina, os níveis de testosterona e a ansiedade, ao mesmo tempo que pode melhorar o sono e prevenir enxaquecas.

Como a resistência à insulina se apresenta como uma das etiologias da SOP, esta edição da Essentia Atual traz estudos recém-publicados sobre o tema.

Boa leitura!

Magnésio e a resistência à insulina na SOP

O estudo randomizado, simples-cego e controlado por placebo de Satu et al. foi conduzido no Departamento de Endocrinologia Reprodutiva e Infertilidade da Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University, em Bangladesh, com o objetivo de avaliar o efeito da suplementação de magnésio sobre a resistência à insulina na SOP. Todas as pacientes incluídas apresentavam níveis séricos de magnésio considerados normais.

Setenta e quatro mulheres (18-40 anos) diagnosticadas com SOP, resistência à insulina e infertilidade foram divididas em grupo intervenção (n=37) e placebo (n=37). Durante doze semanas, o grupo intervenção recebeu 365 mg/dia de óxido de magnésio, e o grupo placebo (não especificado) recebeu cápsula idêntica. Foi solicitado a todas as pacientes a seguir uma rotina diária de déficit calórico de 500-1000 calorias e a realizar 150 minutos de exercícios por semana. Exames bioquímicos foram realizados antes e após o tratamento.

Indicadores no grupo magnésio versus placebo após 12 semanas, com valor de p<0,05:

• Glicemia de jejum: -0,4 ±0,49 vs. 0,01 ±0,21

• Insulina em jejum: -5,62 ±3,82 vs. -0,34 ±0,95

• Circunferência da cintura: -0,76 ±3,1 vs. -1,7 ±1,8 cm

• IMC: -2,13 ±0,98 vs. -0,32 ±0,52 kg/m²

• Resistência à insulina (HOMA-IR): -1,49 ±0,95 vs. 0,09 ±0,29

• Triglicerídeos séricos: -36,7 ±53,5 vs. 0,1 ±17,9 mg/d

• Testosterona total: -0,43 ±0,35 ng/dL vs. -0,01 ±0,05 ng/dL

• HDL: +2,3 ±5,9 mg/dl vs. -1,7 ±2,7 mg/dl

• Taxa de gestação: aumento significativo no grupo magnésio (p=0,030)

Os valores de colesterol total e LDL mostraram redução no grupo intervenção, mas sem significância estatística (p>0,05). Os efeitos adversos observados (náusea, diarreia e fraqueza) não alcançaram diferença estatística significativa entre os grupos (p>0,05).

Outro estudo clínico randomizado triplo-cego conduzido no Irã avaliou os efeitos da suplementação de magnésio nos parâmetros clínicos, metabólicos e antropométricos em mulheres (15 a 35 anos) com SOP.

Sharmoradi et al. randomizaram 40 pacientes para receber óxido de magnésio (250 mg/dia) ou um placebo (não especificado), durante 2 meses. Os parâmetros do estudo foram avaliados e comparados antes, 2 meses e 5 meses após a avaliação inicial.

Diminuição estatisticamente significativa (p<0,05) no grupo intervenção versus placebo após 2 meses foram observadas em:

• Insulina sérica;

• Índice HOMA-IR;

• Colesterol total sérico;

• Colesterol LDL;

• Colesterol HDL;

• Glicemia em jejum.

Parâmetros antropométricos e valores de pressão arterial não mostraram diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Não foi observado efeito no ciclo menstrual e oligomenorreia com a dosagem de magnésio utilizada na pesquisa.

Desafios da pesquisa e da prática clínica

O magnésio é um mineral crítico no corpo humano e está envolvido em aproximadamente 80% das funções metabólicas conhecidas. Apesar da sua importância, 60% das pessoas não alcançam a ingestão diária recomendada de 320 mg/dia para mulheres e 420 mg/dia para homens. A falta de um teste laboratorial padronizado que descreva com precisão o status do magnésio é um dos desafios mais incômodos associados à pesquisa desse mineral, tornando o diagnóstico individual extremamente desafiador.

As suas fontes dietéticas mais ricas incluem os vegetais de folhas verdes, os grãos integrais e as oleaginosas. Uma vez absorvido, apenas 0,8% do magnésio é encontrado no sangue (0,3% no soro e 0,5% nos eritrócitos), com uma concentração sérica total de magnésio considerada "normal" entre 0,7–1,0 mmol/L. Entretanto, a maior parte do mineral está distribuída em tecidos moles (19%), músculos (27%) e ossos (53%).

O exame dos níveis sanguíneos de magnésio, que representa apenas 0,8% das reservas corporais totais, serve, portanto, como um substituto fraco para os 99,2% de magnésio noutros tecidos. Além disso, a estreita faixa sérica estabelecida como normal alimenta a percepção comum de que os níveis do mineral raramente flutuam e, portanto, não são indicativos da condição para a qual os exames de sangue são solicitados. Assim, os exames de sangue para determinar o status de magnésio são pouco utilizados, contribuindo para que sua deficiência não seja reconhecida como uma intervenção nutricional modificável.

Diante desse desafio, é importante estar consciente sobre os múltiplos fatores que afetam os níveis de magnésio no organismo:

• baixa ingesta de folhas verdes, grãos integrais e oleaginosas;

• técnicas agrícolas, juntamente com estimativas de que o conteúdo mineral dos solos e dos vegetais diminuiu significativamente no último século;

• adição de flúor na água potável dificulta a absorção do magnésio;

• a ingestão de cafeína, álcool e/ou diuréticos aumenta a sua excreção renal;

• antibióticos, como o ciprofloxacino, e contraceptivos orais, devido à complexação;

• O uso de metformina em longo prazo, devido à regulação negativa da expressão do gene TRPM6, que é responsável pelo ajuste fino da (re)absorção de Mg2+ no intestino e nos rins;

• pH do trato gastrointestinal;

• peso (IMC);

• sexo, uma vez que o estrogênio aumenta a utilização do magnésio, favorecendo a sua absorção pelos tecidos. Mulheres em fase reprodutiva apresentam níveis circulantes de magnésio mais baixos, particularmente no momento da ovulação ou durante o uso de contraceptivos orais, quando os níveis de estrogênio estão mais elevados;

• alto grau de inter e intravariabilidade do manejo intestinal, renal e tecidual;

• influência de uma variedade de hormônios.

Enfim, os sintomas clínicos de cãibras nas pernas, distúrbios do sono, tremores e/ou fadiga crônica também podem ajudar na identificação da falta de magnésio. E, se uma das causas ou consequência, agora a SOP começa a entrar na lista de doenças que podem se beneficiar com a suplementação de magnésio, assim como a síndrome metabólica, a doença cardíaca isquêmica, o diabetes e a osteoporose.

Fontes

Effect of Magnesium Supplementation on Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized, Single-blind, PlaceboControlled Trial Study The Effect of Magnesium Supplementation on Insulin Resistance and Metabolic Profiles in Women with Polycystic Ovary Syndrome: a Randomized Clinical Trial Metformin regulates TRPM6, a potential explanation for magnesium imbalance in type 2 diabetes patients Challenges in the Diagnosis of Magnesium Status
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23 DE AGOSTO DE 2023 | EDIÇÃO 34

Olá!

As poliaminas são metabólitos naturais de organismos vivos que vêm ganhando atenção nos últimos anos devido à sua função na longevidade celular e seu papel fundamental para a síntese proteica, proteção celular contra danos oxidativos e regulação da metilação do DNA.

Nesta edição da Pharma Atual trazemos resultados de estudos recentes sobre a suplementação da espermidina, uma poliamina que vem mostrando resultados promissores na cognição e memória de adultos mais velhos devido às suas propriedades autofágicas e neuroprotetoras.

Boa leitura!

Espermidina na demência

"Será que a suplementação da poliamina espermidina por 12 meses pode impactar beneficamente o desempenho da memória, bem como outros parâmetros neuropsicológicos, comportamentais e fisiológicos em adultos mais velhos que apresentam declínio cognitivo?"

Essa é uma pergunta que vem fazendo parte de consideráveis estudos pré-clínicos e clínicos. Com a publicação de um novo estudo clínico reportando benefícios significativos com a sua suplementação e a boa margem de segurança de uso, o atual conjunto de achados começa a solidificar a evidência para o uso da espermidina em adultos mais velhos, incluindo uma dose estimada.

Encontrada em alimentos como gérmen de trigo, cogumelos shitake, amaranto, avelãs, queijo maturado, couve-flor e brócolis, a ingestão da espermidina está sujeita a grandes variações, sendo estimada em 5 a 15mg por dia. Da mesma forma que outras moléculas importantes para a saúde humana, os níveis de espermidina decrescem com o avançar da idade. O declínio da espermidina induzido pela idade deve envolver a alteração de um ou vários dos distintos fatores que determinam a sua disponibilidade sistêmica, como a biossíntese celular, a produção por microrganismos intestinais, o fornecimento nutricional, secreções pancreáticas-biliares, catabolismo e excreção urinária.

Mais do que apenas uma consequência, o metabolismo das poliaminas (espermidina, espermina, putrescina) parece estar conectado ao envelhecimento, e um estudo prospectivo mostrou que a sua maior ingestão pode estar associada a um menor risco de mortalidade. Adicionalmente, após estudos pré-clínicos demonstrarem que a espermidina administrada exogenamente promoveu a longevidade em leveduras, moscas, vermes e células imunes humanas cultivadas, Pucciarelli et al. (2013) encontraram níveis séricos de espermidina e espermina em nonagenários e centenários saudáveis (90-106 anos) comparáveis a adultos de 31 a 56 anos, enquanto o grupo de adultos com idades de 60 a 80 anos apresentou níveis significativamente reduzidos.

A conjectura de que o envelhecimento qualitativo pode estar associado à conservação de altos níveis de poliaminas é suportada por correlações positivas entre a ingestão dietética de espermidina e o volume hipocampal e a espessura cortical, que diminuem com o avanço da idade. Além do cérebro, desequilíbrios nos níveis de poliaminas podem estar envolvidos em uma série de desequilíbrios biológicos e têm sido sugeridos como potenciais biomarcadores.

Autofagia: um possível mecanismo central

Muitos efeitos celulares causados pela espermidina têm sido mecanicamente ligados à autofagia, um mecanismo homeostático de degradação intracelular e de reciclagem. O aprimoramento da autofagia abriga amplo potencial de promoção à saúde e constitui a base molecular para várias estratégias geroprotetoras. A autofagia disfuncional está ligada a várias doenças relacionadas à idade, e a sua ativação por meios farmacológicos vem sendo pesquisada para uma longevidade qualitativa.

As poliaminas são cruciais para o desenvolvimento celular, proliferação e regeneração tecidual. Elas regulam a atividade enzimática e a expressão das proteínas, ligam-se e estabilizam o DNA e o RNA, possuem propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, são necessárias para o controle da tradução e melhoram a atividade metabólica mitocondrial (energia). Muitas dessas propriedades foram causalmente ligadas à capacidade da espermidina de garantir a proteostase por meio da estimulação da macroautofagia citoprotetora. A espermidina induz a autofagia através da inibição de várias acetiltransferases, incluindo EP300, um dos principais reguladores negativos da autofagia. Sua potência foi recentemente quantificada para ser equivalente à da rapamicina, amplamente pesquisada por suas propriedades protetoras e estimuladoras da autofagia.

Progressão de estudos clínicos randomizados: cognição

A expansão da literatura pré-clínica sobre a espermidina estimulou os projetos de ensaios clínicos. Em um teste piloto de 3 meses, adultos de 60 a 80 anos saudáveis, mas com percepção de declínio cognitivo subjetivo, foram suplementados com um extrato de gérmen de trigo contendo 750 mg de extrato vegetal rico em poliaminas (concentração de espermidina de 0.9 mg) por dia, levando a uma melhora sutil do desempenho da memória. O mesmo extrato foi testado em animais e humanos quanto à segurança e nenhum efeito adverso foi detectado.

Com base nesses resultados, um estudo maior de 12 meses foi realizado em 100 participantes (60 e 90 anos) com declínio cognitivo subjetivo, suplementados diariamente com o extrato de gérmen de trigo rico em poliaminas. Nesse estudo, o extrato falhou em produzir efeitos na função de memória ou outros resultados secundários, enquanto não houve declínio cognitivo detectável no grupo placebo durante o estudo. No entanto, as análises de subgrupo com foco em participantes com alta adesão sugeriram efeitos benéficos em parâmetros de memória selecionados e nos níveis da molécula 1 de adesão intercelular solúvel, um marcador para inflamação e lesão vascular que está elevado também no envelhecimento e na demência.

Sem um controle da dieta e frente à grande variação exógena e endógena da molécula, possivelmente, esses resultados chamaram a atenção sobre a necessidade de pesquisar doses mais elevadas para a população em foco.

Um outro estudo preliminar duplo-cego multicêntrico focou no efeito da suplementação oral de espermidina, através de pãezinhos de cereais contendo nos grupos A e B – 3,3 mg e 1,9 mg de espermidina, respectivamente –, sobre o desempenho cognitivo de 85 adultos com demência (60-96 anos) em 6 casas de repouso na Estíria (Áustria). Em média, os participantes comeram 68 pãezinhos durante os 3 meses de estudo. Através da análise das amostras de sangue e do Mini Exame do Estado Mental (MEEM), Pekar et al. (2021) reportaram uma clara correlação entre a ingestão de espermidina e a melhora no desempenho cognitivo em indivíduos com demência leve e moderada no grupo tratado com a dosagem mais alta de espermidina.

Estudo atual em adultos mais velhos com deficiência neurocognitiva

Após encontrarem um efeito positivo da ingestão de espermidina por 3 meses no desempenho da memória em adultos com demência, Pekar et al. (2023) agora nos trazem o resultado da continuação da sua investigação que teve como objetivo verificar se a melhora nessa população poderia continuar ocorrendo após um ano de suplementação sob a dose média de 3,3 mg de espermidina por dia, consumida a partir da alimentação.

Publicado no The Central European Journal of Medicine, o estudo contou com a participação de quarenta e cinco residentes de uma casa de repouso (média 83 anos, +- 9,5 anos). A comparação dos resultados do teste MEEM no início do estudo e após um ano demonstrou diferença estatisticamente significativa (p<0,001). A melhoria média foi de 5 pontos. "Observando os detalhes, após 1 ano foi possível observar uma melhora no desempenho cognitivo em 42% dos participantes, uma deterioração em 28%, e 30% dos participantes não apresentaram alteração no MEEM", relatam os pesquisadores.

Em conformidade com pesquisa anterior, Pekar et al. acreditam que o monitoramento futuro dos níveis de espermidina poderia ser útil para reduzir a incidência de deficiências cognitivas e o risco de demência.

Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? - PMC The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia after 1 year | SpringerLink Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study Spermidine and Spermine Are Enriched in Whole Blood of Nona/Centenarians | Rejuvenation Research The effect of spermidine on memory performance in older adults at risk for dementia: A randomized controlled trial Safety and tolerability of spermidine supplementation in mice and older adults with subjective cognitive decline - PMC Effects of spermidine supplementation on cognition and biomarkers in older adults with subjective cognitive decline (SmartAge)—study protocol for a randomized controlled trial | Alzheimer's Research & Therapy The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia : First results of a 3-month trial Polyamines in Food Mechanisms of spermidine-induced autophagy and geroprotection
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25 DE JULHO DE 2023 | EDIÇÃO 33

Olá!

Após a Organização Mundial da Saúde (OMS) lançar nova diretriz sobre o uso de adoçantes, o assunto passou a ser amplamente difundido. A Essentia Atual traz algumas considerações sobre a meta-análise encomendada pela OMS por meio das quais será possível compreender aspectos relevantes para avaliar o uso desse ingrediente dietético.

Partiremos do ponto que cada adoçante sem açúcar possui uma estrutura química única e, portanto, é de extrema importância que especificações e cuidados comparativos estejam bem esclarecidos, a fim de facilitar compreensões sem que ocorram confusões interpretativas.

Boa leitura!

Abrindo a meta-análise encomendada pela OMS sobre "adoçantes sem açúcar"

Os adoçantes dietéticos, substitutos do açúcar, podem ser chamados por diferentes nomes e maneiras, incluindo "adoçantes sem açúcar", como foi denominado na revisão sistemática e meta-análise de Rios-Leyvraz e Montez (2022), encomendada pela OMS para a sua atualização. No entanto, mesmo que todos os adoçantes ativem os receptores de sabor doce em concentrações baixas, cada adoçante sem açúcar possui uma estrutura química única e, portanto, são extremamente importantes a especificação e os cuidados comparativos em uma investigação científica. Com esse cuidado, evita-se uma confusão interpretativa gerada a partir do compartilhamento dos resultados pela mídia e pelas redes sociais, especialmente ao considerarmos as necessidades dos pacientes com diabetes, pré-diabetes e condições associadas à resistência insulínica ou com protocolos que buscam evitar picos glicêmicos.

Os resultados do relatório de Rios-Leyvraz e Montez sugerem que, em estudos controlados randomizados de curto prazo, aqueles que consumiram adoçantes sem açúcar apresentaram menor peso corporal, menor IMC e menor ingestão de energia no final dos ensaios do que aqueles que não os consumiram, principalmente quando comparados com os que consumiram açúcar ou água. Isso mostrou que o uso de adoçantes sem açúcar pode ser uma ferramenta eficaz na perda de peso em curto prazo, quando seu uso acompanha uma redução na ingestão total de energia.

Já entre os resultados de estudos de coorte prospectivos, foram observados danos em longo prazo na forma de aumento do risco de obesidade, diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares e mortalidade e, em gestantes, um risco aumentado de parto prematuro.

Especificando os "adoçantes sem açúcar" analisados

Na análise de 50 estudos clínicos randomizados, lê-se que os compostos sintéticos investigados foram a sucralose, o acessulfame de potássio, o aspartame, o Advantame (adoçante artificial não calórico e análogo ao aspartame da Ajinomoto), o ciclamato, o neotame (derivado do aspartame) e a sacarina. Entre os adoçantes derivados de plantas ou bactérias (fermentação), os investigadores só incluíram na análise o adoçante derivado da planta Stevia rebaudiana. Nenhum açúcar de álcool (poliol) foi mencionado.

Como são moléculas diferentes, ao equiparar a estévia – um adoçante (de fonte natural) sem açúcar – com um adoçante (sintético) sem açúcar, os pesquisadores podem ter gerado um elemento confundidor extra dentre os vários resultados obtidos. Isso porque a grande maioria dos estudos clínicos randomizados publicados e usados nesta meta-análise até esta data sobre a estévia mostraram resultados favoráveis ao seu consumo humano. Assim, com o objetivo de esclarecimento, separamos os estudos que os investigadores incluíram na sua meta-análise sobre a estévia, fazendo um resumo de seus resultados:

  • Stamataki et al. (2020): o consumo de bebida adoçada com estévia antes do almoço reduziu o apetite e a ingestão total de energia sem afetar a glicemia ou o viés de atenção aos estímulos alimentares.
  • Stamataki et al. (2020): o consumo diário de estévia em doses reais não afeta a glicemia em indivíduos saudáveis ​​com peso normal e pode ajudar na manutenção do peso e na moderação da ingestão de energia.
  • Stamataki et al. (2020): este terceiro estudo não encontrou diferença significativa nas respostas de glicose ou insulina em indivíduos saudáveis e percebeu ajuda da estévia na manutenção de peso e na moderação da ingestão de energia.
  • Mayasari et al. (2018): o consumo de um chá adoçado com estévia reduziu significativamente o nível de glicemia de jejum (de 111,25 ± 7,20 mg/dL para 88,58 ± 13,19 mg/dL; p < 0,01), mas não o nível de glicemia pós-prandial de 2 horas (de 123,25 ± 37,61 mg/dL para 106,92 ± 18,82 mg/dL) em mulheres com pré-diabetes.
  • Maki et al. (2008): 1.000 mg/dia de estévia por 4 semanas não produziu alterações clinicamente importantes na pressão arterial em adultos saudáveis.
  • Barriocanal et al. (2008): 250 mg (3x/dia), tomado durante 3 meses, não provocou mudanças na HbA1c, na glicose ou nas pressões arteriais (PAS E PAD) de indivíduos com diabetes, e o adoçante foi bem tolerado.
  • Barraj et al. (2021): encontraram o consumo brasileiro de estévia abaixo da ADI.
  • Durán et al. (2015): em estudantes universitários chilenos, foi encontrada associação positiva entre menor peso e consumo de estévia.
  • Kassi et al. (2016): "Conclusão: A introdução de lanches de baixa carga glicêmica à base de estévia em uma dieta de baixa caloria em pacientes com síndrome metabólica é segura e pode levar a uma redução adicional na PA, glicemia de jejum, LDL-ox e leptina em comparação com uma dieta hipocalórica sozinha".
  • Al-Dujaili et al. (2017): mostraram que a ingestão de estévia em curto prazo produziu um aumento pequeno, mas significativo, na PA, e o efeito no peso corporal e no IMC não foi significativo.
  • Sanchez-Delgado et al. (2019): estudo piloto, sucralose versus estévia: "Nossos resultados mostraram que, em comparação com a linha de base, houve um aumento modesto, mas significativo, de peso (p = 0,0293) no grupo da sucralose, enquanto o grupo dos glicosídeos de esteviol reduziu sua massa gorda (p = 0,0390). Não foram observadas diferenças na glicemia; no entanto, houve um aumento significativo nos triglicerídeos séricos (77,8-110,8 mg/dL) e colesterol (162,0-172,3 mg/dL) no grupo sucralose, enquanto o grupo esteviol apresentou triglicerídeos (104,7-92,8 mg/dL) e concentrações de TNF-α (51,1-47,5 pg/mL) mais baixos. (...) Nossos resultados sugerem que, mesmo em um curto espaço de tempo, a ingestão frequente de esteviol pode ter efeitos positivos em parâmetros metabólicos que podem ser relevantes para a saúde humana".
  • Dois estudos sobre a estévia estavam focados na saúde bucal e ambos concluíram favoravelmente ao seu uso (Vandana et al. 2017; Cocco et al. 2019). (Na seção "saúde oral", observa-se uma necessidade de revisão por pares para a devida correção do relatório.)
  • Alguns estudos citados na análise encomendada pela OMS não foram localizados, ou seja, os estudos aparentemente foram realizados, mas os resultados não foram postados abertamente ao público ou não foram postados até esta data.

É importante pontuar que:

  • Nenhum estudo sobre a estévia foi incluído na análise da mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular, eventos cardiovasculares, doença coronária, AVC isquêmico, AVC hemorrágico e hipertensão. Assim, os resultados desfavoráveis (p< 0,01; p< 0,01; p< 0,01; p = 0,09, p=0,02, p=0,03, p<0,01) são exclusivos dos adoçantes (sintéticos) sem açúcar.
  • Da mesma forma, nenhum estudo sobre a estévia encontrou resultado associado à obesidade; nenhum estudo sobre a estévia foi incluído na análise que encontrou associação com o diabetes; e, entre outros achados, estudos sobre os cânceres foram majoritariamente baseados nos adoçantes (sintéticos) sem açúcar.

Fechando o estudo

Esta breve leitura da revisão sistemática e meta-análise encomendada pela OMS serve para nos lembrar que a leitura na íntegra de um estudo científico é importante, pois, mesmo estudos de autores ou instituições de renome, revisados por pares, podem apresentar lapsos confundidores, falhas e/ou viés interpretativo.

O uso de adoçantes sem açúcar deve ser considerado no contexto da saúde integral do paciente. De maneira geral, recomenda-se o uso em moderação de qualquer adoçante, incluindo até mesmo a estévia. Sobre os adoçantes sintéticos sem açúcar, mais conhecidos como adoçantes artificiais, há anos que os resultados de estudos alertam para a sua toxidade e possíveis malefícios à saúde humana no longo prazo.

Fonte:

Lacombe, Julie; et al. Rios-Leyvraz, Magali; et al. Health effects of the use of non-sugar sweeteners: a systematic review and meta-analysis

Probióticos
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22 DE JUNHO DE 2023 | EDIÇÃO 32

Olá!

Nesta edição da Essentia Atual, te convidamos a acompanhar a discussão sobre o papel dos ácidos graxos n-6 e n-3 e suas moléculas mensageiras sob o aspecto de sua proporção na saúde humana.

Depois de décadas de fundamentação científica sobre a importância da suplementação de ômega-3, a proporção entre os ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) ômega-6: ômega-3 (n-6:n-3) é evidenciada como um potencial marcador e preditor de saúde.

Esse é o foco do artigo publicado na revista da Associação Brasileira de Prática Ortomolecular (AMBO), que reproduzimos no nosso Blog do Prescritor.

VER O ARTIGO
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18 DE MAIO DE 2023 | EDIÇÃO 31

Olá!

Estudo após estudo, a berberina vem demonstrando diversas atividades farmacológicas, como antioxidante, anti-apoptótica, antiproliferativa, anti-hipertensiva e  anti-inflamatória, servindo pacientes sob diferentes condições.

Nesse
 Essentia Atual, trazemos uma atualização sobre a sua possível utilidade clínica para o tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas, como, surpreendentemente, no tratamento de pacientes com esquizofrenia.

  Aproveite a leitura!

Berberina ajudando pacientes com esquizofrenia

Nas últimas décadas da pesquisa clínica, ocorreu um progresso significativo no fornecimento de um maior espectro de medicamentos para pacientes com esquizofrenia. No entanto, uma meta-análise recente (Haddad e Correll; 2018) indicou que a eficácia aguda dos antipsicóticos é modesta, especialmente nas tentativas de tratar deficiências cognitivas e sintomas negativos.

Paralelamente a esses importantes objetivos clínicos, a fisiopatologia da esquizofrenia se mostra fortemente associada à neuroinflamação. É relatado que os marcadores inflamatórios mudam na esquizofrenia crônica, se manifestando através do aumento da micróglia ativa, astrócitos prejudicados e expressão exagerada de diferentes citocinas, incluindo IL-1β, IL-6, proteína C-reativa, TNF-α e interferon na neuroimunologia, neuroplasticidade, neuroendócrina e transdução de sinal. 

De acordo com a hipótese da neuroinflamação, estudos anteriores sugeriram que alguns antibióticos e anti-inflamatórios não esteroides, incluindo minociclina, aspirina e celecoxibe, podem melhorar os sintomas negativos e os prejuízos cognitivos da esquizofrenia. No entanto, a utilidade clínica desses medicamentos é limitada devido às reações adversas conhecidas. No caso de antipsicóticos atípicos, observam-se efeitos adversos de síndrome metabólica, sedação excessiva, hipotensão postural, arritmia, boca seca, constipação, etc. Já no uso de antibióticos e anti-inflamatórios não esteroides, existe o risco de disbiose intestinal, lesão da mucosa gástrica e sangramento estomacal.

Berberina na melhora de danos

A berberina vem sendo testada em modelos animais e pacientes com esquizofrenia há algum tempo. Inicialmente, ensaios clínicos relevantes usaram a berberina em pacientes com esquizofrenia para a prevenção de distúrbios metabólicos resultantes do tratamento antipsicótico. Em experimentos animais, foi relatado que a berberina melhorou as deficiências cognitivas resultantes do diabetes por seus efeitos neuroprotetores, bem como melhora no comportamento do tipo depressivo.

Berberina no tratamento da esquizofrenia

Um passo adiante, Pu et al. (2023) realizaram um estudo clínico randomizado, aberto e conduzido em três hospitais na China, durante doze semanas, para:
• determinar a eficácia de 300 mg de berberina (três vezes ao dia) sobre os sintomas negativos e danos cognitivos em pacientes com esquizofrenia crônica;
• e medir os efeitos anti-inflamatórios da berberina via marcadores IL-1β, IL-6 e TNF-α.

Como critério de inclusão, os 106 pacientes do estudo (56 no grupo berberina, 50 no grupo placebo) tinham diagnóstico de esquizofrenia por pelo menos dez anos e apresentavam sintomas negativos como característica clínica dominante. Os sintomas negativos – manifestados como avolição, anedonia, embotamento afetivo, alogia e retraimento social – e os danos cognitivos estão fortemente correlacionados.

A Escala para Avaliação de Sintomas Negativos (SANS), teste de trilhas parte A (TMT-A), teste de trilhas parte B (TMT-B) e teste de aprendizagem verbal de Hopkins (HVLT) foram usados para avaliar os sintomas negativos e a função cognitiva em quatro momentos (linha de base, 1º, 2º e 3º mês).

Os resultados foram animadores: do início ao mês 3, os pacientes que receberam berberina demonstraram uma diminuição nos escores totais nas escalas clínicas SANS, TMT-A e TMT-B e mostraram uma redução no nível sérico de IL-1β, IL-6 e TNF-α, em comparação com os pacientes do grupo controle (P < 0,05). 

Após o tratamento com a berberina, houve correlações:
• entre a alteração do nível sérico de IL-1β e a alteração de SANS (P = 0,039), TMT-A (P < 0,001) e TMT-B (P < 0,001);
• entre a alteração do nível sérico de IL-6 e a alteração de TMT-A (P < 0,001) e TMT-B (P < 0,001);
• entre a alteração do nível sérico de TNF-α e a alteração de TMT-B (P < 0,001).

Dosagem já testada em estudo anterior

A dosagem da berberina que Pu et al. utilizaram em seu estudo – 300 mg, três vezes ao dia – teve como base um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido anteriormente por Li et al. (2022). Realizado durante oito semanas em 59 pacientes (32 no grupo berberina e 27 no grupo placebo), o estudo já havia constatado que a berberina pode melhorar os sintomas negativos através do efeito anti-inflamatório.

Desde a linha de base até a 8ª semana, o tratamento com a berberina melhorou significativamente a subescala de sintomas negativos (medidos pela escala de sintomas negativos e positivos PANSS) (P < 0,001) e reduziu a concentração plasmática de PCR, enquanto observou-se um aumento no grupo placebo (P = 0,024).

Além disso, no grupo da berberina, a alteração da concentração de PCR foi significativamente correlacionada positivamente com a alteração da subescala de sintomas negativos da PANSS em 8 semanas (P = 0,002).

Li et al. não encontraram diferença significativa nos eventos adversos entre os grupos berberina e placebo (P > 0,05). Confirmando os achados de segurança da dose testada, Pu et al. também encontraram boa tolerabilidade, relatando que as reações adversas mais frequentes foram náuseas (5 casos), leve dor estomacal (7 casos) e constipação (2 casos), que foram resolvidas com o tempo e bem aceitas pelos pacientes, sendo que cinco deles descontinuaram o protocolo.

Atividades farmacológicas em diferentes condições

Em 2022, Yarmohammadi et al. revisaram o potencial protetor da berberina contra diversas doenças, encontrando importantes efeitos para distúrbios metabólicos, câncer, doenças intestinais, doenças cardiovasculares, hepáticas, renais e do sistema nervoso central, tanto em estudos in vivo quanto in vitro

A berberina é um alcaloide extraído da família Berberidacea que vem demonstrando múltiplas atividades farmacológicas além da anti-inflamatória, incluindo as atividades antioxidante, anti-apoptótica, antiproliferativa e anti-hipertensiva.

Como uma inibidora da pró-proteína convertase subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) através de anticorpos monoclonais naturais, uma revisão sistemática e meta-análise realizada por farmacêuticos americanos, que avaliou 41 RCTs (n = 4.838 pacientes) que usaram a berberina por si só ou combinada com outros nutracêuticos (8-18 semanas) versus controle, encontrou um impacto positivo em pacientes com hiperlipidemia.

Na meta-análise, Hernandez et al. (2023) reportaram que a berberina por si:
• reduziu significativamente o colesterol total (MD −17,42 mg/dL [IC 95%: −22,91 a −11,93]), LDL (MD −14,98 mg/dL [IC 95%: −20,67 a −9,28]) e TG (MD −18,67 mg/dL [IC 95%: −25,82 a −11,51]); 
• enquanto aumentou o HDL (MD 1,97 mg/dL [IC 95%: 1,16 a 2,78]) (I2 > 72% para todas as análises).  

A berberina combinada provocou efeitos maiores:
• combinada com o arroz vermelho fermentado (red yeast rice) reduziu o colesterol total (MD −19,62 mg/dL [95% CI: −28,56 a −10,68]) e LDL (MD −18,79 mg/dL [95% CI: −28,03 a −9,54]);
• combinada com a silibina (Silybum marianum) reduziu o colesterol total (MD −31,81 mg/dL [95% CI: −59,88 a −3,73]) e LDL (MD −30,82 mg/dL [95% CI: −56,48 a −5,16]).

Entretanto, a atualização sobre a sua possível utilidade clínica para o tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas foi identificada apenas recentemente, e por isso o seu destaque.

Fontes:

Haddad P, et al. The acute efficacy of antipsychotics in schizophrenia: a review of recent meta-analyses

Pu Z, et al. Berberine improves negative symptoms and cognitive function in patients with chronic schizophrenia via anti-inflammatory effect: a randomized clinical trial

Li M, et al. Improvement of adjunctive berberine treatment on negative symptoms in patients with schizophrenia

Yarmohammadi F, et al. The therapeutic effects of berberine against different diseases: A review on the involvement of the endoplasmic reticulum stress

Hernandez A, et al. Impact of Berberine or Berberine Combination Products on Lipoprotein, Triglyceride and Biological Safety Marker Concentrations in Patients with Hyperlipidemia: A Systematic Review and Meta-Analysis

E-books de Harvard traduzidos para você. Conheça.
Essential Atual

26 DE ABRIL DE 2023 | EDIÇÃO 30

Olá!

Uma revisão sistemática e meta-análise recém-publicada no JAMA Pediatrics chamou a atenção para a necessidade de o tema da desordem alimentar entre crianças e adolescentes entrar  nos consultórios com mais constância. Afinal, essa desordem é um fator de risco para o transtorno alimentar, que parece estar presente de maneira subclínica em várias outras condições, como na obesidade e em certos transtornos de humor. 

Ao mesmo tempo, estudos vêm procurando biomarcadores para ajudar a prática clínica. E algumas associações já foram identificadas, como o eixo cérebro-intestino e, mais recentemente, os níveis de ácido úrico em alguns tipos de transtornos alimentares. Confira nesta Essentia Atual uma atualização sobre as descobertas dos estudos nessa área.

  Aproveite a leitura!

Alimentação desordenada, transtorno alimentar e o ácido úrico

Alguns transtornos alimentares, que compartilham características com a alimentação desordenada, podem ter o ácido úrico como um biomarcador de orientação da gravidade. Como os termos são parecidos, é importante distinguir que o transtorno alimentar é um diagnóstico clínico (como anorexia, bulimia, compulsão alimentar, transtorno alimentar restritivo evitativo, ruminação, síndrome do comer noturno, etc.), enquanto que a alimentação desordenada refere-se a padrões alimentares "anormais" que não chegam a atender aos critérios para um diagnóstico de transtorno alimentar.

Alguém com um transtorno alimentar pode apresentar comportamentos alimentares desordenados, mas nem todas as pessoas com comportamentos alimentares desordenados apresentam distúrbio alimentar.

No entanto, no médio e longo prazos, uma alimentação desordenada atua como um fator de risco do transtorno alimentar – uma condição grave, geralmente secretiva, que pode durar décadas para a sua modulação; consequentemente, afetando profundamente a saúde social-física-mental.

Entre as características que são similares às duas condições, as pessoas afetadas pensam que o problema não é suficientemente sério para pedir ajuda, sentem dificuldade em lidar com os seus sentimentos quando perdem o controle sobre o alimento (um misto de impotência, vergonha e culpa), apresentam uma relação suspeita com as refeições ou grupos de alimentos e/ou apresentam conceitos negativos sobre sua imagem corporal.

Além da alimentação desordenada, um dos fatores ambientais, o transtorno alimentar pode ser também impulsionado pela genética, neurobiologia e/ou situação hormonal. Adicionando complexidade a algo já complexo, o transtorno obsessivo-compulsivo e alguns transtornos de humor, como a bipolaridade e a depressão, muitas vezes estão presentes no distúrbio alimentar, e Tagay et al. (2014) encontraram que aproximadamente uma em cada quatro pessoas com transtorno alimentar apresenta sintomas de transtorno de estresse pós-traumático (TEPT).

Assim, o eixo intestino-cérebro vem também sendo investigado, apontando para a microbiota e a presença de disbiose intestinal, como observado por Fan et al. (2023) em humanos e animais com anorexia nervosa. E o ácido úrico também vem sendo analisado em alguns transtornos mentais, com achados preliminares de níveis mais altos, p.ex., no TEPT, no transtorno de ansiedade e nos transtornos alimentares que envolvem a compulsão alimentar.

Alimentação desordenada

Dietas e tendências alimentares restritivas – geralmente, de difícil manutenção, gerando o "efeito ioiô" – são um tema quente, que induz a muitos cliques nas redes sociais. Neste momento, entre os cliques de emagrecimento, as redes sociais vêm alimentando o entusiasmo por um tipo relativamente novo de medicamento, os agonistas do receptor de GLP-1, que originalmente foi projetado para pacientes com diabetes tipo 2. Ao mesmo tempo, já existem pela internet declarações de pessoas que, ao parar de tomar o medicamento, o peso voltou (e por vezes, mais do que o "perdido").

Uma suspeita sobre as tendências restritivas ao redor do alimento é que o aparecimento das dietas parece ter impulsionado o crescimento de transtornos alimentares. A privação alimentar pode ser danosa para o cérebro de algumas pessoas e até o jejum intermitente pode não ser aconselhável para as que apresentam fatores de risco ou histórico de alimentação desordenada ou transtorno alimentar.

Sob esse contexto, recentemente publicada no JAMA Pediatrics, uma revisão sistemática e meta-análise lançou uma luz da situação global, mostrando como a alimentação desordenada anda se tornando prevalente entre os adolescentes.

López-Gil et al. (2023) incluíram na sua análise somente estudos que utilizaram o questionário "Sick, Control, One, Fat, Food" (SCOFF) de 5 itens, uma medida de triagem utilizada para transtornos alimentares, mesmo que relativamente limitada para a detecção de diferentes manifestações. Para evitar viés de seleção, os investigadores também tiveram o cuidado de não incluir os estudos que coletaram dados durante a pandemia da covid-19.

O processo seletivo encontrou trinta e dois estudos, com um total de 63.181 participantes, de 16 países. A proporção geral de crianças e adolescentes com alimentação desordenada foi de 22,36% (95% CI, 18,84%-26,09%; P < 0,001). As meninas foram significativamente mais propensas a relatar alimentação desordenada do que os meninos (P < 0,001). A alimentação desordenada tornou-se mais elevada com o aumento da idade e aumento do índice de massa corporal.

Os números encontrados são realmente perturbadores. Mundialmente, eles indicam que cerca de um em cada cinco meninos e uma em cada três meninas sofrem de alimentação desordenada.

Transtorno alimentar e o ácido úrico

Como grande parte dos pacientes com transtorno alimentar sentem vergonha, não acham que têm um problema sério ou não querem interferência, eles relatam outros problemas durante a anamnese, possivelmente desejando que o médico identifique o problema real.

Historicamente, o ácido úrico (frutose-purina) servia para emitir sinal de armazenamento nutricional durante o período de escassez de alimento. Entre as hipóteses, tem-se que nos pacientes com distúrbio alimentar, uma sinalização exacerbada ou alterada pode estar influenciando o comportamento alimentar. Se direta ou indiretamente, co-causa ou efeito, estudos recentes vêm encontrando níveis de ácido úrico mais elevados em pacientes que apresentam certos distúrbios alimentares.

Em um novo trabalho editado por Patel e Preedy (2023), no capítulo sobre o ácido úrico, Dubner et al. pontuaram que a modulação dos níveis de ácido úrico para alguns pacientes poderia ajudar a melhorar o estado. Se solidamente evidenciado, esse racional poderia ser expandido para a desordem bipolar, associada por alguns estudos a níveis mais altos de ácido úrico.

Em 2015, Lu et al. descobriram que o ácido úrico periférico aumenta a expressão de citocinas pró-inflamatórias, ativa a via NF-kB e aumenta a gliose no hipotálamo, produzindo mais resposta inflamatória e alterando a resposta da leptina, um hormônio peptídico que participa de vários processos fisiológicos, incluindo a regulação do apetite.

Uma das limitações atuais para interpretar o conjunto crescente dos achados é que muitas vezes os projetos de execução dos estudos não especificam ou não diferenciam os tipos de transtorno da população estudada, generalizando todos sob o termo "transtorno alimentar" ou intercambiando termos como se representassem uma mesma coisa.

No entanto, entre outros, observa-se uma constante associação entre o ácido úrico elevado e a compulsão alimentar (binge eating), com ou sem obesidade, como também no caso da anorexia nervosa através do excesso de exercícios em conjunto com a privação-compulsão-purgação alimentares.

Em pacientes com obesidade, Sucurro et al. (2015) avaliaram o perfil metabólico e inflamatório na presença ou não da compulsão alimentar. Entre os achados, a presença da compulsão alimentar nos pacientes com obesidade foi indicada por um pior perfil metabólico e inflamatório, apresentando níveis significativamente mais baixos de HDL (P < 0,05) e níveis mais elevados de HbA1c (P < 0,01), ácido úrico (P < 0,05), taxa de hemossedimentação (P < 0,001), PCR (P < 0,01), contagem de leucócitos (P < 0,01) e maior resistência à insulina (P < 0,01).

Tecnicamente, a obesidade não é considerada um transtorno alimentar, pois não está na seção de Transtornos Alimentares do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5). Entretanto, empiricamente, pode-se pensar que, entre os pacientes com obesidade, muitos deles podem estar lutando contra um distúrbio alimentar, bem como tratamentos clínicos de obesidade podem estar sendo boicotados por um transtorno alimentar não diagnosticado.

Lembrando que, atualmente, o ácido úrico está no foco de discussões médicas internacionais de variadas áreas, como a síndrome metabólica, a hipertensão e a obesidade, com a observação de que os níveis séricos laboratoriais tradicionalmente considerados como "normais" (na época, para a gota e cálculo renal) podem estar desatualizados, afetando algumas áreas da prática clínica e a saúde geral dos pacientes de maneira subclínica .

Fontes:

Butler M, et al. The Role of the Gut Microbiome, Immunity, and Neuroinflammation in the Pathophysiology of Eating Disorders

Kleiman S, et al. The Intestinal Microbiota in Acute Anorexia Nervosa and During Renourishment: Relationship to Depression, Anxiety, and Eating Disorder Psychopathology

Fan Y, et al. The gut microbiota contributes to the pathogenesis of anorexia nervosa in humans and mice

Tagay S, et al. Eating Disorders, Trauma, PTSD and Psychosocial Resources

McElroy S, et al. Comorbidity of eating disorders with bipolar disorder and treatment implications

Mangweth B, et al. Family study of the aggregation of eating disorders and mood disorders

Altman S, et al. What is the association between obsessive-compulsive disorder and eating disorders?

KFF Health News - Tahir D and Norman H. Social Media Is Fueling Enthusiasm for New Weight Loss Drugs. Are Regulators Watching?

Sheridan M, et al. Early deprivation alters structural brain development from middle childhood to adolescence

Ganson K, et al. Intermittent fasting: Describing engagement and associations with eating disorder behaviors and psychopathology among Canadian adolescents and young adults

Ma W, et al. Global Proportion of Disordered Eating in Children and Adolescents: A Systematic Review and Meta-analysis

Goltser T, et al. Uric Acid Levels and Eating Disorders

Lu W, et al. Uric Acid Produces an Inflammatory Response through Activation of NF-κB in the Hypothalamus: Implications for the Pathogenesis of Metabolic Disorders

Watters A, et al. Uric acid levels in adult patients with severe eating disorders

Giesser R, et al. Elevated salivary uric acid levels among adolescents with eating disorders

Simeunovic M, et al. Anorexia nervosa and uric acid beyond gout: An idea worth researching

Gupta M, et al. Elevated serum uric acid in eating disorders: A possible index of strenuous physical activity and starvation

Succurro E, et al. Obese Patients With a Binge Eating Disorder Have an Unfavorable Metabolic and Inflammatory Profile

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Essential Atual

15 DE MARÇO DE 2023 | EDIÇÃO 29

Olá!

Vez ou outra, um estudo científico sobre um nutracêutico, ou uma molécula encontrada na natureza e produzida comercialmente, recebe ampla atenção das mídias. Com frequência, as manchetes jornalísticas podem confundir os leitores pela falta de contexto.

O mais recente, "The artificial sweetener erythritol and cardiovascular risk", de Witkowski et al. (2023), publicado em Nature Medicine, chamou a atenção de médicos e nutricionistas, pois o seu manuscrito deu a entender que o eritritol dietético causaria risco cardiovascular.

Por isso, esta edição da Essentia Atual traz uma interpretação crítica dos dados, baseada no conjunto da pesquisa contínua sobre o eritritol. 

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Eritritol em foco

Neste texto, pontuamos possíveis correções e agregarmos achados anteriores e atuais pertinentes, que não foram discutidos pela equipe da Clínica de Cleveland, EUA, com o objetivo de contribuir para sua contextualização.

Pontuações sobre o novo estudo

A - Witkowski et al. correlacionaram o nível elevado de eritritol plasmático com o risco de eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE) ao conduzir análises metabolômicas em amostras de plasma em jejum de 1.157 participantes ao longo do período máximo de seguimento de 3 anos. Nesta "coorte de descoberta", a taxa de risco (HR) foi de 3,22 (95% CI: 1,91–5,41, P<0,0001).1. Vale ressaltar que os autores incluíram apenas indivíduos com risco de MACE e não obtiveram dados sobre a dieta, atividade física e outros fatores relacionados.

B - Os pesquisadores então validaram esse resultado em duas outras coortes independentes dos Estados Unidos (n=2.149) e da Europa (n=833), conduzindo ensaios metabolômicos específicos de eritritol em amostras de plasma em jejum e analisando associações com MACE em 3 anos de acompanhamento. Mais uma vez, os resultados mostraram uma correlação entre os níveis de eritritol circulante mais elevados e a incidência de MACE.

Os participantes já eram portadores ou tinham histórico de DAC, e os autores não controlaram a dieta. Durante os anos da coleta sanguínea da coorte americana, 2001 a 2007, o eritritol não estava disponível de maneira significante comercialmente. A Food and Drug Administration  (FDA) reconheceu o eritritol como geralmente seguro (GRAS), liberando-o para ser usado em alimentos em setembro de 2001.

Comercialmente, sabe-se que depois da permissão oficial de uso de um ingrediente, levam-se anos para que ele realmente atinja popularidade. Portanto, o resultado deste estudo indica que os níveis plasmáticos de eritritol estavam associados à produção endógena.

C - Para avaliar a possibilidade de que o eritritol pudesse contribuir para o risco de MACE ao aumentar a coagulação sanguínea, Witkowski et al. então aplicaram várias concentrações de eritritol ou solução de controle ao plasma rico em plaquetas (PRP) de adultos saudáveis (n=55) e observaram uma relação dose-dependente entre a intervenção com eritritol e a agregação plaquetária. Além disso, ao injetar camundongos com eritritol (25 mg/kg), ocorreu uma aceleração na taxa de formação de coágulos em relação ao controle.

As concentrações séricas de eritritol nesse experimento animal foram mais do que o dobro das concentrações mais altas observadas nas coortes de descoberta (EUA e Europa). Da mesma forma, os efeitos na agregação plaquetária no PRP foram significativos apenas em níveis de eritritol próximos e acima do limite superior das concentrações observadas nas coortes humanas.

Portanto, esses resultados justificam uma correlação entre o nível de eritritol circulante e o risco de MACE, embora apenas em níveis fisiológicos de eritritol especialmente altos, já que tanto as coortes humanas quanto os experimentos mecanísticos falharam em mostrar um efeito na maioria das faixas fisiológicas.

D - No experimento seguinte (COSETTE), oito participantes tomaram uma bebida adoçada com 30 g de eritritol. Como resultado, os níveis circulantes aumentaram em até 1.000 vezes os valores basais em 30 minutos – bem acima dos intervalos em que os efeitos de coagulação estavam presentes – e não retornaram a níveis mais normais em até quase dois dias.

Revendo as informações sobre o eritrol

O eritritol é um poliol

Os polióis (ou álcoois de açúcar) são um grupo de carboidratos de baixa digestão, derivados da hidrogenação de sua fonte de açúcar através do processo de fermentação. Naturalmente presente em pequenas quantidades nos alimentos (vegetais e frutas), e utilizado no Japão desde 1999, o eritritol (zero caloria) ajuda a minimizar o uso de adoçantes artificiais, de açúcares e de frutose, especialmente para pacientes com diabetes ou pré-diabetes. Vale ressaltar que Witkowski et al. referem-se incorretamente ao eritritol como um adoçante artificial, citando estudos sobre, por exemplo, o acessulfame e a sucralose.

As análises de segurança do eritritol foram conduzidas por várias entidades reguladoras baseadas em múltiplos estudos animais e humanos. Em geral, a ingestão excessiva de polióis está associada a efeitos gastrointestinais indesejáveis, incluindo náuseas, distensão abdominal e diarreia. Esses efeitos adversos são atribuídos ao fato de os polióis serem pouco absorvidos, induzindo assim um efeito osmótico e retenção de água no intestino. Além disso, os polióis não absorvidos podem sofrer fermentação pela microbiota intestinal, resultando na formação de gases.

No entanto, a maior parte de uma carga de eritritol é absorvida com uma quantidade relativamente mínima atingindo o cólon, sendo assim um poliol com baixo índice de efeitos colaterais intestinais. Os limites superiores de tolerância para o eritritol podem ser maiores do que para outros polióis (0,66 gm/kg/dia em homens e 0,80 gm/kg/dia em mulheres). Como qualquer ingrediente alimentar, recomenda-se consumir com moderação.

Voltando ao estudo de Witkowski et al. Eles escreveram que "a ingestão diária de eritritol na população total dos EUA foi estimada em até 30 g por dia em alguns participantes com base nos dados da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição de 2013–2014 e nos registros do FDA". A fonte de sua citação diz que a média estimada por usuário de todos os usos pretendidos de eritritol (portanto, incluindo medicamentos, alimentos e saúde bucal) foi calculada em 13 g/dia.

Em 2017, Hootman et al. demonstraram que o eritritol é sintetizado endogenamente a partir da glicose através da via das pentoses-fosfato (PPP) em experimentos de incubação de sangue ex vivo assistidos por isótopos estáveis e através da conversão in vivo de eritritol em eritronato em experimentos de sangue seco assistidos por isótopos estáveis. Esse metabolismo de glicose para eritritol anteriormente não reconhecido foi publicado no PNAS, trazendo a PPP como contribuinte para o risco de ganho de peso.

Em 2022, Ortiz et al. publicaram em Frontiers in Nutrition que o eritritol intracelular foi diretamente associado à concentração de glicose no meio. Tanto o estresse oxidativo induzido quimicamente quanto a ativação constitutiva do fator de transcrição da resposta antioxidante NRF2 elevaram o eritritol intracelular através da PPP e suas enzimas não oxidativas.10 O fluxo através da PPP – um ramo do metabolismo da glicose – é um mecanismo de defesa-chave para combater o excesso de estresse oxidativo.

O grupo que recebeu um multivitamínico, contendo as vitaminas B1, B3, B6, B9 e B12 em doses baixas, mas não betaína, obteve redução média de 15,5% (-21,2 a -9,4); desse modo, um resultado inferior, mas também significativo (p < 0,001), em comparação com o controle. Portanto, o estudo de Lu et al. (2023) parece mostrar que a betaína, quando usada junto a vitaminas do complexo B, recebe influência aditiva ou agregadora, possivelmente, obtendo resultados positivos sobre os níveis de Hcy em dose (mais) baixa.

Portanto, uma fragilidade para uma correlação entre o eritritol dietético e MACE é a falta de dados sobre a dieta dos participantes: se rica em carboidratos, quantos participantes consumiam eritritol na época, e a frequência/quantidade do seu consumo antes da análise sanguínea. 

O eritritol sérico pode ser um marcador precoce cardiometabólico

O conjunto da pesquisa recente vem assinalando que o eritritol sérico é um potencial biomarcador preditivo do início de doenças crônicas e complicações associadas. Em uma grande coorte prospectiva, o eritritol sérico basal se mostrou elevado em indivíduos que desenvolveram doença cardiovascular ou diabetes tipo 2 até 20 anos depois.

Outro estudo recente comparou pacientes com fatores de risco cardiovascular que desenvolveram e não desenvolveram DAC. O eritritol sérico se apresentou significativamente elevado naqueles que desenvolveram a DAC. Além disso, o eritritol também demonstrou prever o risco de complicações diabéticas, incluindo retinopatia, nefropatia e rigidez arterial.

Estudos recentes sobre a segurança de uso

Teysseire et al. (2023) investigaram os efeitos metabólicos da administração intragástrica aguda de 25g de D-alulose e 50g de eritritol nas concentrações de glicose, insulina, grelina, bem como os aspectos de segurança de ambos os adoçantes. O estudo usou um design cruzado, duplo-cego, controlado por placebo (n=18; 19-35 anos). Em comparação com o controle (água), os resultados mostram que: (i) as concentrações de glicose e insulina não aumentaram em resposta aos adoçantes; (ii) as concentrações de grelina diminuíram em resposta ao eritritol, mas não à D-alulose; (iii) ambos não afetaram os lipídios sanguíneos, ácido úrico e hsCRP.

Wölnerhanssen et al (2021) avaliaram o efeito dose-dependente na estimulação da liberação de hormônios intestinais, além da velocidade de esvaziamento gástrico, secreção de glucagon, motilina e polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), e possíveis efeitos colaterais. Foi um estudo randomizado, duplo-cego, cruzado e controlado por placebo (n=12). Os participantes receberam uma das seguintes soluções de teste diretamente no estômago durante 2 min: 10, 25 ou 50 g de eritritol + 50 mg de acetato de sódio dissolvido em 300 mL de água ou placebo.

Todas as doses de eritritol estimularam a liberação de hormônios gastrointestinais (CCK, aGLP-1 e PYY) e retardaram o esvaziamento gástrico, de maneira dose-dependente. Não houveram efeitos na liberação de glicose no sangue, insulina, glucagon, motilina ou GIP, lipídios ou ácido úrico, nem efeitos adversos intestinais.

Concluindo

Fatores confundidores são normais em estudos nutricionais e, portanto, requerem métodos de controle para diminuir o impacto das "variáveis de confusão". Sem controle ou ao menos o uso de questionário dietético, o time da Clínica de Cleveland encontrou o que estudos anteriores já vinham sugerindo: níveis séricos de eritritol possuem o potencial de se tornarem um marcador de saúde ou doença precoce.

Por que esse resultado gerou tanto alarde, chegando a catapultar o eritritol exógeno como um vilão? A resposta começa pela escolha enviesada do título do estudo. Depois, o manuscrito apresenta viés confundidor para leitores não versados na área da pesquisa científica.

Na conclusão do seu estudo, por exemplo, Witkowski et al. citam o artigo de pesquisa metabolômica de Wang et al. (2019), onde encontraram 19 analitos diferentes – um dos quais, o eritritol – que ajudaram coletivamente a previsão de risco de DAC. No entanto, a amostragem dos participantes do estudo de coorte prospectivo (ARIC; n=15.792; 45-64 anos), que Wang et al. se basearam, foi originalmente obtida entre 1987 e 1989 – mais de uma década antes da liberação comercial do ingrediente eritritol pela FDA.

Por fim, é clara a necessidade de uma revisão do estudo por pares qualificados. O estudo de Witkowski et al. não apresenta evidência que justifique um paciente parar de usar o eritritol de maneira moderada. Possíveis dúvidas surgidas precisam de novos estudos clínicos controlados para o contínuo aprendizado sobre o tema.

Fontes:

Witkowski M, et al. The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk

USDA: Sugar and Sweeteners Yearbook Tables

Munro I, et al. Erythritol: an interpretive summary of biochemical, metabolic, toxicological and clinical data

Bordier V, et al. Absorption and Metabolism of the Natural Sweeteners Erythritol and Xylitol in Humans: A Dose-Ranging Study

Fint N, et al. Effects of erythritol on endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus: a pilot study

Ishikawa M, et al. Effects of Oral Administration of Erythritol on Patients with Diabetes

Mela D, et al. Erythritol: An In-Depth Discussion of Its Potential to Be a Beneficial Dietary Component

GAS: Notice 789 for Erythritol

Hootman K, et al. Erythritol is a pentose-phosphate pathway metabolite and associated with adiposity gain in young adults

Ortiz S, et al. Erythritol synthesis is elevated in response to oxidative stress and regulated by the non-oxidative pentose phosphate pathway in A549 cells

Stincone A, et al. The return of metabolism: biochemistry and physiology of the pentose phosphate pathway

Wang Z, et al. Metabolomic Pattern Predicts Incident Coronary Heart Disease 

Rebholz C, et al. Serum metabolomic profile of incident diabetes 

Shao M, et al. Serum and urine metabolomics reveal potential biomarkers of T2DM patients with nephropathy

Zhou L, et al. Plasma Metabonomic Profiling of Diabetic Retinopathy

Katakami N, et al. Plasma metabolites associated with arterial stiffness in patients with type 2 diabetes

Teysseire F, et al. Metabolic Effects and Safety Aspects of Acute D-allulose and Erythritol Administration in Healthy Subjects

Wölnerhanssen B, et al. Gastric emptying of solutions containing the natural sweetener erythritol and effects on gut hormone secretion in humans: A pilot dose-ranging study


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Essential Atual

28 DE FEVEREIRO DE 2022 | EDIÇÃO 28

Olá!

A literatura científica vem progredindo acerca do complexo B. Estudos apontam aprendizados nas funcionalidades inter-relacionadas das oito vitaminas nos níveis celulares e sistêmico, sendo algumas delas mais proeminentes ao apontar relações associativas, como o déficit de folato e/ou vitamina B12 e níveis mais altos de homocisteína.

Há décadas, portanto, essa interação é estudada e se antes estavam mais focadas em populações adultas, hoje essa relação é observada cada vez mais em populações pediátricas. Esta edição da Essentia Atual traz o resultado de estudos recém-publicados sobre esse importante tema associado à longevidade qualitativa, incluindo doses e a ajuda da betaína, entre outros detalhes.

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Complexo B, betaína, homocisteína e interações

Com o aumento da idade, observa-se uma relação inversa entre os níveis de homocisteína e vitaminas do complexo B. No entanto, essa relação também pode ser observada na população pediátrica. Grande parte da prevalência de níveis séricos elevados de homocisteína (Hcy) nessas populações é atribuída a uma baixa ingestão de vitaminas, como as do complexo B, além de outros fatores ambientais e genéticos.

O folato e as vitaminas B2, B6 e B12 são nutrientes essenciais para o metabolismo da Hcy, como a síntese de ácidos nucleicos e a geração do grupo metil. Evidências emergentes sugerem que o baixo status dessas vitaminas, em longo prazo, pode levar a uma série de condições de saúde, como a adiposidade, dislipidemia, disfunção endotelial vascular, intolerância à glicose e resistência à insulina. Consequentemente, a hiper-homocisteinemia pode atuar como um fator de risco às principais causas de mortalidade e morbidade em todo o mundo, além do risco de várias doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, cânceres e, possivelmente, síndrome metabólica.

A investigação sobre a síndrome metabólica (MetS) e os níveis baixos de vitaminas do complexo B é um pouco mais recente, mas os resultados consecutivos vêm mostrando a associação sob diferentes vias. De maneira panorâmica, Zhu et al. (2023) relatam através do seu estudo de coorte de 4.414 adultos americanos – acompanhados desde a idade média de 24,9 anos, por um período de trinta anos – que a ingestão e as concentrações séricas de folato e vitaminas B6 e B12 se mostraram inversamente associadas à incidência de MetS.

Além da avaliação dietética (incluindo suplementos) e questionários, o design do estudo publicado no JAMA contou com a coleta de amostras séricas em jejum de uma subcoorte de 1.430 participantes nos anos de exame 0, 7 e 15 para avaliar os níveis das vitaminas B e as concentrações de Hcy. Tanto níveis mais baixos das vitaminas B se correlacionaram com níveis mais elevados de Hcy quanto níveis mais altos de Hcy se correlacionaram com a MetS.

De maneira preventiva ou corretiva, um estudo clínico randomizado, duplo-cego e controlado, publicado no European Journal of Nutrition, investigou os efeitos da suplementação de baixas doses de vitaminas do complexo B e betaína para a redução das concentrações de Hcy entre adultos chineses (18-65 anos) com hiper-homocisteinemia (>15 μmol/L), mas ainda considerados saudáveis.

Semelhante ao folato, a betaína, cujo precursor é a colina, também age como doadora importante de metil para a Hcy, reduzindo assim o excesso da sua concentração circulante por meio de vias metabólicas de um carbono. A estratégia de adicionar betaína à suplementação de B serve para a otimização das vias de metilação e aborda certas possíveis limitações individuais, como aqueles com homocistinúria resistente à piridoxina e hiper-homocisteinemia devido à atividade deficiente da cistationina β-sintase, ou após um aumento da carga pós-metionina na homocisteína.

No estudo, Lu et al. (2023) forneceram 400mcg de ácido fólico; 8mg de vitamina B6; 6,4mcg de vitamina B12, e 1g de betaína, diariamente. Após 12 semanas, em comparação com o grupo placebo, o grupo suplementado apresentou uma redução significativa nas concentrações plasmáticas de Hcy (diferença média do grupo − 3,87; P = 0,012; taxa de redução de 10,1%; P < 0,001, ambos ajustados por covariável).

Em comparação com os estudos realizados anteriormente com design semelhante, os resultados obtidos por Lu et al. se mostram relevantes tendo em vista a baixa dose de betaína utilizada, o que sugere um efeito aditivo.

Anteriormente, uma meta-análise de 2013, por exemplo, observou redução da concentração de Hcy sérica em μmol/L (P=0.01) ao analisar cinco ensaios que utilizaram betaína por si só, mas na dose de 4g, entre 6 e 24 semanas.

Um outro exemplo do uso da betaína na dose de 4g, vem através do estudo de James et al. (2019), publicado no PLOS Medicine, com resultados positivos do uso combinado de vitaminas B + betaína, ou não, na forma de bebida entre mulheres saudáveis e relativamente jovens (18-45 anos). Após doze semanas, o grupo B + betaína apresentou redução da Hcy plasmática média de 23,6% (-29,5 a -17,1) (p < 0,001), em comparação com o grupo controle.

O grupo que recebeu um multivitamínico, contendo as vitaminas B1, B3, B6, B9 e B12 em doses baixas, mas não betaína, obteve redução média de 15,5% (-21,2 a -9,4); desse modo, um resultado inferior, mas também significativo (p < 0,001), em comparação com o controle. Portanto, o estudo de Lu et al. (2023) parece mostrar que a betaína, quando usada junto a vitaminas do complexo B, recebe influência aditiva ou agregadora, possivelmente, obtendo resultados positivos sobre os níveis de Hcy em dose (mais) baixa.

Por uma perspectiva mais holística da "vitamina B"

Historicamente, percebe-se que as investigações epidemiológicas e de ensaios controlados em humanos – e os comentários científicos resultantes – focaram quase exclusivamente no pequeno subconjunto de vitaminas (B9/B12/B6) que são as vitaminas B mais proeminentes (mas não exclusivas) envolvidas no metabolismo da homocisteína.

No entanto, o grupo de oito vitaminas hidrossolúveis do complexo B desempenha funções essenciais e estreitamente inter-relacionadas no funcionamento celular, atuando como coenzimas em uma vasta gama de reações enzimáticas catabólicas e anabólicas. Citando somente alguns dos seus efeitos coletivos prevalentes sobre o cérebro, tem-se a produção de energia, síntese/reparo de DNA/RNA, metilação genômica e não genômica e a síntese de numerosos neuroquímicos e moléculas de sinalização. Notavelmente, a associação entre a hiper-homocisteinemia, o declínio cognitivo e a demência já foi relatada em vários estudos, incluindo possíveis papéis da B1 e B2 na patogênese do declínio cognitivo.

Já um artigo de revisão (Bekdash; 2023), publicado como parte da edição especial do Molecular and Cellular Biology, sobre a conexão de moléculas doadoras de metila, como a colina, betaína, metionina, vitaminas B6, B9 e B12, a alterações epigenéticas, distúrbios relacionados ao estresse e saúde cerebral, recomenda um monitoramento contínuo desses nutrientes em todos os estágios de desenvolvimento para um cérebro mais saudável.

Evidências de pesquisas em humanos mostram claramente que uma proporção significativa das populações de países desenvolvidos sofre de deficiências ou insuficiências em um ou mais desse grupo de nutrientes, incluindo outras vitaminas do complexo B. Na ausência de uma dieta ideal e/ou presença de condições limitantes de sua ótima absorção, a administração de todo o complexo B, em vez de um pequeno subconjunto, funciona, além do aspecto da homocisteína, para preservar a saúde no longo prazo como um todo.

Enquanto acompanhamos o desenvolvimento da pesquisa de maneira integrativa, aos poucos, instituições de saúde estão renovando suas diretrizes e recomendando o monitoramento isolado dos níveis de vitamina B12 em pacientes sob o uso da metformina, uma interação que também associa a níveis mais altos de homocisteína.

Interação drogas e estilo de vida

O aumento da concentração sérica de Hcy nos pacientes tratados com metformina vem sendo confirmado por uma série de estudos observacionais desde a década de 90. Em 2016, na análise de subgrupo de uma meta-análise de estudos randomizados e controlados, publicada em Nutrients, Zhang et al. encontraram que a metformina foi significativamente associada a um aumento da concentração de Hcy na ausência de suplementação exógena de ácido fólico ou vitaminas do grupo B (MD, 2,02 μmol/L; 95% CI, 1,37~2,67 μmol/L, p < 0,00001), mas com uma concentração diminuída de Hcy sérica na presença dessas suplementações exógenas (MD, −0,74 μmol/L; 95% CI, −1,19~−0,30 μmol/L, p=0,001).

Recém-publicado no Journal of Academic Medicine and Pharmacy, o estudo de Sharan et al. (2023) confirmou mais uma vez a interação droga-nutriente em pacientes com diabetes e uso de metformina (> 6 meses) versus controles (média de idade dos grupos, 64 anos). Quarenta e dois por cento do grupo metformina apresentou nível de vitamina B12 considerado deficiente (≤150) versus dezesseis por cento no grupo controle.

Além dessa depleção causada pelo uso crônico da metformina, atualmente, são vários os cofatores de risco que podem limitar a obtenção e absorção de vitaminas B. Pessoas com distúrbios gastrointestinais, distúrbios inflamatórios intestinais ou condições autoimunes, a cirurgia bariátrica, o uso crônico de bomba de próton, antibióticos e a adoção de dietas com eliminação ou redução de fontes animais, como veganas e vegetarianas, respectivamente, são alguns exemplos.

Fontes:

Leal A, et al. Homocysteine: cardiovascular risk factor in children and adolescents? - ScienceDirect

Zhu J, et al. Folate, Vitamin B6, and Vitamin B12 Status in Association With Metabolic Syndrome Incidence | Adolescent Medicine | JAMA Network Open

McRae, Marc P. Betaine supplementation decreases plasma homocysteine in healthy adult participants: a meta-analysis - PMC

Lu X, et al. Effects of low-dose B vitamins plus betaine supplementation on lowering homocysteine concentrations among Chinese adults with hyperhomocysteinemia: a randomized, double-blind, controlled preliminary clinical trial | SpringerLink

Smith A, et al. The worldwide challenge of the dementias: A role for B vitamins and homocysteine?

Mikkelsen K, et al. Cognitive decline: A vitamin B perspective

Kennedy D, et al. B Vitamins and the Brain: Mechanisms, Dose and Efficacy—A Review - PMC

Cassiano L, et al. Neuroinflammation regulates the balance between hippocampal neuron death and neurogenesis in an ex vivo model of thiamine deficiency

Zhang Q, et al. Metformin Treatment and Homocysteine: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials - PMC

Medicines & Healthcare products Regulatory Agency, Metformin and reduced vitamin B12 levels: new advice for monitoring patients at risk

Bekdash, Rola A. Methyl Donors, Epigenetic Alterations, and Brain Health: Understanding the Connection

Yago M, et al. The Use of Betaine HCl to Enhance Dasatinib Absorption in Healthy Volunteers with Rabeprazole-Induced Hypochlorhydria | SpringerLink

Citrulina Micro-SR - Sugestões de fórmulas
Essential Atual

18 DE JANEIRO DE 2023 | EDIÇÃO 27

Olá!

Crescentemente reconhecida por exercer atividade fibrinolítica potente e produzir efeitos anti-hipertensivos, antiateroscleróticos e hipolipemiantes, antiplaquetários e neuroprotetores, a enzima nattokinase ainda não tem estabelecida de forma consensual sua dosagem ideal para tratamentos.

Nesse cenário, trazemos para esta Essentia Atual um estudo recentemente publicado em Frontiers, que analisou dados de 1.062 pacientes para avançar na definição da dosagem efetiva aproximada para o tratamento de aterosclerose e hiperlipidemia.

Boa leitura!

Nattokinase na doença cardiovascular: investigando a dose

A nattokinase (NK) é uma das muitas enzimas derivadas do produto alimentar nattō (soja cozida e fermentada pela bactéria Bacillus subtilis). Pesquisas recentes demonstraram que essa enzima sistêmica pode exercer atividade fibrinolítica potente, efeitos anti-hipertensivos, antiateroscleróticos e hipolipemiantes, antiplaquetários e neuroprotetores, entre outros.

De fato, já utilizada como um agente fibrinolítico com propriedades multifarmacológicas, a NK tem recebido muita atenção da comunidade científica e das indústrias farmacêuticas nos últimos anos. Além das suas ações biológicas, especialmente importantes para as doenças cardiovasculares, em comparação com substâncias comerciais, a NK não desencadeia aberração cromossômica e mutação genética. Além disso, possui uma ação de longo prazo, maior dose tolerável e estabilidade.

Vantagens à parte, historicamente, as informações sobre a dose ideal proposta de NK causam confusão e, assim, um limitado uso do seu potencial. Embora usada em todo o mundo, as doses variam muito entre os estudos clínicos, podendo variar até 10 vezes. Ou seja, entre os estudos, encontramos doses diárias desde tão baixas quanto 1.200 FU; 2.000 FU; 3.000 FU; 4.000 FU a doses maiores, 6.000 FU; 7.000 FU e 13.000 FU. [A medida FU (unidade fibrinolítica) indica a potência (ação) do ativo. Atualmente, o padrão para a produção de NK está na potência de 2.000 FU (em 100mg) por cápsula.]

Com isso, um importante estudo, publicado na revista Frontiers, foi realizado com o objetivo de estabelecer uma dose efetiva aproximada, ou seja, a potência necessária de NK como tratamento confiável na progressão da aterosclerose e hiperlipidemia.

Chen et al. (2022) analisaram retrospectivamente os dados de 1.062 participantes (65-85 anos) chineses que receberam NK para o tratamento de aterosclerose e hiperlipidemia, por via oral durante 12 meses, para examinar a segurança e eficácia, explorando múltiplos fatores que podem influenciar o efeito da enzima. A adesão foi monitorada semanalmente. Em um pequeno número de participantes, a vitamina K2 foi coadministrada na dose de 180 μg, e alguns participantes foram coadministrados com aspirina na dose de 100 mg/dia.

Os achados foram surpreendentes, mas sob uma potência diferenciada da nattokinase.

Após 12 meses de consumo diário de NK, a dose de 10.800 FU provocou uma redução significativa de TG, CT e LDL-C (P < 0,01) em relação aos valores antes do tratamento. Além disso, também aumentou o HDL-C (aumento de 15,8%, P < 0,01). Os níveis de CT, TG, LDL-C e HDL-C melhoraram em 95,4, 85,2, 84,3 e 89,1% dos participantes, respectivamente, após 12 meses de uso de NK.

Em conjunto com o estilo de vida, a NK mostrou atuar de maneira mais proeminentemente em pessoas com obesidade, pessoas que consumiam mais bebidas alcólicas, que fumavam e/ou que se movimentavam mais.

A dose de 10.800 FU/dia foi bem tolerada, e nenhum efeito adverso perceptível associado ao seu uso foi registrado, confirmando achados anteriores de segurança de uso.

Em conclusão, os pesquisadores demonstraram com seus achados que a progressão da aterosclerose e a hiperlipidemia podem ser efetivamente manejadas com nattokinase na dose de 10.800 FU/dia. No caso de um ativo padronizado em um mínimo de (potência) 20.000 FU por grama, isso equivale a cerca de 540 mg/dia. Já a potência de 3.600 FU/dia – ou seja, dose de 360 mg/dia sob a mesma especificação de padronização de 20.000 FU/g – se mostrou ineficaz. 

Com isso, no manejo da doença cardiovascular, a potência geralmente recomendada de 4.000 FU/dia de nattokinase pode não estar atendendo as necessidades de grande parte dos pacientes sob risco. Adicionalmente, no caso de prescritores que utilizam a medida "miligramas" desse ativo em seus receituários, recomenda-se incluir a especificação da potência desejada, desde que ela pode flutuar de maneira significativa, conforme a qualidade ou padronização do ativo. 

Fontes:

Chen H, et al. Effective management of atherosclerosis progress and hyperlipidemia with nattokinase: A clinical study with 1,062 participants

Fórmulas para a saúde mitocondrial
Essential Atual

21 DE DEZEMBRO DE 2022 | EDIÇÃO 26

Olá!

A literatura científica sugere que a disfunção mitocondrial tem papel central nos processos fisiopatológicos da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP). Sem um suprimento adequado de ATP, os cardiomiócitos podem não ser capazes de funcionar normalmente, iniciando ou contribuindo para os sintomas de ICFEP.

Por outro lado, a suplementação com ubiquinol, D-ribose, ou a combinação entre eles, têm potencial para aumentar a produção de ATP. Partindo dessa premissa, pesquisadores avaliaram os efeitos dessa suplementação sobre os sintomas da ICFEP em 153 pacientes diagnosticados com a doença. Confira um resumo dessa pesquisa nesta edição da Essentia Atual.

Boa leitura!

Ubiquinol ou d-ribose nas terapias farmacológicas da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada

Contando com o manejo de sintomas, comorbidades e fatores de risco (com mudança de estilo de vida), pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) têm poucas terapias farmacológicas à sua disposição.

Obviamente, a ICFEP não é meramente causada por um fator fisiopatológico, mas sim uma perda multissistêmica complexa e altamente integrada da capacidade de reserva cardíaca e vascular afetando os ventrículos esquerdo e direito, função diastólica/sistólica, reserva atrial, frequência e ritmo cardíacos, controle autonômico, a vasculatura e a microcirculação. Portanto, os pacientes geralmente exibem um conglomerado de várias deficiências de reserva que se combinam para causar IC sintomática, e os contribuintes podem diferir de paciente para paciente.

Um contribuinte aparentemente central nos processos fisiopatológicos desta síndrome clínica, no entanto, é a disfunção mitocondrial. Existe um corpo crescente de literatura que sugere anormalidades estruturais e funcionais significativas da mitocôndria no músculo esquelético bem como um comprometimento energético significativo durante o esforço na ICFEP. Sem um suprimento adequado de trifosfato de adenosina (ATP), os cardiomiócitos podem não ser capazes de funcionar normalmente, iniciando ou contribuindo para os sintomas de IC.

Dois agentes bem conhecidos da área da saúde do coração servem de substrato produtor da molécula ATP: D-ribose e CoQ10 (sob a forma ativa ubiquinol).

A D-ribose é um monossacarídeo gerado natural e endogenamente, essencial para a produção de energia celular. Já a deficiência da coenzima Q10 afeta a fosforilação oxidativa e a produção mitocondrial de ATP e, consequentemente, prejudica o metabolismo energético muscular.

Recém-publicado no The American Journal of Cardiology, um importante estudo colocou em teste ambos os agentes, em separado ou combinados, sob 6 hipóteses, específicas a pacientes com ICFEP:

Hipótese 1: Ubiquinol (600 mg/dia), D-ribose (15 g/dia) ou sua combinação melhora o estado de saúde, medido pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ).

Hipótese 2: Ubiquinol (600 mg/dia), D-ribose (15 g/dia) ou sua combinação aumenta o nível de vigor, medido pela subescala Vigor do Perfil dos Estados de Humor.

Hipótese 3: Ubiquinol (600 mg/dia), D-ribose (15 g/dia) ou sua combinação melhora a fração de ejeção e a relação E/e’ septal medida por imagem ecocardiográfica.

Hipótese 4: Ubiquinol (600 mg/dia), D-ribose (15 g/dia) ou sua combinação aumenta a distância que os pacientes podem caminhar em 6 minutos (T6CM).

Hipótese 5: Ubiquinol (600 mg/dia), D-ribose (15 g/dia) ou sua combinação reduz os níveis de peptídeo natriurético tipo B (BNP) no sangue venoso.

Hipótese 6: Ubiquinol (600 mg/dia), D-ribose (15 g/dia) ou sua combinação diminui a relação lactato/ATP nos pacientes.

Todos os 153 pacientes incluídos na investigação tinham 50 anos ou mais, com FE ventricular esquerda ≥ 50%. Durante 12 semanas, os pacientes foram randomizados para 1 dos 4 grupos: placebo; grupo ubiquinol; grupo D-ribose; grupo ubiquinol + D-ribose.

Comparados com o grupo placebo, tanto no grupo ubiquinol quanto no grupo D-ribose houve melhorias significativas na percepção dos pacientes sobre seu estado de saúde e nível de energia (vigor). Já a combinação D-ribose + ubiquinol não contribuiu significativamente para aumentos adicionais nos escores de vigor.

Fisiologicamente, tanto no grupo ubiquinol quanto no grupo D-ribose, houve aumentos significativos da FE desde o início até 12 semanas em 7,08% e 8,03%, respectivamente. O grupo combinado ubiquinol + D-ribose não ofereceu aumentos adicionais.

Ubiquinol, D-ribose e a combinação dos dois ativos diminuíram significativamente os níveis do peptídeo natriurético tipo B (BNP) no sangue (p = 0.0002, p = 0.0024, p = 0.0415, respectivamente).

Ubiquinol, D-ribose e a combinação aumentaram significativamente a produção de ATP. Além disso, em comparação com o placebo, as reduções da linha de base nos níveis de lactato foram significativas no grupo ubiquinol e no grupo ubiquinol + D-ribose. Os 3 grupos experimentais exibiram reduções significativamente maiores na relação lactato/ATP em comparação com o placebo.

Com variáveis de confusão, como problemas ortopédicos, deficiência de ferro, obesidade mórbida e medo de cair, os pesquisadores não encontraram mudanças significativas na relação E/e' septal ou no TC6M com nenhum dos suplementos ou sua combinação.

Em conclusão, os pesquisadores encontraram que um tratamento de 12 semanas com ubiquinol (600 mg/dia) ou D-ribose (15 g/dia) reduziu os sintomas de IC, os níveis de BNP e lactato e aumentou a EF e a produção de ATP – uma adição em potencial aos tratamentos terapêuticos padrão de pacientes com ICFEP.

Fontes:

Kumar A, et al. Mitochondrial Dysfunction in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction.

Pierce J, et al. Effects of Ubiquinol and/or D-ribose in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction.

Sistema Micro-SR - Conheça
Essential Atual

23 DE NOVEMBRO DE 2022 | EDIÇÃO 25

Olá!

A bem disseminada recomendação de que os adultos mais velhos devem  combinar o consumo de proteína com exercícios de resistência, para prevenir e combater a sarcopenia, pode estar favorecendo não somente a saúde muscular.

Nesta edição da Essentia Atual trazemos um estudo que investigou os benefícios dessa mesma combinação sobre a densidade mineral óssea. Com mais de 1.500 participantes, a pesquisa analisou ainda os diferentes efeitos das proteínas animal e vegetal para essa finalidade. 

Confira!

Consumo de proteína e densidade mineral óssea

Semelhante à sarcopenia, a osteoporose é considerada uma doença sistêmica e progressiva "silenciosa", desde que a perda óssea, por si só, não causa sintomas de alerta. Os pacientes podem ser assintomáticos por anos, até começarem a apresentar dor nas costas, causada por uma vértebra fraturada ou colapsada, perda de altura ao longo do tempo, uma postura curvada e uma maior facilidade de quebrar um osso. 

Adicionalmente, a pesquisa vem agora apontando que a perda da densidade mineral óssea (DMO) e a muscular podem estar associadas ao risco vascular.  Prevalente em populações mais velhas, a doença cardiovascular (incluindo calcificação e rigidez arterial) parece progredir de maneira mais acelerada em pacientes com osteoporose, fratura, sarcopenia e naqueles com comprometimento funcional.

Resumidamente, as células ósseas e musculares secretam vários fatores, como citocinas, miocinas e osteocinas, na circulação para influenciar as atividades biológicas e patológicas em órgãos e células locais e distantes.

Com a pesquisa atual indicando que a baixa DMO está associada com atrofia e hipofunção muscular, o aumento do consumo proteico está sendo pesquisado como mais um importante fator a ser considerado no protocolo preventivo, que geralmente é expresso através da suplementação de cálcio, vitaminas D e K e exercícios.

Publicado no Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle em novembro de 2022, o estudo de Groenendijk et al. analisou os dados de 1.570 participantes de 4 ensaios publicados anteriormente sob as siglas NU-AGE, Pro-MO, ProMuscle e Pip. Os participantes,  (pré-)frágeis, desnutridos ou saudáveis, tinham idade média de 71 (IQR 68–75) anos, e 56% eram do sexo feminino.

Como resultado da análise dos dados temos:

  • a ingestão mediana de proteína foi de 1,03 g/kg/d (IQR 0,88–1,22);

  • a porcentagem de participantes com ingestão de proteína abaixo da dose diária recomendada (RDA) de 0,8 e abaixo da recomendação do ESPEN Expert Group para adultos mais velhos saudáveis de 1,0 e 1,2 g/kg/dia totalizaram 17, 45 e 73%, respectivamente;

  • a mediana da DMO corporal total foi de 1,10 g/cm2 (IQR 1,01–1,20), e 12% dos participantes foram diagnosticados com osteoporose;

  • observou-se ingestão de cálcio abaixo do PRI em 56% dos participantes;

  • 98% não atingiram a necessidade média estimada (EAR) de 10 μg de vitamina D25, sendo que 31% tinham concentrações séricas de 25(OH)D abaixo do recomendado para a prevenção da osteoporose na pós-menopausa (>50 nmol/L) e 64% abaixo do ideal sugerido para um menor risco de fratura e para sustentar o esqueleto (70–80 nmol/L).

Tanto a ingestão de proteína total quanto a ingestão de proteína animal foram associadas a maior DMO total do corpo e da coluna, enquanto a ingestão de proteína vegetal apresentou correlação negativa.

Em uma análise de subgrupo de participantes com ingestão adequada de cálcio e níveis séricos de vitamina D, a associação entre ingestão total de proteínas e DMO tornou-se mais forte. Segundo os pesquisadores, isso pode significar que a proteína animal melhora a densidade óssea independentemente do cálcio e da vitamina D, pois pode ser mais digerível e ter um perfil de aminoácidos mais completo.

No entanto, a associação negativa entre a DMO e a ingestão de proteína vegetal tornou-se insignificante após o ajuste para cálcio e vitamina D. Isso, por sua vez, pode significar que a proteína vegetal não é inerentemente prejudicial para a saúde óssea, mas seu consumo precisaria ser considerado juntamente com cálcio + D.

Embora o desenho deste estudo possa ter muitas limitações, ele expande nosso conhecimento da relação entre a ingestão de proteínas e a densidade óssea em adutos mais velhos. A noção atual de que essa população deve aumentar sua ingestão de proteínas (+ atividade física) se mantém, e essa noção sai do racional isolado da manutenção da saúde muscular para abranger o racional do crosstalking ósseo e muscular durante o avanço dos anos.

Fontes:

Hu X, et al. Relationship between senile osteoporosis and cardiovascular and cerebrovascular diseases.

Groenendijk I, et al. Protein intake and bone mineral density: Cross-sectional relationship and longitudinal effects in older adults

He C, et al. Bone and Muscle Crosstalk in Aging

Rodriguez A, et al. Exploring the Links Between Common Diseases of Ageing—Osteoporosis, Sarcopenia and Vascular Calcification

Essentia Pharma - 18 Anos
Essential Atual

26 DE OUTUBRO DE 2022 | EDIÇÃO 24

Olá!

Uma das características clínicas em comum entre os pacientes em recuperação de queimaduras é o défcit de glutamina no organismo. Este quadro merece atenção especial quando se lembra que a glutamina atua no suporte da síntese proteica e do microbioma intestinal, além de estar ligada às respostas inflamatórias e à melhora geral do estado de saúde.

Nesta edição da Essentia Atual trazemos cinco meta-análises que apontam potenciais efeitos da suplementação com glutamina para esses pacientes, como as reduções da inflamação excessiva das feridas, do risco cardiometabólico, do risco de infecção hospitalar e de morte de pacientes queimados.

Confira!

Suplementação de glutamina em pacientes queimados

Geralmente, os residentes cirúrgicos têm a glutamina como um combustível intestinal. Desde que as cirurgias podem estimular mudanças abruptas na pele e no microbioma intestinal, o que em alguns pacientes pode aumentar o risco de infecções no local cirúrgico e vazamentos anastomóticos, a glutamina é considerada como uma possível ferramenta de otimização do microbioma no período pré-cirurgia.

Este é somente um exemplo que explica o grande interesse ao longo dos anos dos pesquisadores sobre a possível versatilidade do uso pontual ou hospitalar deste aminoácido "condicionalmente" essencial para várias situações de saúde. Através de uma meta-análise recém-publicada no JPRAS Open – uma revista internacional de acesso aberto, dedicada a cirurgias de reconstrução, plástica e estética – temos agora mais uma atualização clínica, não limitante, mas mais especificamente para pacientes em estado grave devido a queimaduras.

Ao contribuir como substrato para a produção e síntese de glutationa e amônia – que são essenciais para toda a replicação celular, incluindo linfócitos, macrófagos, fibroblastos e células epiteliais –, a glutamina geralmente se apresenta dramaticamente deficiente em pacientes pós cirurgias e em pacientes sob estado grave, incluindo vítimas de queimaduras.

Nos últimos anos, novos ensaios clínicos multicêntricos continuam revelando que a suplementação de glutamina, seja parenteral, enteral ou em combinação, se mostra essencial no manejo pós-queimadura precoce, pois, entre outros, protege órgãos vitais como o coração, preserva a espessura da mucosa intestinal e alivia o estado hipermetabólico, o que evita uma maior perda de massa muscular.

A atual revisão sistemática e consequente meta-análise teve como objetivo estudar o papel da suplementação precoce de glutamina nos sistemas, nutrição e metabolismo do corpo na prevenção de infecções em pacientes gravemente queimados. Além disso, os pesquisadores Mortada et al. (2022) investigaram o papel da glutamina na diminuição da mortalidade, morbidade e tempo de hospitalização.

Através do critério implantado, foram incluídos 7 estudos controlados e randomizados (ECRs), totalizando 328 pacientes, dos quais 166 pacientes (50,61%)foram alocados para suplementação de glutamina e 162 pacientes como controles (49,39%).

Os pesquisadores encontraram que:

  • o risco de infecção se mostrou significativamente menor entre os pacientes que receberam suplementação de glutamina do que aqueles nos grupos de controle (RR = 0,41, IC 95%, 0,18 a 0,92, p = 0,030)

  • o risco de morte foi significativamente menor entre os pacientes que receberam glutamina em comparação com os controles (RR = 0,09, IC 95%, 0,01 a 0,63, p = 0,016)

  • a suplementação foi associada a menor mortalidade hospitalar e morbidade relacionada à infecção em pacientes queimados

Diferentemente do encontrado anteriormente em outras meta-análises, Mortada e al. não encontraram que a glutamina reduziu de maneira significativa o número médio de dias que os pacientes passaram no hospital. Uma delas, realizada por Dewi et al. e publicada no início de 2022, encontrou que em pacientes queimados a suplementação de glutamina enteral está associada à redução não só da morbidade da infecção tecidual (p=0.0003), mas também do tempo de internação hospitalar (p=0.0100).

Um possível diferencial explicativo é que, em comparação com Mortada et al., Dewi et al. incluíram quase que o dobro de estudos em sua meta-análise, ou seja, 12 estudos registrando 344 pacientes recebendo glutamina e 335 controles.

Com boa segurança de uso, estudos futuros são necessários para investigar como exatamente o nutriente atua. Se devido ao seu papel no suporte da síntese proteica, no suporte do microbioma intestinal e das respostas inflamatórias e/ou na melhora geral do estado de saúde. De qualquer forma, todas essas possibilidades são fundamentais em pacientes hospitalizados ou em estado frágil.

Sabe-se que sob condições de estresse, p. ex., em traumas, queimaduras ou após cirurgias, a demanda nutricional é aumentada em parte devido à proliferação celular e síntese proteica. O processo de reparo tecidual consiste em uma série de fases ou estágios fisiológicos sequenciais e sobrepostos (não lineares) que depende muito da oferta de diversos fatores extrínsecos e intrínsecos, como fatores de crescimento, citocinas e aminoácidos.

Na cicatrização de feridas, por exemplo, em 2021, a meta-análise de Arribas-López et al. encontrou que a glutamina exógena reduziu a proteína C reativa (PCR; MD: −1,10, IC 95%: −1,26, − 0,93, p < 0,00001), indicando redução do excesso inflamatório. Além da PCR, a suplementação de glutamina gerou efeito significativo nos níveis de equilíbrio de nitrogênio (MD: 0,39, IC 95%: 0,21, 0,58, p < 0,0001), níveis de IL-6 (MD: -5,78, IC 95%: -8,71, -2,86, p=0,0001), níveis de TNFα (MD: -8,15, IC 95%: -9,34, -6,96, p < 0,00001), razão lactulose/manitol (MD: -0,01, IC 95%: -0,02, −0,01, p < 0,00001), mortalidade do paciente (OR: 0,48, IC 95%: 0,32, 0,72, p=0,0004) e tempo de internação hospitalar (MD: -2,65, IC 95%: -3,10, -2,21, p < 0,00001).

Confirmando o achado sobre a PCR, a meta-análise de Hasani et al. (2021), que compreendeu 12 estudos que acessaram o efeito da suplementação de glutamina sobre fatores de risco cardiometabólicos, também encontrou redução significativa deste marcador. E uma meta-análise realizada por Yang et al. (2021), que investigou a glutamina na função imune e complicações pós-operatórias de pacientes com câncer colorretal, apontou, entre outros, redução significativa do vazamento anastomótico (RR = 0,23, IC 95%: 0,09-0,61).

Ou seja, independentemente do foco exato do design das várias meta-análises realizadas recentemente sobre a glutamina em pacientes hospitalizados, vários marcadores se repetem positivamente e de maneira significante. Isso parece confirmar um grande potencial do uso da suplementação para a saúde tecidual de pacientes em estado crítico, como a meta-análise mais recente, de Mortada et al. encontrou em pacientes queimados.

Fontes:

Mortada H, et al. The Effects of Glutamine Supplementation on Reducing Mortality and Morbidity among Burn Patients: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials.

Dewi N, et al. Enteral Glutamine Supplementation is Associated with Lowering Wound Infection Morbidity and Length of Hospital Stay among Burn Patients: A Meta-analysis and Systematic Review

Arribas-López E, et al. The Effect of Amino Acids on Wound Healing: A Systematic Review and Meta-Analysis on Arginine and Glutamine.

Hasani N, et al. Effect of glutamine supplementation on cardiometabolic risk factors and inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis

Yang T, et al. Meta-analysis of Glutamine on Immune Function and Post-Operative Complications of Patients With Colorectal Cancer.

Senolíticos - Saiba mais
Essentia Pharma

20 DE SETEMBRO DE 2022 | EDIÇÃO 23

Olá!

O D-dímero é um teste reconhecido por dimensionar o risco de tromboembolia pulmonar, que é a 3ª causa de morte cardiovascular do mundo.

Adicionalmente, pesquisas recentes vêm ampliando enormemente o número de doenças e condições identificáveis por esse teste rápido e não-invasivo. Entre elas, estão inflamação sistêmica, pré-eclâmpsia e AVC hemorrágico. 

Confira nesta edição do Essentia Atual uma ampla atualização sobre o assunto.

Boa leitura!

D-dímero: ampliação de suas aplicações

As ciências da saúde vêm ensaiando uma mudança de abordagens populacionais para uma prática mais individualizada. Muitos clínicos, mais atualizados, já vêm praticando há algum tempo essa abordagem, obtendo resultados mais satisfatórios para seus pacientes. No entanto, o sucesso desses esforços depende em grande parte da identificação contínua de biomarcadores que reflitam o estado de saúde e o risco do paciente em momentos-chave, e da integração bem-sucedida desses biomarcadores na prática médica.

Entre os vários biomarcadores, o D-dímero (ou dímero-D) vem tendo o seu uso expandido para várias áreas. Produzido a partir da degradação de trombos intravasculares, ele constitui um produto final da degradação da fibrina (FDPs) e, portanto, é um exame de sangue que pode detectar proteínas presentes após a formação e quebra de um coágulo sanguíneo (constituído principalmente de fibrinas, plaquetas ativadas e hemácias), indicando assim anormalidades hemostáticas e trombose intravascular.

Seu papel estabelecido está no diagnóstico de tromboembolismo venoso (TEV), pois reduz a necessidade de exames de imagem na maioria (risco baixo/moderado) dos pacientes com suspeita de trombose venosa profunda (TVP), tromboembolia pulmonar (TEP) ou coagulação intravascular disseminada (CIVD), podendo assim ajudar a identificar pacientes com alto risco de TEV que se beneficiariam de tromboprofilaxia estendida. Lembrando que a TEP é a 3ª causa de morte cardiovascular do mundo, ficando atrás somente do AVC e infarto do miocárdio.

Um pouco distante de décadas atrás, quando o exame gerava uma certa insegurança quanto ao seu real valor clínico e sua capacidade de descartar quadros de TVP ou TEP, atualmente o seu uso vem sendo estudado e ampliado na prática clínica para ajudar na avaliação de risco em pacientes sob várias outras situações ou condições. Pacientes com obesidade, sob gestação, em momento de imobilidade, fumantes, em uso de contraceptivos orais, com certos cânceres e cirurgias, com trauma, idosos, com histórico familiar de coágulos sanguíneos, com fibrilação atrial, colesterol alto, diabetes, doença hepática, hipertensão, sepse e infecções, incluindo outras doenças inflamatórias crônicas, são alguns exemplos.

Essa lista continua crescendo como visto nesses últimos dois anos no monitoramento e tratamento de certos pacientes com covid-19, incluindo o monitoramento do D-dímero após a vacinação. A CIVD, aumento da hipercoagulabilidade do processo infeccioso, o TEP e a tempestade de citocinas lesionam o endotélio, aumentando a coagulação. A cascata da coagulação é complexa, a produção de plaquetas, por exemplo, é independente da produção de fibrinas, onde o D-dímero se localiza, portanto, vários marcadores são utilizados; mas, no geral, quanto maiores os níveis (> 500 ng/ml) de D-dímero, pior o prognóstico da doença.

O teste é rápido, não invasivo e sensível, mas não é específico. Essa não especificidade chama a atenção na área da covid-19 principalmente porque desconhece-se o motivo desse marcador permanecer alto em pacientes convalescentes apesar da normalização dos marcadores inflamatórios e de outros parâmetros de coagulação como fibrinogênio, plaquetas ou PCR.

Confira aplicações do biomarcador em estudos recém-publicados.

Inflamação sistêmica

A inflamação sistêmica parece ser a temática clínica e subclínica central na presença de níveis altos de D-dímero e FDP, o que poderia explicar achados de pesquisadores que os associam à aterosclerose.

Como uma doença inflamatória sistêmica crônica, FuYong et al. (2022) investigaram as diferenças nos níveis de FDP e D-dímero entre pacientes com artrite reumatoide e remissão clínica, segundo o índice DAS28 de atividade da doença, e incluindo correlações com a velocidade de hemossedimentação (VHS), proteína C reativa (PCR) e plaquetas (PLT).

Os níveis de FDP e D-dímero foram significativamente maiores entre os pacientes sob alta atividade da doença em comparação com os sob baixa atividade e remissão (P < 0,001) e o controle (P < 0,001). Não foram observadas diferenças significativas no FDP e D-dímero entre a baixa atividade, remissão e o controle (P> 0,05). Os níveis de FDP e D-dímero foram positivamente correlacionados com VHS, PCR, PLT e DAS28 (todos P < 0,001), e a conclusão dos investigadores foi que ambos os marcadores poderiam ser incluídos como indicadores sorológicos complementares para avaliar a atividade da artrite reumatoide.

Gestação

Recentemente o nível de D-dímero plasmático foi indicado como um biomarcador para alterações fibrinolíticas e hematológicas na pré-eclâmpsia. Naturalmente, um aumento adequado na coagulação do sangue é importante para reduzir o risco de hemorragia pós-parto, mas valores de referência laboratoriais são escassos para essa população.

Com o objetivo de determinar os níveis médios de D-dímero plasmático entre gestantes e diferenciá-los entre gestantes com e sem pré-eclâmpsia, Shams et al. (2022) realizaram um estudo transversal com 154 gestantes (27,73 ± 2,68 anos; variação: 18–34 anos) cuja idade gestacional média era de 37,43 ±1,15 semanas (variação: 35–40 semanas). O grupo pré-eclâmpsia continha 58 (37,7%) mulheres.

A média dos níveis plasmáticos de D-dímero no total de casos foi de 500 ng/ml. Já os níveis plasmáticos médios em casos de pré-eclâmpsia e normotensão foram de 1.020 e 180 (ng/ml), respectivamente. A conclusão desse estudo confirma achados de estudos anteriores que recomendam o monitoramento do nível de D-dímero junto a outros marcadores como mais uma ferramenta para diagnóstico precoce e decisão sobre o manejo de complicações da hipertensão gestacional.

Ademais, na sepse neonatal, Al-Biltagi et al. (2022) estudaram prospectivamente os níveis de PCR e D-dímero em 90 neonatos divididos em controle, sepse precoce e sepse tardia. O D-dímero se mostrou significativamente maior nos grupos sépticos, mais na sepse de início tardio do que na de início precoce, e com sepse gram-negativa do que sepse gram-positiva. O ponto de corte melhor sugerido para o D-dímero na sepse neonatal foi de 0,75 mg/L (FEU), com sensibilidade de 72,7% e especificidade de 86,7%.

AVC hemorrágico

Na área da neurociência, Jordan et al. (2022) confirmaram com seu estudo prospectivo os resultados de uma meta-análise anterior (Zhou et al.; 2018) ao encontrar que níveis elevados de D-dímero perioperatório podem ser considerados um marcador de risco de hemorragia intracerebral após cirurgia de tumor cerebral. Estudos são necessários para a compreensão sobre o mecanismo e para confirmar essa associação, mas na prática clínica atual a medição do D-dímero seria mais uma estratégia de prevenção primária para o AVC.

Severidade na hipertensão

Compreende-se que a formação inapropriada de trombos agudos é o substrato fisiopatológico subjacente ao aumento do risco e gravidade de lesão de órgãos-alvo na hipertensão. Com isso em mente, Long et al. (2022) realizaram um estudo para avaliar o nível de D-dímero e sua correlação com a gravidade da doença de 60 pacientes, comparando com 40 indivíduos aparentemente saudáveis. Os dados demonstraram que cerca de 63,3% dos pacientes com hipertensão apresentavam concentrações excessivas de nível plasmático de D-dímero. O valor de corte se mostrou 0,83 mg/L (FEU) com uma taxa de precisão de 80,0% entre os casos mais complicados e os não complicados.

Gastroenterologia

Como a pancreatite induz trombose venosa, o D-dímero também pode ser usado como um preditor precoce da gravidade da pancreatite aguda (PA). Em um estudo retrospectivo unicêntrico, Jia et al. (2022) analisaram 1.013 pacientes hospitalizados com PA, pancreatite aguda recorrente (PAR) ou pancreatite crônica (PC), contando com 68 pessoas aparentemente saudáveis no grupo controle. Além do D-dímero, analisaram os níveis de triglicerídeos (TG) e colesterol HDL. Os investigadores descobriram que o D-dímero e a relação TG/HDL distinguiram uma PA leve de uma não leve em pacientes com PA e PAR, cujo coeficiente de correlação foi de 0,379 e 0,427(p < 0,05), respectivamente. Não houve diferença significativa entre o grupo PC e o grupo controle. O nível do D-dímero foi relacionado à dislipidemia e à relação TG/HDL.

Outras aplicações

Concluindo esta atualização, os vários recentes achados proporcionam benefícios para um melhor manejo de pacientes sob diversas condições ou doenças. Como último exemplo, a utilização do D-dímero também vem crescendo na oncologia de diferentes maneiras. Junto ao FDP, o marcador foi visto como eficaz para o manejo de suspeita de metástase em pacientes com câncer gástrico por Zhang et al. (2022).

Como o D-dímero é uma avaliação da coagulação, paralelamente ao protocolo farmacológico de tratamento adotado, existem maneiras naturais de ajudar a manter mais estáveis os níveis de fibrina. Um ótimo fluxo sanguíneo significa mais oxigênio e nutrientes para todos os tecidos e órgãos, lembrando que um estilo de vida saudável e um diagnóstico precoce formam a base da prevenção.

Inicialmente, é preciso lembrar a necessidade de uma ótima hidratação diária do paciente para ajudar a melhorar a viscosidade sanguínea. Para pacientes não imobilizados, a atividade física, como a caminhada, ajuda muito. Dietas ricas em polifenóis e alimentos ricos em nutrientes com ações antioxidantes e anti-inflamatórias, como a DASH e as conhecidas como "mediterrâneas", vêm continuamente mostrando benefícios vasculares, incluindo níveis mais baixos de D-dímeros.

Fortalecendo o poder dessas dietas está o potencial da suplementação de nutracêuticos como as vitaminas E e D. Pesquisas demonstram que fitoquímicos específicos e extratos derivados de plantas apresentam atividades antitrombóticas, antiplaquetárias e fibrinolíticas significativas. Esses incluem flavonoides (como a quercetina, a hesperidina, EGCG e a naringina), ácido cafeico encontrado no café, curcumina (Curcuma Longa), ácido ferúlico, derivados de furanos, estilbenos como o resveratrol, alcaloides, saponinas, cumarinas (fonte do medicamento varfarina), polifenóis, Gingko biloba, etc

Fontes:

Townsend L, et al. Prolonged elevation of D-dimer levels in convalescent COVID-19 patients is independent of the acute phase response.

Park Y, et al. D-dimer and CoV-2 spike-immune complexes contribute to the production of PGE2 and proinflammatory cytokines in monocytes.

Sudusinghe D, et al. Increased risk of dialysis circuit clotting in hemodialysis patients with COVID-19 is associated with elevated FVIII, fibrinogen and D-dimers.

Qiang F, et al. Relationship between plasma fibrinogen degradation products(FDP) and D-dimer levels and disease activity in rheumatoid arthritis: A STROBE compliant article.

Shams N, et al. Comparison Of D-Dimer Levels In Pre-Eclampsia And Normal Pregnancy.

Fazal S, et al. Association Between Pre-Eclampsia And High Ddimer Levels.

Khawaja U, et al. Association Between Pre-Eclampsia and High D-Dimer Levels.

Chen Y, et al. Predicting Hypertensive Disease in the First Trimester of Pregnancy: Risk Models and Analysis of Serum D-dimer Levels Combined with Plasma Pregnancy-Associated Protein A, Free β-Subunit of Human Chorionic Gonadotropin, and Fetal Nuchal Translucency.

Al-Biltagi M, et al. Plasma D-dimer level in early and late-onset neonatal sepsis.

Jordán E, et al. Role of perioperative plasma D-dimer in intracerebral hemorrhage after brain tumor surgery: A prospective study.

Zhou Z, et al. Plasma D-Dimer Concentrations and Risk of Intracerebral Hemorrhage: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Long Y, et al. Plasma D-dimer levels are correlated with disease severity among hypertensive patients: A comparative cross-sectional study.

Jia X, et al. Triglyceride to HDL-C ratio is associated with plasma D-dimer levels in different types of pancreatitis.

Zhang X, et al. Effectiveness of managing suspected metastasis using plasma D-dimer testing in gastric cancer patients.

Di Castelnuovo A, et al. Higher adherence to the Mediterranean diet is associated with lower levels of D-dimer: findings from the MOLI-SANI study.

Pawar S, et al. Oral Curcumin With Piperine as Adjuvant Therapy for the Treatment of COVID-19: A Randomized Clinical Trial.

Foshati S, et al. Antioxidants and clinical outcomes of patients with coronavirus disease 2019: A systematic review of observational and interventional studies.

Kubatka P, et al. Antithrombotic and antiplatelet effects of plant-derived compounds: a great utility potential for primary, secondary, and tertiary care in the framework of 3P medicine.

Essentia Pharma

25 DE AGOSTO DE 2022 | EDIÇÃO 22

Olá!

Com a persistente situação de níveis baixos de ferro na população mundial, uma das questões atualmente discutidas é sobre as estratégias para sua melhor absorção. Que vitamina C, ácidos cítricos e moléculas provenientes de tecidos animais ajudam neste processo não há mais dúvidas.

Porém, pesquisas recentes indicam que a absorção pode ser ainda mais impulsionada por prebióticos. Os estudos indicam que sua metabolização pelas bactérias residentes no intestino originam a produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), dentre outros metabólitos conhecidos como posbióticos, que facilitam a absorção de Fe2+.

Confira nesta edição do Essentia Atual uma atualização sobre o assunto. Boa leitura!

Prebióticos na absorção de ferro

A deficiência de ferro em pacientes com doenças inflamatórias crônicas é frequente e muitas vezes subdiagnosticada. Sem computar o grande número de pessoas com anemia ferropriva, pacientes com doenças inflamatórias crônicas, como câncer, insuficiência cardíaca, doença renal crônica e doença inflamatória intestinal estão entre as populações com forte possibilidade de apresentarem níveis laboratoriais abaixo do recomendado. Nesses pacientes, a prevalência de deficiência de ferro foi relatada em até 60-90%.

Entretanto, a ferritina e a saturação da transferrina, entre outros marcadores mais sensíveis para avaliar o ferro (Fe), precisam de atenção também em populações consideradas "saudáveis". Níveis abaixo do ideal de Fe já reduzem a produção de energia físico-mental e os processos metabólicos, sobrecarregando sistematicamente o organismo, incluindo a função tireoidiana, a autoimunidade e até mesmo o metabolismo ósseo. Sob este ângulo, praticantes de esportes e atletas podem apresentar considerável perda férrica através da inflamação, suor, urina e possível hemólise. Baixos níveis de ferro podem ser comuns em pacientes com dieta vegetariana ou vegana, particularmente em mulheres.

Perante a persistente situação mundial de níveis baixos de ferro (versus o excesso) em diversas populações, uma das questões atualmente discutidas é sobre as estratégias para sua melhor absorção.

O conhecimento sobre a absorção de Fe da dieta e sobre os fatores (dietéticos, ambientais, estilo de vida, genéticos) que influenciam essa absorção vem crescendo. Pelo ângulo dietético, sua absorção é determinada pelo estado e conteúdo de Fe heme e não-heme, e a biodisponibilidade de ambos os tipos, que por sua vez é determinada pelo equilíbrio entre os fatores dietéticos que aumentam ou inibem a absorção do mineral.

Entre os diversos compostos dietéticos que apresentam capacidade de inibir a absorção de Fe, temos os fitatos, encontrados em muitos grãos e vegetais, o cálcio, presente nos alimentos lácteos, ovos, e certos polifenóis, como os taninos, encontrados no chá verde, vinhos, frutas e chocolates. Além de conter taninos, certos vegetais como o café e o blueberry possuem ácido clorogênico, outro inibidor do mineral. Semelhante ao cálcio, o zinco, o manganês e o cobalto também podem competir com o ferro pelo organismo.

Em contrapartida, a vitamina C (ácido ascórbico), ácidos cítricos e moléculas provenientes de tecidos animais são conhecidos por ajudar na absorção de Fe, que ocorre predominantemente no intestino delgado.

Mais recentemente, vimos observando o aumento de estudos mostrando a importância da microbiota intestinal para o ferro, especialmente através do aumento do consumo de prebióticos.

Prebióticos, microbiota intestinal, absorção

A microbiota intestinal desempenha um papel importante para funções nutricionais, fisiológicas e imunológicas do hospedeiro, como digestão de alimentos, absorção de nutrientes, produção de vitaminas, proteção da integridade intestinal, regulação da imunidade e patogênese da doença.

Parte dessa valorosa contribuição vem a partir da metabolização de substâncias prebióticas pelas bactérias residentes, originando a produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), dentre outros metabólitos conhecidos como posbióticos, como butirato e propionato, que facilitam a absorção de Fe2+ no intestino.

Os prebióticos mais conhecidos são a inulina, os fruto-oligossacarídeos (FOS), os galacto-oligossacarídeos (GOS) e, mais recentemente, os oligossacarídeos do leite humano (HMO).

Os prebióticos mais conhecidos são a inulina, os fruto-oligossacarídeos (FOS), os galacto-oligossacarídeos (GOS) e, mais recentemente, os oligossacarídeos do leite humano (HMO).

Ahmad et al. (2021) concluíram que a inulina e os GOS aumentam a produção de AGCC, aumentando assim a absorção de Fe no duodeno e cólon proximal.

A revisão de Husmann et al. (2022) encontrou resultados consistentes para os prebióticos FOS e GOS combinados com o composto de ferro fumarato ferroso, a partir de estudos em mulheres adultas com baixos estoques de Fe e bebês anêmicos.

Agregando valor à estratégia do consumo de prebióticos junto às refeições ou à suplementação com ferro, Gosh et al. (2022) observam no jornal Alternatives to Antibiotics que os prebióticos e seus subprodutos, ao melhorar o microbioma, atuam como bons imunomoduladores através de suas ações nas mucosas. Isso se traduz em uma abordagem benéfica tanto para o fortalecimento da saúde quanto o manejo de doenças infecciosas ou não.

Algo ainda carente de estudos é quanto à eficácia do uso de prebióticos para a absorção do ferro não-heme. Em 2017, Weinborn et al. dividiram 24 mulheres saudáveis em dois grupos. O grupo de tratamento foi alimentado com iogurte misturado com prebiótico por 12 dias, enquanto o grupo controle recebeu iogurte sem a mistura prebiótica. Os resultados indicaram que a absorção de Fe heme no grupo de tratamento aumentou significativamente em 56%, em comparação com o grupo controle. Por outro lado, nenhuma diferença significativa na absorção de Fe não-heme foi observada pelos pesquisadores.

Enquanto a pesquisa avança, para as populações com dietas veganas, portanto, uma possível estratégia integrativa seria a utilização de probióticos.

Os probióticos, definidos como “microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício à saúde do hospedeiro”, também vêm se mostrando eficazes em relação à absorção de Fe em humanos, conforme relatado na revisão sistemática e metanálise de Vonderheid et al.(2019). Analisando oito estudos cruzados, os pesquisadores descobriram que o probiótico Lactobacillus plantarum 299v aumentou significativamente (p = 0,001) a absorção dietética de ferro não-heme em europeus saudáveis (principalmente mulheres), em comparação com grupos controles.

Muito importante para os pacientes sob suplementação de ferro seria considerar que o uso concomitante de prebióticos e probióticos mitiga possíveis efeitos colaterais da suplementação no intestino.

Ademais, frente aos diversos achados positivos sobre os benefícios dos prebióticos para a saúde, um fato contrastante continua sendo a sua pequena presença nas dietas diárias de grande parte da população. Quando consumidos em pouca quantidade, seus níveis se tornam insuficientes para produzir uma quantidade biologicamente significativa de produtos finais benéficos por meio do metabolismo bacteriano.

Fontes:

Shatilo V, et al. Quercetin effect on endogenous factors of cardiovascular risk and ageing biomarkers in elderly people.

Salehi B, et al.Quercetin Therapeutic Potential of Quercetin: New Insights and Perspectives for Human Health | ACS Omega

Essentia Pharma

20 DE JULHO DE 2022 | EDIÇÃO 21

Olá!

Cada vez mais pesquisada por efeitos antidiabéticos, anti-inflamatórios, antioxidantes e anti-Alzheimer, a quercetina vem ganhando importância como um flavonoide de potencial ação geroprotetora.

Nesta linha, estudo recente, publicado em Ageing and Longevity, investigou os efeitos da quercetina sobre fatores endógenos de risco cardiovascular e biomarcadores de envelhecimento em adultos mais velhos com síndrome metabólica.

Além de um resumo desse estudo, esta Essentia Atual traz uma atualização sobre os efeitos geroprotetores desse flavonoide, que é encontrado em frutas, legumes e oleaginosas.

Boa leitura!

Quercetina: crescente evidência de ação geroprotetora

Há uma atenção extraordinária na pesquisa de moléculas bioativas que ocorrem em plantas, e a quercetina vem se mostrando um ótimo exemplo para possíveis aplicações terapêuticas e preventivas na população adulta. Os efeitos antidiabéticos, anti-inflamatórios, antioxidantes, antimicrobianos, anti-Alzheimer, antiartríticos, cardiovasculares e cicatrizantes da quercetina têm sido amplamente investigados, assim como sua atividade anticancerígena contra diferentes linhagens de células cancerígenas foi recentemente relatada.

A pesquisa desse flavonoide, encontrado em frutas, legumes e oleaginosas sob diferentes formas glicosídicas, vem encontrando também que a sua combinação com múltiplos fármacos determina suas habilidades de potencializar ou interagir sinergicamente. Consequentemente, oferece potencial de reduzir efeitos colaterais e toxidade de fármacos, ao mesmo tempo que aumenta sua eficácia e segurança geral (como é o caso dos medicamentos antitumorais).

Para a especialidade geriátrica, um recém-publicado estudo em Ageing & Longevity realizado por pesquisadores ucranianos (Shatilo et al. 2022) não somente confirma alguns achados anteriores como traz algo inédito: a administração de quercetina por três meses em adultos mais velhos levou ao alongamento dos telômeros e à diminuição da idade metabólica.

Esta descoberta indica a presença de um efeito geroprotetor sobre um reconhecido importante marcador, ou seja, a região de sequências de DNA repetitivas no final de um cromossomo. Os telômeros protegem as extremidades dos cromossomos de ficarem desgastadas ou emaranhadas. Cada vez que uma célula se divide, os telômeros ficam ligeiramente mais curtos, indicando o envelhecimento celular. Eventualmente, eles se tornam tão curtos que a célula não pode mais se dividir com sucesso, se tornam senescentes, disfuncionais ou morrem.

Senolíticos

Nos últimos anos, a quercetina tem sido considerada uma agente “senolítica” que mostra poder eliminar um certo excesso de células senescentes.

As células senescentes produzem uma série de moléculas sinalizadoras, como interleucina-6 e interleucina-8, cujo excesso leva à inflamação crônica. Como essas mesmas células também desempenham papéis importantes ao longo da vida, inclusive no desenvolvimento embrionário, parto e cicatrização de feridas, o foco terapêutico está na retirada do seu excesso, consequentemente levando a uma redução na inflamação e estresse oxidativo, que por sua vez pode levar ao alongamento dos telômeros.

Todos os senolíticos agem da mesma forma? Não. Estudos mostram que algumas abordagens podem ser melhores ou complementares, desde que diferentes agentes senolíticos atingem diferentes tipos de células e origens da senescência celular.

O estudo

O estudo de Shatilo et al. teve como meta descobrir o efeito da quercetina sobre fatores endógenos de risco cardiovascular e biomarcadores de envelhecimento em adultos mais velhos (60-74 anos) com síndrome metabólica (SM).

Os investigadores escolheram a SM, primeiro, devido à sua atual prevalência, definindo-se como uma combinação de fatores de risco cardiovascular endógenos, diabetes mellitus tipo 2, neoplasias malignas e comprometimento cognitivo. O desenvolvimento da SM é baseado na resistência à insulina, que também é um dos principais fatores endógenos do envelhecimento humano acelerado.

O número de achados anteriores apontando o efeito favorável da quercetina no estado do metabolismo de carboidratos foi outra importante influência para a sua escolha do status de saúde dos participantes do estudo.

Esse efeito pode ser explicado por sua ação protetora nas células β das ilhotas pancreáticas (ilhotas de Langherans) e um aumento na secreção de insulina, bem como uma melhora na sensibilidade à insulina. Os efeitos vasoprotetores da quercetina são realizados pela redução da atividade do processo inflamatório no endotélio vascular, aumentando a atividade da NO-sintase endotelial (eNOS), o que leva a um aumento do nível de óxido nítrico nas células endoteliais e a uma consequente melhora da função das mesmas.

Sabe-se também que com o envelhecimento, a sensibilidade do corpo à hipóxia aumenta e a resistência à hipóxia diminui, o nível de oxigênio livre nos tecidos diminui, o conteúdo de produtos suboxidados aumenta e as reações de glicólise são ativadas.

O protocolo

Foram formados dois grupos de pacientes. Os pacientes do grupo principal (n=55) tomaram quercetina na dose diária de 240 mg por três meses. Os pacientes do grupo controle (n=55) tomaram placebo (não especificado).

Ambos os grupos tomavam inibidores da ECA, estatinas e ácido acetilsalicílico (75-100 mg/dia) em dose constante por pelo menos um mês antes da inclusão no estudo e durante a participação no estudo como terapia básica.

Os achados

Em três meses, a quercetina teve um efeito corretivo favorável nos fatores de risco cardiovascular endógenos da maioria dos pacientes:

  • Melhor metabolismo de carboidratos e lipídios. Após o uso de quercetina, a frequência de detecção de distúrbios pré-diabéticos do metabolismo de carboidratos diminuiu: a glicemia de jejum reduziu de 51 para 33%, e a tolerância à glicose prejudicada caiu de 44 para 13%. A diminuição dos níveis de glicose no plasma foi acompanhada por uma tendência à diminuição do índice de resistência à insulina НОМА-IR.
  • Melhor função vasomotora do endotélio dos microvasos. O uso de quercetina levou a um aumento estatisticamente significativo da velocidade volumétrica máxima do fluxo sanguíneo cutâneo (SBFv) no teste com hiperemia reativa pós-oclusiva.
  • A melhora endotelial também foi influenciada pela redução estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica de 7,2 ± 1,2 mm Hg (p< 0,05) e tendência à diminuição da pressão arterial diastólica em 3,24 ± 1,8 mmHg (p> 0,05).
  • A quercetina aumentou a resistência dos pacientes aos efeitos da hipóxia. Dentre outros, verificou-se que o seu uso levou a uma diminuição menos significativa no índice de saturação sanguínea sob condições hipóxicas.
  • Os pacientes que receberam o flavonoide apresentaram aumento estatisticamente significativo (teste de Wilcoxon) no comprimento dos telômeros leucocitários de 0,71 (0,63 - 0,82) para 0,78 (0,68 - 0,85) (p = 0,02). No grupo controle, o comprimento dos telômeros não mudou durante o período de observação de 3 meses (p = 0,35)

Fontes:

Shatilo V, et al. Quercetin effect on endogenous factors of cardiovascular risk and ageing biomarkers in elderly people.

Salehi B, et al.Quercetin Therapeutic Potential of Quercetin: New Insights and Perspectives for Human Health | ACS Omega

Essentia Pharma

  23 DE JUNHO DE 2022 | EDIÇÃO 20

Olá!

Nesta edição da Essentia Atual te convidamos para aprofundar seu conhecimento sobre compostos sintéticos potencialmente tóxicos encontrados em produtos de higiene pessoal e cosméticos e a possível relação deles com o desencadeamento de doenças e transtornos no sistema endócrino.

Assim, compartilhamos o artigo publicado recentemente na revista da Associação Brasileira de Prática Ortomolecular (Ambo) e reproduzido no nosso Blog do Prescritor. 

Essentia Pharma

  18 DE MAIO DE 2022 | EDIÇÃO 19

Olá!

Com o aumento das ocorrências de resistência insulínica, síndrome metabólica, sobrepeso e obesidade, estima-se que a prevalência da doença hepática gordurosa não alcoólica ( DHGNA) chegue a 25% na população atualmente.

Sem medicamentos específicos disponíveis para tratar a DHGNA, as prescrições costumam incluir melhora da qualidade da dieta, o aumento da atividade física e medicamentos para controlar a glicemia, pressão arterial e lipídios sanguíneos .

Nesse cenário, selecionamos para esta Essentia Atual estudos que avaliam os efeitos da ingestão conjunta de vitamina E, silimarina e carnitina no tratamento das anormalidades metabólicas associadas à DHGNA.


Efeitos da vitamina E, silimarina e carnitina nas anormalidades metabólicas associadas à doença hepática não alcoólica

O acúmulo de gordura excessiva no fígado é o denominador comum subjacente à causa mais comum e emergente da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Com o aumento da ocorrência do sobrepeso/obesidade, resistência insulínica e síndrome metabólica, é suposto que a prevalência de DHGNA seja de 24-25% na população geral.

Devido à dificuldade na precisão do diagnóstico, esses números podem não refletir a realidade. Os testes baseados em ultrassom, por exemplo, apresentam dificuldade para diagnosticar doenças hepáticas mais avançadas, como a esteatose hepática e a fibrose hepática.

Possibilidades de tratamento

Na ausência de medicamentos específicos disponíveis para tratar a DHGNA e doenças hepáticas mais avançadas, em geral, são prescritos a melhora da qualidade da dieta; o aumento da atividade física; medicamentos para controlar a glicemia, pressão arterial e lipídios sanguíneos; e/ou, em casos selecionados, a cirurgia bariátrica ou gastroplastia.

Em associação com essas prescrições, a utilização de antioxidantes, especialmente a vitamina E, já apresentou evidência considerável em estudos randomizados, duplo-cegos, ao reduzir a atividade inflamatória e até mesmo ajudar na regressão da esteatose hepática de pacientes.

Entre eles, um estudo publicado no New England Journal of Medicine comparou os efeitos terapêuticos da vitamina E (800UI/dia) e pioglitazona (30mg/dia) versus placebo em indivíduos sem diabetes tipo 2. A intervenção durou 96 semanas, quando uma biópsia hepática foi realizada, e os indivíduos foram então acompanhados por mais 24 semanas.

A terapia com vitamina E, em comparação com placebo, foi associada a uma taxa significativamente maior de melhora ou resolução na esteatose hepática (43% vs. 19%, P = 0,001; número necessário para tratar, 4,2). A terapia com pioglitazona, em comparação com placebo, não atingiu o nível de significância pré-especificado de 0,025 (34% vs. 19%, P = 0,04; número necessário para tratar, 6,9).

Embora a pioglitazona não tenha atingido o nível de significância nas características histológicas da esteatose hepática, e os pacientes que a receberam ganharam mais peso, ela foi associada a reduções significativas em outros marcadores, como a inflamação lobular.

Essa observação é importante, especialmente no caso de processos complexos como os encontrados na DHGNA, os quais exigem múltiplas abordagens terapêuticas.

Seguindo os subsequentes achados sobre o uso da vitamina E para a saúde hepática, bem como doença cardiovascular e diabetes tipo 2, mais recentemente, um estudo publicado em Journal of Dietary Supplements reportou seu experimento que usou uma menor dose de vitamina E (200UI) em conjunto com a silimarina (750mg) e L-carnitina (1g), versus placebo (farinha de arroz), em pacientes com DHGNA diagnosticados com biópsia hepática ou estudos radiográficos mais transaminases.

Resumidamente, dentre os achados de diversos estudos anteriores que influenciaram no racional da formulação do experimento, Poulos et al. referenciam:

Vitamina E: um importante antioxidante lipossolúvel para a saúde hepática, que mostrou reduzir as respostas inflamatórias no fígado, evitando a localização nuclear de NF-kB, diminuindo a expressão de COX-2 e sobrecarregando a expressão de citocinas TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6 e IL-8.

Silimarina: os efeitos anti-inflamatórios e antifibrogênicos da silimarina (Sylibum marianum) se mostraram devidos à inibição da 5-lipoxigenase, NFKB e JNK, redução nas concentrações de leucotrieno B4, aumento da expressão de SOD em linfócitos e eliminação de radicais hidroxila. Na DHGNA, reduziu as alterações bioquímicas e ultrassonográficas induzidas pela doença.

O composto antioxidante da planta também demonstrou melhorar a infiltração gordurosa do fígado e da função hepática em crianças e adolescentes, e as revisões mostraram que é eficaz na prevenção ou alívio de muitos dos componentes da síndrome metabólica, incluindo DCV e diabetes 2. Em pacientes com diabetes, o tratamento com silimarina (200mg/dia) por 4 meses resultou em uma diminuição significativa nos níveis de HbA1c, glicemia de jejum, colesterol total, LDL, triglicerídeos, ALT e AST, em comparação com placebo.

L-carnitina: a sua demanda pode superar a capacidade de um indivíduo de sintetizá-la, tornando esse aminoácido um micronutriente temporariamente essencial, como encontrado em pacientes com DHGNA e doença renal. Vários estudos relataram a atividade da carnitina na interrupção do aumento de ROS relacionado à idade, peroxidação lipídica, hiperlipidemia, na melhora da resistência à insulina, perda de peso, doença arterial periférica, angina pectoris, infertilidade masculina, função imune, níveis glicêmicos, dor neuropática e regeneração do nervo.

Específico à DHGNA, a carnitina pode ter um efeito protetor, não apenas reduzindo o estresse oxidativo hepático, mas também a expressão proteica de TNF-a e TGF-b1 e suprimir a perda de massa muscular esquelética entre aqueles com cirrose. Em pacientes com hepatite C e esteatose tratados com ribavirina e interferon, a coadministração com carnitina (2g/dia) resultou em melhorias nas anormalidades das enzimas hepáticas, hiperlipidemia, esteatose hepática, inflamação e fibrose.

Resultados da atuação conjunta

Os resultados desse recente estudo, mesmo que preliminares (n = 25; idade média, 56; duração, 18 semanas), parecem indicar uma possível ajuda clínica dos efeitos da vitamina E, silimarina e carnitina nas anormalidades metabólicas associadas à DHGNA.

Os pacientes tratados com o composto tiveram uma redução de 6,4% nos níveis séricos de glicose, enquanto os pacientes que receberam placebo sofreram um aumento de 18% (p < 0,05). Um aumento de 71% nos níveis séricos de insulina foi observado no grupo placebo, enquanto uma redução de 36% na insulina foi observada no grupo que recebeu o composto (p=0,02). Os níveis de HOMA foram reduzidos em 37% no grupo que recebeu o composto, enquanto os pacientes tratados com placebo tiveram um aumento de 5 vezes (p = 0,02).

Na semana 18, outros marcadores, como HBA1C, colesterol, PCR, AST e ALT mostraram tendências positivas no grupo que recebeu a vitamina  E + silimarina + L-carnitina –  possivelmente clínicas–, mas não estatisticamente significativas.


Fontes:

Sociedade Brasileira de Hepatologia. Revista Monotemático. Doença hepática
gordurosa não Alcoólica.

Sanyal A , et al. Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis .

Essentia Pharma

  14 DE ABRIL DE 2022 | EDIÇÃO 18

Olá!

Seguindo importantes pesquisas sobre melatonina na prática clínica, novas revisões e análises vêm apresentando associações em casos odontológicos, como na doença periodontal, profundamente relacionada com condições sistêmicas.

Interessante observar que mesmo o benefício mais conhecido dessa molécula – o de indutora do sono – está associado à saúde bucal.

Acompanhe nesta edição da Essentia Atual achados sobre a relação da melatonina com a saúde e integridade do periodonto e tratamentos odontológicos adjuvantes.


Melatonina e saúde bucal

A doença periodontal (periodontite) tem sido associada a várias condições sistêmicas, incluindo resultados adversos na gravidez, doenças cardiovasculares, endocardite, diabetes tipo 2, distúrbios respiratórios, pneumonia, osteoporose, Alzheimer, doença renal crônica, síndrome metabólica e, possivelmente, relaciona-se até mesmo com a disfunção erétil (em conjunto com eventos cardiovasculares).

De fato, a periodontite é a infecção oral mais comum que, geralmente, se mostra presente na maioria das doenças que afetam profundamente a longevidade saudável, estando associada ao aumento do risco de mortalidade por todas as causas. Sua característica inflamação crônica lembra a importância vital da conexão sistêmica bucal.    

Crescentemente utilizada de maneira suplementar na prática clínica para ajudar no tratamento de várias condições ou doenças, nos últimos anos, estudos vêm reportando níveis séricos de melatonina mais baixos em pacientes com periodontite, em comparação com indivíduos saudáveis. Outros vêm reportando resultados positivos da suplementação de melatonina como tratamento adjuvante em procedimentos odontológicos.

Isso pode surpreender muitos. No entanto, lembramos que a melatonina, primeiramente mais pensada como envolvida no ritmo circadiano / sono, demonstrou exercer seus efeitos terapêuticos em várias áreas da saúde através de múltiplas ações com seu potencial anti-inflamatório, antioxidante, antimicrobiano, osteogênico, biomarcador e, essencialmente, como agente imunomodulador.

Na realidade, o surpreendente é que mesmo a sua função mais conhecida – de indutora ao sono – está associada à saúde bucal. A disrupção do ritmo circadiano pode prejudicar o primeiro mecanismo de defesa na frente periodontal. Sabe-se que o grau do estágio da periodontite está associado à curta duração do sono, baixa qualidade do sono e baixa qualidade de vida relacionada à saúde bucal. Juntamente com esses e outros aspectos, a melatonina está ligada à integridade estrutural do periodonto.

Tratamento adjuvante

No ano passado, pesquisadores brasileiros (de Oliveira et al., 2021) publicaram em Oral Diseases uma revisão sistemática da literatura sobre a melatonina como tratamento adjuvante em procedimentos odontológicos. Foram incluídos 25 artigos (n = 1417) entre os quais o objeto de pesquisa abrangia diferentes situações, como carcinoma, implante, periodontite, extração dentária, ansiedade, mucosite oral e cirurgias.

Ao focar somente nos resultados encontrados na doença periodontal, doze deles mostraram que quando a melatonina foi administrada, ocorreram melhoras do índice gengival, profundidade da bolsa, índice periodontal e sangramento à sondagem (BOP). Alguns indicaram a redução de mediadores inflamatórios, como fosfatase alcalina, osteocalcina (OCN), osteopontina (OPN), RANK, RANKL,TNF-a, IL-6 e prostaglandina 2 (PGE2).

O tratamento da doença periodontal associado ao uso de melatonina tópica (concentração a 1%, durante 20 dias antes) ou sistêmica (1-6 mg/dia, 30-60 dias antes) apresentou resultados satisfatórios, revelando que independente da via de administração, a melatonina pode atuar como terapia adjuvante no tratamento dessa doença.

Quando usada topicamente, sua dosagem não precisa ser alta para alcançar sua eficiência, provavelmente, devido seu contato direto com os tecidos. Para a administração oral, dependendo de qual condição e tecido, a dosagem de 2 mg/dia mostrou-se suficiente. No entanto, são necessárias doses mais altas para condições emocionais, como ansiedade pré-operatória.

Papel biomarcador

Recém-publicada no Asian Journal of Dental Sciences, uma revisão sistemática e meta-análise foi realizada com intenção comparativa sobre o nível de melatonina salivar entre indivíduos com periodontite ou não. Nela, Baskaran et al. (2022) encontraram de maneira significativa (P < 0.001) que níveis variados de melatonina na saliva, quando detectados, podem abrir caminho para o diagnóstico, comprovando seu papel como biomarcador.

Os níveis de melatonina salivar são aproximadamente de um quarto a um terço daqueles na circulação geral (variando de 1 a 5 pg/mL durante o dia e até 50 pg/mL à noite). Acredita-se que a melatonina salivar entra passivamente nas células mucosas/serosas das glândulas salivares maiores (glândulas parótidas, submaxilares e sublinguais).

No estudo, a formulação tópica de melatonina demonstrou causar uma redução nos níveis de GCF (fluido crevicular gengival), IL-1 beta, IL-6 e PGE2, juntamente com uma redução nos níveis salivares de TNF alfa e uma melhora geral na insônia. Tanto a via oral quanto a tópica causaram uma redução nos níveis salivares séricos de PCR (proteína C reativa) e TNF-alfa, concluindo-se que a suplementação melhora a condição periodontal.

Melatonina na periodontite e obesidade

Ainda mais recente, um estudo (Ismail et Mahmood; 2022) investigou os efeitos da ingestão sistêmica de melatonina nos perfis lipídicos em 60 pacientes com obesidade que apresentavam periodontite, em comparação com 20 indivíduos com peso normal e periodonto saudável (controles) não suplementados.

Para melhor efeito comparativo, os pacientes com obesidade foram divididos em dois grupos: 30 foram submetidos apenas à raspagem e alisamento radicular (SRP); e 30 submetidos à SRP e suplementados com 5mg de melatonina por 1 mês.

Os pesquisadores concluíram que a suplementação oral diária melhorou significativamente a saúde periodontal (índice de placa), mas não o BOP. Quanto aos perfis lipídicos, ocorreram reduções do colesterol total, TG e LDL, e aumento do HDL.

População pediátrica

Na área pediátrica, observa-se que a prevalência de gengivite em crianças pode ser semelhante ou maior do que a cárie dentária. No entanto, a apresentação clínica da progressão/gravidade da gengivite na dentição decídua só é evidente quando a magnitude do infiltrado de células inflamatórias se aproxima da superfície gengival refletida pelos tecidos inflamados.

Apesar de sua aparência clínica relativamente "benigna", o estabelecimento de inflamação crônica dos tecidos periodontais na infância pode ter o potencial de destruição tecidual local levando à periodontite e/ou criar um ambiente de risco, podendo afetar os tecidos ao longo da vida.

Enquanto aguardam-se mais estudos sobre a melatonina na saúde bucal dessa população, já temos evidências pediátricas indicando que as propriedades ansiolíticas e analgésicas da melatonina podem ajudar a amenizar o medo e a ansiedade odontológica – fundamental para tratamentos de prevenção e adesão a tratamentos invasivos.



Fontes:

Baskaran , et al.   Melatonin and Periodontitis – A Systematic Review and Meta Analysis

Ismail HS , et al.  Effect of melatonin supplementation on the gingival health and lipid profiles in obese periodontitis patients

Mesa F, et al. Patients with periodontitis and erectile dysfunction suffer a greater incidence of major adverse cardiovascular events: A prospective study in a Spanish population

Fischer R, et al. Periodontal disease and its impact on general health in Latin America. Section V: Treatment of periodontitis

Carmo A, et al. Association Between Erectile Dysfunction And Periodontal Disease

Arif S, et al. Moving with your biological rhythm: A review on Melatonin and Periodontitis

Poggi E, et al. 
Anxiolytic and Analgesic Effects of Melatonin in Paediatric Dentistry


Essentia Pharma

  23 DE MARÇO DE 2022 | EDIÇÃO 17

Olá!

Em paralelo com o aumento do sobrepeso, a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) vem aumentando de maneira significativa no mundo. Essa alta na DHGNA ocorre não somente na população de adultos, mas também vem mostrando crescente tendência de alta na população pediátrica.

Uma pesquisa intrigante vem se desenvolvendo sobre a utilidade da melatonina, através de vários mecanismos, como potencializadora terapêutica para a DHGNA.

Nesse cenário, a partir de um recém-publicado estudo randomizado e controlado, trazemos nesta edição da Essentia Atual achados sobre o potencial da ajuda da melatonina no combate a marcadores pertinentes à presença de lesão hepática, como as enzimas alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase. 

Acompanhe as descobertas!


Melatonina na potencialização da melhora da doença hepática gordurosa não alcoólica

Geralmente, em doenças associadas com a síndrome metabólica ocorre um aumento nas enzimas hepáticas transferases, especificamente, a alanina aminotransferase (ALT) e o aspartato aminotransferase (AST). Nos últimos anos, para a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), resultados de estudos realizados em animais e em humanos vêm mostrando que a melatonina possui um efeito positivo significativo nessas enzimas, bem como sobre outros marcadores pertinentes à presença de lesão hepática, assim, tornando-a uma potencial coadjuvante terapêutica.  

Ilustrando o potencial da melatonina como uma coadjuvante terapêutica, Hajiaghamohammadi et al. (2022) investigaram seus efeitos em comparação com a metformina e a vitamina E sobre marcadores hepáticos, e publicaram seus resultados no Journal of Advances in Medical and Biomedical Research, um jornal médico revisado por pares com publicação bimestral.  

Cento e quarenta pacientes com DHGNA foram divididos aleatoriamente em quatro grupos: metformina, melatonina, vitamina E e placebo. Todos os grupos foram colocados no mesmo regime de dieta e tiveram as mesmas mudanças de estilo de vida para aumentar seu tempo de atividade diária.

A ultrassonografia foi utilizada para a avaliação da aparência do fígado. Peso, IMC, AST, ALT, perfil lipídico e glicemia em jejum foram medidos na linha de base, 3 meses e 6 meses depois. Todos os agentes terapêuticos causaram diminuição das aminotransferases. A metformina foi a mais potente na melhora do perfil lipídico e da aparência do fígado. Por outro lado, a melatonina conseguiu apresentar uma diferença significativa no LDL (P = 0,032) e AST (P <0,001).

Entre outros estudos que a testaram por si só, em 2020, Bahrami et al. realizaram um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, testando a melatonina vs placebo em pacientes com DHGNA.

No estudo, publicado em Complementary Therapies in Medicine, 45 pacientes receberam 6 mg/dia de melatonina ou placebo, 1h antes de dormir, durante 12 semanas.

Uma melhora significativa foi observada no peso (P = 0,043), circunferência da cintura (P = 0,027), circunferência abdominal (P = 0,043), pressão arterial sistólica (P = 0,039) e diastólica (P = 0,015), níveis séricos de leptina ( P = 0,032), hs-CRP (P = 0,024), ALT (P = 0,011), AST (P = 0,034), bem como o grau da esteatose (P = 0,020) no grupo tratado com melatonina em comparação com o placebo. A gama-glutamil transferase (GGT) não melhorou de maneira significativa, mas mostrou tendência de melhora. Os pacientes que receberam a melatonina não apresentaram eventos adversos.

Esses achados confirmam resultados anteriores; no entanto, quanto às trasnferases, alguns estudos anteriores indicaram efeitos positivos da melatonina sobre a GGT, mas não sobre a ALT e/ou a AST. Essa inconsistência de achados pode ser devida à duração do tratamento, dosagem/forma da melatonina e/ou tamanho da amostra. No entanto, um efeito positivo em comum entre a maioria dos estudos parece ser sua ação sobre o metabolismo lipídico no nível intracelular, como frequentemente observado através da via dependente de SIRT1.  

Resumidamente, por exemplo, pelo contexto anti-inflamatório exercido pela melatonina, a ativação da SIRT1 modula a expressão de NLRP3. Evidências acumuladas sugerem que a ativação do inflamassoma NLRP3 aumenta o desenvolvimento de DHGNA em direção à fibrose. Após a ativação, o NLRP3 governa a secreção celular de IL-1β e IL-18, que posteriormente promove o desenvolvimento de resistência à insulina, dislipidemia e deposição de lipídios. Em vários animais modelos, a melatonina inibiu a ativação do inflamassoma NLRP3 (e de NF-κB), sugerindo que sua suplementação pode ser uma estratégia apropriada para prevenir a doença da DHGNA.

Adicionalmente, a ação anti-inflamatória da melatonina também está relacionada à sua atividade como otimizadora da função mitocondrial. E, recentemente, Pivonello et al. (2022) destacaram o seu papel fundamental como melhoradora de metainflamação e infecções na obesidade, abordando que a melatonina poderia regular o sistema imune atuando diretamente na morfologia e atividade do timo, além de regular o estresse oxidativo e a inflamação.

Chama a atenção da pesquisa que os muitos mecanismos que a melatonina participa são geralmente interativos e não completamente independentes, mostrando um grande potencial de ajuda em várias condições ou desequilíbrios metabólicos de saúde.

Portanto, é necessária a realização de estudos randomizados e controlados por períodos mais longos e em maior número de pacientes com DHGNA, testando a replicação dos achados anteriores, diferentes doses e horários de administração. Existe a hipótese, por exemplo, que para a homeostase da glicose, dependendo da genética do paciente com diabetes tipo 2, seria recomendado suplementar a melatonina longe das refeições – lembrando a sua característica modulação do ritmo circadiano.

Muito importante, a prevalência de DHGNA aumenta com a idade, mas ela vem mostrando uma crescente tendência na pediatria, aumentando juntamente com a epidemia mundial de excesso de peso. É urgente a necessidade de tratamentos eficazes para o excesso de gordura no fígado. Pelo seu nível de segurança de uso já evidenciado por múltiplos estudos em variadas áreas da medicina, esses recentes resultados vêm sinalizando a melatonina como uma potencializadora terapêutica para pacientes com DHGNA, em conjunto com mudanças de estilo de vida/dieta e/ou certos fármacos.


Fontes:

Hajiaghamohammadi A, et al.   Comparison of the therapeutic effect of Melatonin, Metformin and Vitamin E in treatment of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A randomized clinical trial .

Banerjee A, et al.  Potentially synergistic effects of melatonin and metformin in alleviating hyperglycaemia: a comprehensive review .

Pakravan H, et al. The Effects of Melatonin in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Trial.

Mansoori A, et al. The effect of melatonin supplementation on liver indices in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials.

Pivonello C, et al. The role of melatonin in the molecular mechanisms underlying metaflammation and infections in obesity: A narrative review.

Garaulet M, et al. Interplay of Dinner Timing and MTNR1B Type 2 Diabetes Risk Variant on Glucose Tolerance and Insulin Secretion: A Randomized Crossover Trial

Essentia Pharma

  08 DE FEVEREIRO DE 2022 | EDIÇÃO 16

Olá!

O ciclo de quebra e retomada de uma dieta salubre pelos pacientes é um desafio para muitos profissionais. Por envolver aspectos como estresse e ansiedade, o combate a esse ciclo vicioso vem sendo tentado de diferentes formas. Uma delas envolve a suplementação com prebiótico de galacto-oligossacarídeos (GOS).

Confira nesta edição da Essentia Atual dois estudos que analisaram a influência desse prebiótico no eixo intestino-cérebro, e seus efeitos na adesão dos pacientes à dietas saudáveis. Ambos foram publicados recentemente em Nutrients.

Acompanhe as descobertas!


Prebiótico GOS e a via  intestino-cérebro

A escolha alimentar é um fator crítico na prevenção de doenças ou condições não transmissíveis e, como tal, já é bem sabido que um foco da prevenção primária seria reduzir o excesso de ingestão de alimentos não saudáveis. Um grande porém é a questão do estresse e da ansiedade que, quando não bem administrados, levam muitos a frequentemente escolher alimentos ultrarrefinados, ricos em carboidratos simples, como uma busca de "conforto psicológico" imediato.

Se o "conforto" sentido através do consumo de uma caixa de bombons se resumisse ali, naquele momento pontual, não teria grandes problemas. É vida que segue. A questão é que muitos pacientes sentem dificuldade de, após romper um padrão de dieta saudável, voltar ao ritmo das suas rotinas saudáveis. Assim, permanecem um tempo considerável não somente ingerindo um excesso de alimentos ultrarrefinados como também sentindo um certo "fracasso interno".

A repetição desse comportamento em loop – dieta salubre…momento de descontrole emocional…dieta insalubre (até o momento que o paciente consegue voltar ao equilíbrio)…dieta salubre (até a próxima crise de ansiedade), e assim por diante – vai criando um padrão de desequilíbrio fisiológico-mental-emocional. Esse padrão pode gerar uma insegurança interna, e até mesmo um sentimento de impotência em relação aos alimentos, como observado mais claramente nos casos de distúrbios alimentares.

Interrompendo o ciclo


Nesse complexo contexto, elementos que ajudem a quebrar o loop negativo, cimentando uma via mais positiva ao regular negativamente a ansiedade e sua relação com alimentos ultrarrefinados, são todos muito bem-vindos. Especialmente se esses elementos são nutrientes, como os prebióticos.

Sendo substâncias não digeríveis, como os frutanos e os oligossacarídeos encontrados em grãos integrais, frutas e vegetais, os prebióticos possuem a capacidade de influenciar o eixo intestino-cérebro, ao passo que apoiam o crescimento de bactérias comensais intrínsecas, alterando positivamente o crescimento ou o equilíbrio da ação de certos gêneros desses microrganismos no intestino.

Em estudos de intervenção em humanos e animais, os prebióticos têm conferido amplos benefícios aos processos neurobiológicos, imunológicos, metabólicos e comportamentais. Atualmente, tanto os probióticos (microrganismos vivos) quanto os prebióticos (impulsionadores de microrganismos) são considerados "psicobióticos".

A atribuição causal para esse novo termo na ciência médica é complexa desde que, se o microbioma intestinal pode influenciar a escolha alimentar, a escolha alimentar também pode influenciar o microbioma intestinal.

Publicado em Nutrients, o estudo controlado por placebo de Johnstone et al. (2021) procurou investigar o efeito prebiótico de galacto-oligossacarídeos (GOS) na via intestino-cérebro, levando em consideração o comportamento alimentar, o humor e a composição microbiana intestinal. Escolheram especificamente o GOS porque já em estudo anterior os mesmos pesquisadores descobriram que a sua suplementação ao longo de quatro semanas reduziu a ansiedade e indicadores de comportamento ansioso em uma tarefa cognitiva para participantes do sexo feminino com altos níveis de ansiedade.

As mudanças no nível comportamental foram refletidas por mudanças significativas na composição do microbioma intestinal – na maioria, um aumento na abundância de Bifidobacterium, cuja ação benéfica à saúde já está bem estabelecida. 

Há um crescente corpo de evidências sobre os efeitos na saúde do GOS associados ao conforto digestivo. Esse prebiótico atinge o intestino grosso praticamente intacto para o "deleite" das bactérias para a sua necessária fermentação e consequente benéfica produção de ácidos graxos de cadeia curta.

O estudo

Como no estudo passado, neste atual, Johnstone et al. recrutaram somente mulheres saudáveis (n = 64, idades 18-25) para manter a homogeneidade da população no resultado primário. Sob dieta ad libitum, mas sem alterar sua dieta habitual, as participantes fizeram uso de um diário alimentar (fotografando suas refeições), e a coleta de amostras de fezes ocorreu na linha de base e no 28º dia. 

Divididas às cegas em dois grupos, as participantes receberam: ou um suplemento contendo 5,5g de GOS, ou placebo (maltodextrina, xarope de glicose seco), durante quatro semanas.

O principal achado desse estudo foi que a suplementação com GOS influenciou a escolha da ingestão de macronutrientes, como evidenciado pela redução de carboidratos e açúcares e aumento da ingestão de gorduras. Paralelamente, análises posteriores mostraram o aumento da abundância de Bifidobacterium no grupo GOS, em comparação com o grupo placebo. 

Isso sugere que o aumento de Bifidobacterium via suplementação de GOS pode ajudar a melhorar a composição do microbioma intestinal, alterando o desejo por tipos específicos de carboidratos.

Outra abordagem

Seguindo no contexto intestino-cérebro, a ciência já mostrou que as pessoas com constipação são mais propensas a serem diagnosticadas com problemas de humor e ansiedade.

Sem abordar a questão "cérebro", Shoemaker et al. (2022) investigaram o efeito de GOS (Biotis™) nas características das fezes e microbioma fecal em adultos com constipação.

No estudo, também publicado em Nutrients, 132 adultos (94% mulheres, idade: 18-59 anos) com constipação auto-relatada de acordo com os critérios de Roma IV (incluindo menos de três evacuações por semana) receberam: ou um pó contendo 11g de GOS; ou placebo (maltodextrina) para ser dissolvido em líquido e tomado pela manhã, durante três semanas. Com o objetivo de também investigar o efeito dose-resposta, um terceiro grupo recebeu um pó com 5,5 g de GOS.

Entre outras exigências, foi solicitado aos participantes a interrupção do uso de medicamentos para constipação bem como outros, e a não alteração de suas atividades físicas e dietas habituais já 14 dias antes do início da intervenção. 

Esse estudo randomizado controlado por placebo documentou um efeito clinicamente relevante de 11g de GOS diários naqueles com baixa frequência de evacuações. Uma clara resposta à dose de GOS foi observada sobre a Bifidobacterium fecal, e a dose 11g aumentou significativamente a espécie Anaerostipes hadrus, que pode desempenhar um papel importante na saúde intestinal por produzir ácido butírico. 

Na análise de subgrupo, em que os indivíduos foram divididos com base nas idades (mais jovens vs mais velhos), encontraram um melhor efeito de GOS principalmente nos adultos com 35 anos ou mais. 

Como observação, a variável "idade" pode ser uma grande confundidora por si só, desde que a idade biológica pode ser diferente da cronológica, dependendo de diversos outros fatores de saúde e estilo de vida do paciente. 

Ademais, mesmo que Shoemaker et al. não tenham incluído no design do seu estudo randomizado uma métrica para ansiedade e escolhas alimentares, curiosamente, a evacuação parte de um movimento do intestino que estimula o nervo vago – um modulador da via intestino-cérebro –, podendo diminuir a frequência cardíaca e a pressão arterial o suficiente para fazer com que uma pessoa se sinta mais relaxada.

Quem sabe, essa curiosidade ilustrativa da via intestino-cérebro pode ajudar o seu paciente a compreender a importância do uso de prebióticos, como o GOS (com uma boa ingesta de água) – se no caso de constipação, dificuldade de manter uma certa constância na escolha alimentar saudável, distúrbio alimentar/comportamental, neurobiológico, imunológico e/ou metabólico.
 


Fontes:

Johnstone N, et al.  Nutrient Intake and Gut Microbial Genera Changes after a 4-Week Placebo Controlled Galacto-Oligosaccharides Intervention in Young Females.

Schoemaker M, et al.  Prebiotic Galacto-Oligosaccharides Impact Stool Frequency and Fecal Microbiota in Self-Reported Constipated Adults: A Randomized Clinical Trial.

Essentia Pharma

  12 DE JANEIRO DE 2022 | EDIÇÃO 15

Olá!

Cada vez mais, o magnésio vem tendo sua suplementação estudada como ferramenta para fortalecer o metabolismo da glicose e evitar mudanças na composição corporal, hiperglicemia e maior resistência à insulina.

Assim, para esta Essentia Atual, preparamos uma atualização panorâmica sobre o assunto, relacionando uma revisão sistemática recente com dados nacionais e mundiais sobre o consumo pela população e as propriedades do magnésio no metabolismo da glicose. 

Acompanhe as descobertas!


Magnésio para um melhor metabolismo da glicose

Há um grande e crescente corpo de literatura focando o uso da suplementação oral de magnésio (Mg) para melhorar o metabolismo da glicose em pessoas com ou em risco de diabetes. Um passo adiante, a resistência à insulina, caracterizada por alterações na secreção de insulina pelo pâncreas e na ação da insulina nos tecidos-alvo, também tem sido associada ao status inadequado de Mg – um importante eletrólito para inúmeros caminhos para a homeostase corporal.

A desregulação do mecanismo da glicose leva a mudanças na composição corporal, à hiperglicemia e à resistência à insulina. Assim, o metabolismo da glicose está no foco de várias pesquisas desde que ele está vinculado a possíveis outras desregulações das vias fisiológicas. E essas levam a situações de saúde predominantemente observadas em processos de envelhecimento acelerado, como o sobrepeso/obesidade, o diabetes mellitus e o risco de DCV.

Com base no conjunto da pesquisa, parece evidente a necessidade de uma intervenção mais cedo na trajetória da glicose, especialmente no período pós-prandial, para manter a homeostase da glicose o mais próximo do normal possível e antes que as pessoas recebam um diagnóstico bioquímico de pré-diabetes ou diabetes. É provável que, por exemplo, as alterações no epitélio vascular que não conseguem ser revertidas simplesmente pela redução da glicose sanguínea já tenham ocorrido no momento do diagnóstico de diabetes mellitus.

Revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos


Como os ensaios clínicos randomizados conseguem incluir apenas um pequeno número de participantes, Veronese et al. realizaram uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo, para investigar o efeito do Mg sobre os parâmetros da glicose e da sensibilidade à insulina. Todos os participantes dos 25 ensaios incluídos na revisão apresentavam ou diabetes ou condições que os colocavam em um alto risco de desenvolver diabetes, incluindo obesidade/sobrepeso, síndrome metabólica, insuficiência renal, histórico familiar de diabetes e pré-diabetes.

A conclusão é otimista: o resultado da investigação revelou que a suplementação oral de Mg não apenas diminuiu significativamente a glicose plasmática após 2h com 75g de glicose no teste oral de tolerância à glicose, mas também a glicose plasmática de jejum e HOMA-IR. E, muito importante, a presente revisão, recém-publicada em Nutrients, também encontrou que a suplementação de Mg se mostrou bem tolerada e sem efeitos adversos significativos.

Ingestão e status de magnésio


Entre as várias peças do complexo mecanismo de saúde, está a nutrição, e aqui, mais especificamente, a ingestão de magnésio. Pesquisas dietéticas de pessoas em várias partes do mundo mostram consistentemente que muitas pessoas consomem menos do que as quantidades recomendadas de Mg. Uma análise dos dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2013-2016 descobriu que 48% dos americanos de todas as idades ingerem menos Mg do que suas respectivas necessidades médias estimadas (enquanto saudáveis).

Resultados de ingestão deficitária de Mg no Brasil já foram apontados em estudos. Dentre eles, em 2013, Fisberg et al. publicaram na Revista Saúde Pública uma análise de dados do Inquérito Nacional de Alimentação como parte da Pesquisa de Orçamentos Familiares (2008-2009). Em adultos com idades a partir de 60 anos foram observadas elevadas prevalências de inadequação (> 50%) de magnésio (e das vitaminas E, D, A, cálcio, e piridoxina). O magnésio teve prevalência de ingestão inadequada (> 80%) em todas as regiões brasileiras.

Mais recentemente, Coelho et al. (2020) publicaram uma pesquisa realizada com dados das Unidades Básicas de Saúde de Caxias, no Maranhão, onde encontraram um baixo consumo de Mg nos pacientes hipertensos. Anteriormente, estudos mostraram que a suplementação de magnésio pode ajudar a reduzir a pressão arterial pelo aumento da produção de óxido nítrico.

Como lembrete, além do aporte nutricional deficitário nas dietas regulares, perdas excessivas de magnésio podem ocorrer sob dietas restritivas e, estando associado ou não com o metabolismo da glicose, em muitas outras situações: 

■ estados hipercatabólicos, como traumatismos, queimaduras, pós-operatórios ou infecções graves;
■ casos de alcoolismo, hidratação intravenosa sem magnésio e nutrição parenteral prolongada;
■ má absorção devido a bypass, fístulas ou doença intestinal inflamatória; 
■ aumento da excreção devido a vômitos frequentes, diarreia, síndrome do intestino curto, doença de Chron, retocolite ulcerativa, poliúria, pancreatite aguda, fístulas digestivas de alto débito e aspiração gástrica prolongada;

■ disfunção tubular de causa metabólica, por acidose metabólica, resistência à insulina, diabetes tipo 2, hipopotassemia ou hipofosfatemia; 
■ disfunção tubular induzida por medicamentos diuréticos, anfotericina B ou aminoglicosídeos;
■ desordens endócrinas, tais como doença de Addison, hiperaldosteronismo, hiperparatireoidismo, hipo ou hipertireoidismo; maior excreção renal e menor absorção intestinal relacionadas devido ao envelhecimento; interação medicamentosa.

Fontes:

Veronese N, et al. Oral Magnesium Supplementation for Treating Glucose Metabolism Parameters in People with or at Risk of Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Double-Blind Randomized Controlled Trials.

National Institutes of Health. Magnesium - Fact Sheet for Health Professionals.

Brazilian Journal of Surgery and Clinical Research. Avaliação do consumo de magnésio em pacientes hipertensos.

Fisberg R, et al. Ingestão inadequada de nutrientes na população de idosos do Brasil: Inquérito Nacional de Alimentação 2008-2009.

Monteiro, Thaís e Vannucchi, Helio. Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes: Magnésio.

Essentia Pharma

  15 DE DEZEMBRO DE 2021 | EDIÇÃO 14

Olá!

Especialmente expostos a fatores potencialmente causadores de estresse oxidativo, como hipóxia, hiperóxia, acidose, infecções e transfusões, os recém-nascidos prematuros estão sujeitos a desenvolver condições classificadas como "doenças dos radicais livres da prematuridade".

Nesse cenário, ganha importância o estudo piloto que resumimos nesta edição da Essentia Atual. A pesquisa, realizada na Itália, avaliou as concentrações plasmáticas de melatonina e biomarcadores de estresse oxidativo em recém-nascidos prematuros após administração precoce de melatonina. 

Acompanhe as descobertas!


Estudo piloto: melatonina em recém-nascidos prematuros

Quando estudos mostram que a melatonina, entre tantos benefícios, pode ajudar inclusive gestantes e bebês em certas situações, a sua presença durante a evolução das espécies – espelhando a vida – vem à lembrança. Para se ter uma ideia, a melatonina teve origem há cerca de 2,5 bilhões de anos e está presente em todos os organismos, desde bactérias até humanos. Durante todo esse percurso, a sua estrutura nunca foi alterada.

Entre suas propriedades, como as antioxidantes, de eliminação do excesso de radicais livres, anti-inflamatórias, antiapoptóticas e analgésicas, a melatonina modula as citocinas pró e anti-inflamatórias em várias situações fisiopatológicas em que o equilíbrio entre elas determina o resultado clínico, inibindo a expressão de ciclooxigenase e óxido nítrico sintase induzível (iNOS), a produção de óxido nítrico induzida por lipopolissacarídeo e a ativação do inflamassoma.

Esse fato é de importância clínica se considerarmos que a inflamação está estritamente relacionada ao excesso de estresse oxidativo na patogênese de muitas doenças, aqui, em especial, as que afetam os recém-nascidos, principalmente se forem prematuros. Isso porque nos primeiros dias de vida, inúmeros fatores podem ser responsáveis pela superprodução de radicais livres/estresse oxidativo, como hipóxia, hiperóxia, acidose, infecções, transfusões, exposição a drogas, dores e estresse emocional.

Com o objetivo de avaliar as concentrações plasmáticas de melatonina e biomarcadores de estresse oxidativo em recém-nascidos prematuros após administração precoce de melatonina, um estudo piloto prospectivo, randomizado e duplo-cego controlado por placebo foi conduzido na Itália com trinta e seis recém-nascidos prematuros.

A partir do primeiro dia de vida, 21 deles receberam uma dose de melatonina oral de 0,5 mg/kg uma vez ao dia, pela manhã; e 15 recém-nascidos receberam uma dose equivalente de placebo. As concentrações plasmáticas de melatonina, ferro não ligado a proteínas (NPBI), produtos proteicos de oxidação avançada (AOPP) e F2-isoprostanos foram medidos. Os bebês foram acompanhados clinicamente até a alta. 

Em 48 horas de vida, as concentrações sanguíneas médias de F2-Isoprostanos, gerados durante a peroxidação lipídica, foram significativamente menores no grupo suplementado do que no grupo placebo (36.48 ± 33.85 pg/mL vs. 89.97 ± 52.01 pg/mL). Esse resultado é particularmente importante, uma vez que a medição precoce desse biomarcador foi recentemente descrita para ajudar a identificar bebês prematuros extremos com pontuação anormal de lesão de substância branca, com um valor de corte de 31,8 pg/mL.

Além disso, níveis elevados de F2-Isoprostanos urinários foram encontrados no segundo dia de vida em recém-nascidos com alto risco de desenvolver persistência do canal arterial. Entre outros, seus níveis aumentados também foram relatados em recém-nascidos prematuros afetados por displasia broncopulmonar ou leucomalácia periventricular. Todas essas condições representam algumas das doenças peculiares da prematuridade, atualmente agrupadas como "doenças dos radicais livres da prematuridade" por causa das vias comuns na patogênese.

O estudo de Marseglia et al. – recém-publicado no jornal Oxidative Medicine and Cellular Longevity – encontrou que a administração precoce de melatonina em recém-nascidos prematuros reduziu a peroxidação lipídica nos primeiros dias de vida, demonstrando uma potencial estratégia terapêutica de proteção dessa população.

A melatonina fetal é de origem materna e, após o nascimento, os recém-nascidos a termo apresentam secreção irregular de melatonina por 3-5 meses, levando a uma deficiência transitória de melatonina no período neonatal e nos primeiros meses de vida. Já no caso da prematuridade, a maturação da rede neurológica que controla a secreção de melatonina sofre um retardo, levando a uma secreção deficiente por um período ainda mais longo. 

Fonte:

Marseglia L, et al. Pathophysiology and Therapeutic Strategies for Perinatal Organ Injury Caused by Disturbed Oxygenation.

Essentia Pharma

  18 DE NOVEMBRO DE 2021 | EDIÇÃO 13

Olá!

Impactada por fatores internos e externos, a pele vem tendo seu processo de envelhecimento esclarecido recentemente. A partir dessas revelações, pesquisadores estudaram o potencial dos probióticos como via terapêutica para frear esse processo.

Em estudo clínico publicado no Journal of Cosmetic Dermatology, e resumido nessa Essentia Atual, pesquisadores relacionaram a suplementação com a bactéria Streptococcus thermophilus à estimulação da síntese de colágeno, à proteção do DNA contra danos e à inibição das atividades da hialuronidase, além do favorecimento à modulação do estresse oxidativo interno.

Acompanhe a descoberta!


O potencial dos probióticos na expossômica da pele: Streptococcus thermophilus

A pesquisa atual do expossoma visa compreender os efeitos, em órgãos específicos, de todos os fatores internos, como espécies reativas de oxigênio, e externos, como irradiação UV, tabagismo, dieta, sono e poluição. O expossoma do envelhecimento da pele vem recebendo grande atenção hoje, e os probióticos aparecem cada vez mais como uma potencial via terapêutica sem apresentar toxidade.

Certos microrganismos (bactérias ou leveduras) podem interferir no envelhecimento da pele, bem como no desenvolvimento de certas condições, como a dermatite atópica alérgica, rinite e cicatrização de feridas em roedores e humanos. Embora os detalhes do mecanismo pelo qual esses microrganismos fazem isso não sejam claros, algumas hipóteses envolvem a restauração do valor do pH da pele à sua faixa normal e a inibição da atividade da protease na pele envelhecida, possivelmente pela inibição das atividades inflamatórias.

Citando algumas evidências, Lactobacillus plantarum reduziu as rugas da pele e a expressão de MMPs-2, MMPs-9 e MMPs-13 em camundongos afetados por UVB, e seus benefícios clínicos de redução do enrugamento e aumento do brilho e hidratação da pele humana foram verificados. L. johnsonii  e L. johnsonii NCC533  mostraram recuperar a atividade das células de Langerhans em voluntários saudáveis ​​cuja pele foi irradiada com uma dose moderada de irradiação UV. Visivelmente, L. casei subsp. casei 327 melhorou significativamente as condições clínicas da pele ao manter a integridade da epiderme.

Agora, recém-publicado no Journal of Cosmetic Dermatology, pesquisadores de Taiwan trazem um detalhado estudo no qual executaram a análise de mais uma cepa para atuar como uma contrapartida sobre o expossoma do envelhecimento da pele: Streptococcus thermophilus (TCI633) –  um probiótico tradicionalmente usado em laticínios, como iogurte e queijo.

Anteriormente, estudos mostraram que S. thermophilus produziu vários tipos de polissacarídeos extracelulares com diferentes composições de monômeros e foi capaz de induzir um nível crescente de ceramida no estrato córneo de indivíduos saudáveis ​​e pacientes com dermatite atópica. Esse microrganismo mostrou poder aliviar a inflamação do tecido sinovial, representando assim um potencial para mitigar a progressão da osteoartrite.

Muito importante, ao colonizar o trato gastrointestinal de roedores e humanos, sua presença atua na produção de ácido hialurônico (AH), uma molécula-chave no envelhecimento da pele.


No estudo atual, os pesquisadores analisaram a proteção do DNA, a hialuronidase, a viabilidade celular e a síntese de colágeno em conjunto com marcadores visuais como textura, rugas e elasticidade da pele através de suplementação oral em 30 voluntários saudáveis (35-55 anos) divididos em 2 grupos, que receberam ou 5 × 109  de S. thermophiles (vivos) por dia, ou placebo, durante 8 semanas. 

Cada participante foi submetido à inspeção da condição da pele nas semanas 0, 4 e 8 e testes de hematologia para monitorar AH, SOD, níveis de catalase e funções renal e hepática nas semanas 0 e 8.

Oito semanas de intervenção no grupo suplementado resultou em aumento significativo nos níveis médios de umidade, brilho e elasticidade da pele em 12,8%, 3,4% e 11,4%, respectivamente, em relação aos níveis basais. Os níveis médios de profundidade dos pés de galinha nesses indivíduos nas semanas 4 e 8 foram 25,5% e 32,8% mais baixos, respectivamente, do que o nível basal.

Adicionalmente, os níveis médios de textura da pele, rugas, poros e manchas no final do estudo foram 14,2%, 21,6%, 12% e 4,6% mais baixos, respectivamente, do que os valores basais.


Quanto à produção de colágeno, no grupo suplementado foram observados aumentos nas semanas 4 e 8 de 12,8% e 20,7%, respectivamente, do que os valores basais. No grupo placebo, os níveis médios de colágeno nas semanas 4 e 8 foram 4,5% e 7,7% maiores, respectivamente, do que os valores basais.

Em resumo, esse estudo clínico preliminar descobriu que a atividade de S. thermophilus (TCI633) promoveu a proliferação de células da pele, a estimulação da síntese de colágeno, a proteção do DNA contra danos e a inibição das atividades da hialuronidase. Ocorreu um aumento na capacidade antioxidante, conforme indicado pela elevação da atividade sanguínea da SOD e da catalase dos indivíduos, favorecendo a modulação do estresse oxidativo interno. 

Muito positivamente, a dose utilizada, que se assemelha aos critérios utilizados na produção de alimentos probióticos, demonstrou não apresentar toxidade para as células. O probiótico Streptococcus thermophilus já é utilizado, por exemplo, para a saúde da flora intestinal e minimização da incidência de alergias, e os achados do estudo atual trazem uma possibilidade terapêutica do seu uso como parte estratégica no antienvelhecimento da pele sem enfrentar as comuns limitações de formulações tópicas como a baixa estabilidade, dificuldades de penetração na pele ou de eficácia.

Fonte:

Liu C, et al. The potential of Streptococcus thermophiles (TCI633) in the anti-aging.

Essentia Pharma

  13 DE OUTUBRO DE 2021 | EDIÇÃO 12

Olá!

Uma das grandes questões da saúde física e mental contemporânea, o estresse crônico vem sendo abordado de diversas formas pela ciência médica. Dos medicamentos aos suplementos, passando também por intervenções psicoterapêuticas. E é uma dessas intervenções, a prática de exercícios respiratórios, o tema central desta Essentia Atual.    

Essa ferramenta simples e de baixo custo vem se mostrando eficiente para influenciar a atividade do sistema nervoso autônomo, incluindo a frequência cardíaca. Estudos mostram que um exercício respiratório de apenas 5 minutos pode promover um equilíbrio entre as atividades simpática e parassimpática, aumentar a variabilidade da frequência cardíaca e promover a coerência psicofisiológica.

Acompanhe!


Respiração para equilibrar a carga de estresse sobre o corpo-mente

Uma constante preocupação da sociedade atual é em relação ao estresse. Pouco considerado até algumas décadas atrás, o estresse é definido como uma tensão das funções físicas e mentais causada por condições adversas e exigentes dentro e fora do corpo. O estresse evoca respostas biológicas adaptativas para lidar com ele para o bem-estar e a sobrevivência. Quando excessivo ou constante, pode causar disfunções cognitivas, depressão, ansiedade elevada, aumentando o risco de vários desequilíbrios biológicos, se não a maioria.

Outra preocupação muito comum atualmente é quanto à imunidade, que entrou em maior foco devido ao receio do coronavírus.

O estresse crônico pode, de formas diferentes, levar a uma condição conhecida como atrofia tímica ou aceleração da involução do timo, que afeta diretamente a saúde do sistema imune. Isto é, não somente as células T, como também as células que apoiam o seu desenvolvimento, incluindo as células epiteliais do timo, outras células imunes (B, dendríticas e macrófagos), células estromais mesenquimais e endoteliais.

Muitos estudos vêm sendo publicados sobre esse complexo contexto, que está direta e indiretamente relacionado à longevidade.

Embora existam vários tratamentos farmacológicos para apaziguar o estresse ou a ansiedade, ocorre que, às vezes, eles são ineficazes e associados a efeitos iatrogênicos prejudiciais. Portanto, o seu uso crônico pode não ser uma boa alternativa. Por outro lado, e de forma geralmente segura, certos nutrientes têm o poder de ajudar no gerenciamento do estresse.

Um exemplo foi demonstrado em estudo randomizado e controlado, recém publicado em Brain and Behavior, onde a suplementação de ômega-3 + vitamina D melhorou a depressão, ansiedade e qualidade do sono em mulheres (15-50 anos) com pré-diabetes e hipovitaminose D.

Respiração e sistema parassimpático

Em outra linha, as intervenções psicoterapêuticas têm ganhado popularidade no combate ao estresse crônico. Esse é o caso, especialmente, da respiração abdominal. Trata-se de uma técnica simples, eficiente e de baixo custo para reduzir a ansiedade gerada pelo estresse. Uma ferramenta "de dentro para fora", que uma vez aprendida, o paciente leva para a sua vida, "ligando" e "desligando" conforme sua necessidade.


A respiração pode, de fato, afetar diretamente a atividade do sistema nervoso autônomo, incluindo a frequência cardíaca. Um exercício respiratório – mesmo tão curto quanto 5 minutos – com uma relação igual entre a inalação (inibição do fluxo vagal e com a predominância simpática ocorre a aceleração da frequência cardíaca) e a exalação (restauração do fluxo vagal, resultando em uma desaceleração da frequência cardíaca) promove um equilíbrio entre as atividades simpática e parassimpática, aumenta a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e promove a coerência psicofisiológica.

Com o título "Benefits from one session of deep and slow breathing on vagal tone and anxiety in young and older adults" (em português, Benefícios de uma sessão de respiração profunda e lenta no tônus vagal e ansiedade em adultos jovens e idosos), um estudo recém-publicado em Scientific Reports explorou a hipótese de uma sessão de respiração mais concentrada no sistema parassimpático, ou seja, a exalação mais longa do que a inalação.

A princípio, a duração da inspiração e da expiração – lentas e profundas – foram iguais (4 segundos) e depois, a expiração foi ficando mais longa que a inspiração, 6 e 4 segundos, respectivamente. A sessão durou somente 5 minutos.

Como esperado, a ansiedade subjetiva diminuiu significativamente entre adultos jovens e mais velhos (n= 47) após apenas 5 minutos da respiração lenta e profunda. Além disso, o estresse fisiológico também diminuiu, conforme indicado por um aumento significativo na potência HF (frequência alta, a qual reflete a atividade parassimpática e corresponde à VFC relacionada ao ciclo respiratório).

Esses resultados são consistentes com outros estudos passados, que investigaram a eficácia da respiração lenta e profunda na atividade vagal e no nível de ansiedade percebido.


Por outro lado, um resultado não esperado veio através do aumento da potência HF, que foi significativamente maior nos adultos mais velhos do que nos mais jovens, mesmo que ambos os grupos apresentassem um nível equivalente de potência HF no início do estudo. 

Em outras palavras, a respiração lenta e profunda parece beneficiar mais o fluxo vagal em participantes mais velhos. Esse achado é congruente com estudos que investigam a estimulação do nervo vago transcutânea, que sugeriram que a estimulação vagal pode ser particularmente eficaz em adultos mais velhos saudáveis, em comparação com adultos mais jovens.

Da mesma forma, estudos sugerem que a VFC é um marcador de envelhecimento saudável associado ao gerenciamento do estresse entre indivíduos mais velhos e que o declínio relacionado à idade na VFC não é inevitável.

Como tal, ao promover a atividade do nervo vagal, uma intervenção simples, por meio de uma relação inspiração/expiração baixa, pode ser uma catalisadora para o gerenciamento da ansiedade e da regulação emocional. Se esse for realmente o caso, uma indução mais longa pode não apenas aumentar muito o tônus vagal, mas também diminuir muito mais o estado de ansiedade em adultos mais velhos. 

Com esses achados em mente, é inevitável a lembrança da origem da palavra "doutor", derivada do latim docere: "ensinar". Não seria surpresa, mas profunda admiração, médicos, durante cinco minutos do tempo da consulta, considerando o ensino de exercícios de respiração como medicamento para pacientes cujo estresse pode estar afetando a saúde, seja a mental, a imune, a vascular, a estética ou até mesmo a saúde dos relacionamentos, desde que um sistema está conectado ao outro, como o fluxo da respiração.


Fontes:

Rajabi-Naeeni M, et al. Effect of omega-3 and vitamin D co-supplementation on psychological distress in reproductive-aged women with pre-diabetes and hypovitaminosis D: A randomized controlled trial.

Magnon V, et al. Benefits from one session of deep and slow breathing on vagal tone and anxiety in young and older adults | Scientific Reports.

Ishikawa Y, Furuyashiki T. The impact of stress on immune systems and its relevance to mental illness.

Essentia Pharma

  21 DE SETEMBRO DE 2021 | EDIÇÃO 11

Olá!

Há décadas, o whey protein é utilizado com destaque para a recuperação e o ganho de massa muscular. Mas, o que a ciência vem evidenciando seguidamente é que seus benefícios vão muito além disso, colocando-o como uma substância nutricional superior. 

Nesta edição da Essentia Atual, trazemos um artigo que revisa a literatura científica publicada sobre os possíveis benefícios clínicos de incluir o whey protein na dieta. Entre as novas indicações estão: controle da hipertensão arterial e do diabetes, auxiliar de dietas, adjuvante no tratamento do câncer, sarcopenia, doenças hepáticas e cardíacas e fortalecimento do sistema imune.
 

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Essentia Pharma

  11 DE AGOSTO DE 2021 | EDIÇÃO 10

Olá!

Nesta edição da Essentia Atual te convidamos a acompanhar o estágio dos estudos que investigam a melatonina como um potencial agente terapêutico contra doenças infecciosas, em especial, a Covid-19.

Com propriedades multifacetadas e resultados positivos obtidos contra outros vírus letais, a melatonina mostra potencial para prevenção/imunização e tratamento contra o coronavírus.

Esse é o foco de artigo publicado na revista da Associação Brasileira de Prática Ortomolecular (Ambo), que reproduzimos no nosso Blog do Prescritor. 

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Essentia Pharma

  30 DE JUNHO DE 2021 | EDIÇÃO 9

Olá!

Nessa edição da Essentia Atual te convidamos para uma viagem pela evolução do conhecimento da ciência médica sobre as funções e a importância do ômega-3 para o organismo humano da atualidade. 

Desde as primeiras descobertas sobre seus efeitos anti-inflamatórios, na década de 1970, até o atual debate, nos Estados Unidos e Canadá, sobre sua potencial inclusão em uma nova Ingestão Diária Recomendada (DRI).

Acompanhe!


Ômega-3: um nutriente essencial

Desde 1978, quando Jørn Dyerberg et al. perguntavam com tom de surpresa no título de seu estudo, "Eicosapentaenoico para a prevenção de trombose e aterosclerosis?", o interesse nos efeitos sobre a saúde dos ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa ômega-3 (em especial, DHA e EPA) tem sido central nas ciências da nutrição, estando, atualmente, no páreo das moléculas mais pesquisadas com a penicilina, vitamina D, aspirina, prednisona, ácido fólico e vitamina E. 

O significativo número de publicações semanais de diferentes projetos de estudos mostra um contínuo interesse da pesquisa farmacológica sobre os metabólitos de organismos aquáticos para as atividades anti-inflamatórias. As biomoléculas são classificadas em diferentes classes químicas, abrangendo proteínas, sesquiterpenoides, diterpenos, esteroides, polissacarídeos, alcaloides, ácidos graxos, etc.

Em relação aos ácidos graxos, no meio de tantos achados é muito comum esquecermos que os constituintes do ácido graxo ômega-3 (⍵-3) são nutrientes lipídicos de extrema importância. Diferente do uso pontual de um medicamento específico para o tratamento de uma condição, um nutriente, sob adequada dose e biodisponibilidade, além de poder otimizar um tratamento farmacológico de saúde, e mesmo poder melhorar certos desequilíbrios por si só, ele faz parte da nutrição e regeneração dos sistemas orgânicos, constantemente.

Essas gorduras de animais e óleos de plantas fornecem energia, mediação de nutrientes, transdução de sinal, prevenção de doenças, isolamento térmico, estrutura da membrana celular e proteção de órgãos através de diferentes ações de equilíbrios inflamatórios e anti-inflamatórios e de processos imunes.

Os ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa ômega-6 (⍵-6) também são essenciais e fazem parte dessas ações. Mas dele não se observa deficiência nas dietas e, portanto, nas populações, como no caso do ⍵-3.

Proporção entre ômega-3 e ômega-6

Os alimentos na era moderna são compostos de níveis mais elevados de ⍵-6 em comparação com os alimentos consumidos por humanos (e por animais) de outrora. Consequentemente, a razão ⍵-6 : ⍵-3 (determinante do perfil de eicosanoides) se alterou nos organismos, desequilibrando os sistemas pró e anti-inflamatórios, tão importantes para a manutenção da saúde sistêmica.

Ou seja, de uma proporção ⍵-6 / ⍵-3 aproximada de 1 : 1, durante a evolução recente passou para aproximadamente 20 : 1. Um exemplo do malefício desse desequilíbrio é sentido através da prevalência atual de sobrepeso e obesidade.

Estudos recentes em humanos mostram que, além das quantidades absolutas de ingestão desses ácidos graxos, a proporção ⍵-6 : ⍵-3 desempenha um papel importante no aumento do desenvolvimento da obesidade por meio de metabólitos eicosanoides AA (ácido araquidônico, muito encontrado nos fosfolipídios de animais alimentados com grãos, laticínios e ovos) e hiperatividade do sistema canabinoide, que pode ser revertido com o aumento da ingestão de ácido eicosapentaenoico e ácido docosahexaenoico (respectivamente, EPA e DHA, encontrados especialmente nos óleos de peixe e em peixes gordurosos). 

Existe uma considerável dinâmica metabólica no equilíbrio das proporções de ácidos graxos dos tecidos. É sabido que o ácido linoleico (LA; ⍵-6) e o ácido linolênico (ALA; ⍵-3) competem pelas mesmas enzimas elongase e dessaturase na síntese de ácidos graxos poli-insaturados mais longos, como o AA, o EPA e o DHA.

Alguns alimentos de base terrestre também possuem ⍵-3, no entanto, ou em menor escala, como nas carnes, ou sob a forma de ALA que exige do organismo a (lenta) conversão, como nos óleos encontrados nas plantas. Dependendo do metabolismo individual, essa conversão pode representar um desafio para os que aderem a dietas à base de plantas, sem suplementação. Além deles, o cuidado se faz necessário em pacientes sob certas condições, como visto em um estudo recém-publicado que observou um déficit de ⍵-3 em pacientes com obesidade antes da gastroplastia em Y de Roux. Após a cirurgia (mais realizada no mundo), o déficit aumentou mais ainda.

Níveis de ingestão de ômega-3 no mundo

Os sistemas de produção animal terrestre sofreram mudanças nos últimos 100 anos. Nos sistemas de produção de ruminantes, por exemplo, percebe-se que a aplicação de dietas volumosas de baixa qualidade nutritiva, além de pastagens não mistas reduziu a ingestão animal de ⍵-3 e, como consequência, o nível do nutriente na carne. Mesmo na produção de animais aquáticos já se observou certa redução dos níveis de ⍵-3, talvez consequente da mudança climática. A suplementação ou "fortificação" começa a se tornar necessária na dieta animal geral para seu melhor desenvolvimento sob diversos ângulos, desde a lactação.

Com ainda poucos dados brasileiros, aproximadamente 80% dos australianos não estão atingindo a ingestão recomendada de ⍵-3 para uma saúde ideal. Menos de 3% dos canadenses parecem apresentar níveis de índice ômega-3 (IO-3) > 8%, na faixa de baixo risco de doença coronariana. Nos Estados Unidos, mais de 95% das crianças e 68% dos adultos que participaram de um grande estudo apresentaram concentrações do nutriente abaixo das recomendadas pelas suas diretrizes dietéticas (DGA), e cerca de 89% dos adultos tinham IO-3 na categoria de alto risco cardiovascular.

Uma revisão global publicada em Progress of Lipid Research, ao analisar o nível de ⍵-3 sanguíneo das populações, observou que as regiões com altos níveis de EPA + DHA (> 8%) incluíram o Japão, Escandinávia e áreas com populações não totalmente adaptadas aos hábitos alimentares ocidentalizados. Entre os países com níveis muito baixos (≤ 4%), o Brasil está incluso. 

A recomendação padrão

O conselho geral dos profissionais de saúde é consumir 2 refeições de peixe (com certa gordura e não frito) por semana para elevar o ⍵-3 no corpo. Uma grande análise conjunta de quatro grandes estudos de coorte internacionais recém-publicada no JAMA apoia esse conselho ao descobrir sua associação a um menor risco de DCV e mortalidade em indivíduos de alto risco.

No entanto, sem entrar na complexa questão da presença de mercúrio atualmente existente em certos peixes, uma pergunta é fundamental: quantos indivíduos ou pacientes, de fato, conseguem aderir a tal recomendação? 

Com o entendimento de que a manutenção de níveis ótimos de ⍵-3 se mostra imprescindível, e considerando-se a individualidade metabólica individual, além das diferentes biodisponibilidades de diferentes alimentos e formulações/doses de suplementos – o que pode gerar um confundidor nos achados científicos –, estudos modernos passaram a se concentrar no nível de ⍵-3 encontrado nas membranas dos eritrócitos.

Nutriente essencial

Outro avanço desse entendimento vem através de uma atual discussão sobre incluir EPA e DHA na diretriz de ingestão dietética de referência (DRI) em relação ao risco de DCV e para o desenvolvimento infantil, o que pode ajudar que todos percebam o ⍵-3 como um nutriente que precisa ser ingerido como, digamos, a vitamina C ou o complexo B.

Ademais, as DRIs foram originalmente estabelecidas sem pensar nos pacientes com presença de inflamações crônicas, numa época em que, p.ex., o sobrepeso não se mostrava predominante nas populações.

Finalizando, um panorama da essencialidade do nutriente ⍵-3 pode ser observado na longevidade, como reportado em (mais) uma meta-análise recém-publicada na Nature Communications. Nela, pessoas com níveis sanguíneos de ⍵-3 EPA e DHA mais elevados viveram mais do que aquelas com níveis mais baixos. Em outras palavras, aquelas pessoas que morreram com níveis relativamente baixos de ⍵-3, morreram prematuramente. 

A análise prospectiva de dados agrupados de 17 coortes diferentes de todo o mundo incluiu 42.466 pessoas acompanhadas por 16 anos em média. As pessoas que tinham os níveis mais altos dos nutrientes EPA + DHA na membrana dos eritrócitos (percentil 90º vs 10º, que variou entre 3,5% a 7,6%) apresentaram:

• 15% redução de DCV

11% redução de câncer

13% redução de todas as outras causas combinadas


Fontes:

Dyerberga J, et al. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis?

Hajri T, et al. Depletion of Omega-3 Fatty Acids in RBCs and Changes of Inflammation Markers in Patients With Morbid Obesity Undergoing Gastric Bypas.

Závorka L, et al. Climate change induced deprivation of dietary essential fatty acids can reduce growth and mitochondrial efficiency of wild juvenile salmon.

Kibria S, et al.  Effect of omega-3 fatty acid supplementation in salmon oil on the production performance of lactating sows and their offspring.

Langlois K; Ratnayake WMN. Omega-3 Index of Canadian adults.

Meyer BJ. Australians are not Meeting the Recommended Intakes for Omega-3 Long Chain Polyunsaturated Fatty Acids: Results of an Analysis from the 2011–2012 National Nutrition and Physical Activity Survey.

Stefanello FPS, et al. Analysis of consumption of omega 3 source foods by participants of social groups.

Murphy RA, et al. Long-chain omega-3 fatty acid serum concentrations across life stages in the USA: an analysis of NHANES 2011–2012.

Stark KD, et al. Global survey of the omega-3 fatty acids, docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid in the blood stream of healthy adults.

Ponnampalam EN, et al. The Sources, Synthesis and Biological Actions of Omega-3 and Omega-6 Fatty Acids in Red Meat: An Overview.

Virtanen JK, et al. Serum long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids, mercury, and risk of sudden cardiac death in men: a prospective population-based study.

Mohan D, et al. Associations of Fish Consumption With Risk of Cardiovascular Disease and Mortality Among Individuals With or Without Vascular Disease From 58 Countries.

Yetley EA, et al. Options for basing Dietary Reference Intakes (DRIs) on chronic disease endpoints: report from a joint US-/Canadian-sponsored working group.

Racey M, et al. Dietary Reference Intakes based on chronic disease endpoints: outcomes from a case study workshop for omega 3's EPA and DHA.

Harris WS, et al. Blood n-3 fatty acid levels and total and cause-specific mortality from 17 prospective studies.


Essentia Pharma

  18 DE MAIO DE 2021 | EDIÇÃO 8

Olá!

A partir de um pequeno estudo, recém-publicado em Sports, sobre níveis de ômega-3 em jovens masculinos que não se exercitavam, essa edição da Essentia Atual amplia a visão para as relações entre ômega-3 e saúde muscular em diferentes públicos.

São abordados tanto pacientes masculinos quanto femininos, de jovens a adultos mais velhos, segundo diferentes situações: pacientes hospitalizados, pacientes que não gostam de se exercitar (sedentários ou semi-sedentários), pacientes que têm um membro imobilizado por um certo período (desuso), pacientes que sofrem de sarcopenia e, por fim, atletas.

  Acompanhe.


Ômega-3 e saúde muscular

Declínios na massa e função muscular associados à idade são os principais fatores de risco para quedas, mortalidade em idosos, redução da capacidade de realizar atividades diárias e tempo de recuperação prolongado após hospitalizações. Quanto mais estratégias seguras e capazes de ajudar na manutenção da saúde muscular, melhor a qualidade de vida.

Durante a meia-idade, a massa muscular começa a diminuir a uma taxa de ~0,5–1,0% ao ano pelo aumento da infiltração com tecido adiposo e conjuntivo, que afeta negativamente a força e potência musculares, totalizando uma perda anual de ~ 2–3,0% da função muscular.

Muito recomendado e prescrito para a saúde cardiovascular e neurológica, os efeitos do ômega-3 são estudados para muitas áreas por suas ações em diferentes marcadores. Nos últimos anos, vimos um aumento contínuo de estudos apontando que a sua ingestão diária ajuda a preservar e promover a musculatura. O ômega-3 parece complementar ou dar apoio a alguns dos efeitos do exercício físico em várias populações.

Recém-publicado em Sports, um pequeno estudo randomizado concluiu que níveis mais elevados de ácidos graxos ômega-3 plasmáticos estão positivamente relacionados com a função muscular e articular após exercício de contração excêntrica em jovens do sexo masculino. O estudo também encontrou que níveis mais elevados de EPA e DHA são importantes para reduzir o dano muscular.

Nesse contexto, as conclusões desse estudo ajudam a solidificar os achados anteriores, ampliando a população beneficiada. Além de em adultos mais velhos, o efeito também pode ser visto em populações jovens, não atletas. No estudo atual, os trinta e dois participantes não faziam treinamento físico contínuo há um ano.

Atenuante do desuso muscular

Em 2019, um pequeno estudo já havia chamado a atenção por seu design meticuloso, com várias medidas repetidas, de base, durante e após intervenção, inclusive repetidas biópsias musculares, totalizando 12 visitas laboratoriais em um período de 10 semanas. As vinte participantes eram mulheres jovens (IMC = 23,0 ∓ 2,3 kg / m2; idade = 22 ∓ 3 anos) que se exercitavam até 2 vezes por semana.

Muito importantes para a prática clínica, McGlory et al. tiveram como ponto central testar o ômega-3 (n-3) sobre a síntese de proteína muscular miofibrilar (MyoPS), massa muscular, tamanho e força em resposta a um período de desuso muscular.

Os pesquisadores usaram uma dose de n-3 já anteriormente observada através do volume muscular medido por ressonância magnética para conferir influência anabólica no esqueleto: 5 g (2.97 g EPA + 2.03 g DHA). Durante o estudo, a dieta foi controlada, e as participantes tiveram um membro inferior (unilateral) imobilizado por 2 semanas.

Em comparação com os valores pré-intervenção, a redução do volume do quadríceps no grupo controle foi significativamente maior em comparação com o grupo n-3 (P < 0,01; 14% vs. 8%). Da mesma forma, em resposta à imobilização, houve uma redução significativa da área de secção transversa do quadríceps em ambos os grupos (P < 0,01) com o declínio absoluto sendo significativamente maior no grupo controle em comparação com n-3 (P < 0,01; 14% vs. 8%). Na recuperação, apenas o grupo n-3 teve seu quadríceps reabilitado como antes da intervenção.

A massa magra no grupo controle sofreu drástica redução (~6%), no entanto, nenhuma mudança significativa foi encontrada no grupo n-3. As taxas integradas de MyoPS foram significativamente maiores no grupo n-3 versus controle em todos os momentos (P < 0,01). Entre outros achados, em resposta à imobilização, houve aumento da expressão dos genes ATF4 e p53 em ambos os grupos; no entanto, a expressão do gene ATF4 foi significativamente maior no grupo n-3 em comparação com o grupo de controle.

Potencializador na terapêutica antissarcopenia

Um nutriente que pode ajudar na performance física parece possuir naturalmente um papel redutor da perda muscular devido ao desuso. Assim, paralelamente à conhecida abordagem para a manutenção ou ganho de massa magra, como o duo proteína + exercício físico, evidências crescentes apontam para o potencial terapêutico do n-3 sobre a inflamação crônica de baixo grau associada ao envelhecimento, observada na população com sarcopenia.

Além do efeito anti-inflamatório, estudos sugerem que o n-3 também pode ajudar através da ativação da via mTOR (p21 é um alvo a jusante de ATF4) e redução da resistência à insulina.

O conjunto de estudos observacionais e clínicos até o momento geraram resultados mistos, mas positivos. A inclusão de n-3 na combinação exercício + proteína precisa de mais pesquisas, mas pode ser um potencializador promissor. Muito importante, nesses mesmos indivíduos, esses ácidos graxos já podem conferir benefícios neuroprotetores e cardiovasculares.

Eventuais mecanismos envolvidos

Muitos dos efeitos dos ácidos graxos n-3 são semelhantes aos efeitos do exercício. Por exemplo, ambos aumentam a taxa metabólica basal, sensibilidade à insulina, produção de óxido nítrico, deformabilidade eritrocitária, variabilidade da frequência cardíaca e densidade óssea e diminuem o risco de síndrome metabólica, fraturas ósseas, agregação plaquetária e depressão.

Uma vez nas membranas celulares, o ômega-3 ajuda no desempenho físico através do fluxo sanguíneo por meio da sua ação na vasculatura. Estudos em humanos indicam que o n-3 pode ajudar a reduzir a pressão arterial, particularmente em indivíduos hipertensos, e há dados suficientes para sugerir que ele faz isso, em parte, por ter um efeito benéfico sobre a disfunção endotelial e nas respostas dependentes de NO – beneficios igualmente observados através da prática da atividade física.

Muito desse importante efeito melhorador do fluxo sanguíneo se dá por meio das suas propriedades anti-inflamatórias. Tanto o ômega-3 quanto o ômega-6 produzem os hormônios eicosanoides, que podem ter propriedades inflamatórias e anti-inflamatórias. A atividade inflamatória é aumentada ao passo que os níveis de ômega-6 ficam muito acima do ômega-3, como é comum na dieta da maioria das pessoas. Isso ocorre porque ambos competem pelo uso da mesma enzima delta-6 dessaturase.

Resumidamente, os hormônios produzidos pelo excesso de ômega-6, tromboxano e prostaglandina, podem levar à vasoconstrição das artérias. Quando em níveis ótimos, o n-3 consegue melhor interagir com a enzima ciclo-oxigenase, que produz tromboxano e prostaglandina a partir do excesso de ômega-6, para reduzir os níveis desses hormônios. Isso, por sua vez, reduz a agregação plaquetária (viscosidade do sangue), modula a vasodilatação, melhorando a circulação.

As percepções mecanicistas de estudos em humanos e animais indicam que, apesar do papel do endotélio e do NO na vasodilatação mediada pelo n-3, há claramente outros mecanismos envolvidos, como a sua interação com os canais iônicos das células do músculo liso. Um aumento em n-3 nas membranas fosfolipídicas reduz as emissões de ROS, altera a ordem da membrana, afeta a expressão gene/proteína e aumenta a produção relativa de citocinas anti-inflamatórias, todos conhecidos para influenciar o fenótipo.

Está claro que o desempenho físico, a capacidade de resistência e a resistência à fadiga em humanos dependem de muitos fatores diferentes. A capacidade de transporte de oxigênio no sangue parece ser de particular importância e, conforme estudos, este fator também pode ser apoiado pelo n-3, visto que ele melhora a deformabilidade eritrocitária.

Durante a influência do exercício físico, o sistema eritrocitário sofre um enrijecimento, atribuído à consequente produção extra de radicais livres, que danifica as membranas das hemácias. Assim, a redução da oxidação lipídica e o aumento do fornecimento de oxigênio e nutrientes para os músculos a partir da melhora da deformabilidade eritrocitária pelo n-3 podem ajudar no desempenho muscular.

Ômega-3 para desempenho esportivo

Paralelo à evolução da pesquisa sobre as evidências que ligam EPA/DHA com a saúde muscular para populações não atléticas, a sua suplementação tem recebido cada vez mais atenção na nutrição esportiva de competição.

Estudos indicam o n-3 para o desempenho de atletas pela melhora da capacidade de resistência e início tardio da dor muscular, bem como nos marcadores relacionados à recuperação aprimorada e modulação imunológica. O estado de treinamento (metabólico) parece influenciar a resposta à suplementação, mas em termos gerais, resultados favoráveis aparecem de forma mais consistente após aproximadamente 6–8 semanas.

Se considerarmos somente o objetivo básico da nutrição para atletas de compensar o aumento de energia e nutrientes necessários, um estudo publicado no Journal of Athletic Training levanta uma bandeira de alerta sobre os níveis de ácidos graxos n-3.

O estudo descritivo transversal teve como objetivo medir o total de DHA e EPA nas membranas eritrocitárias, através do Omega-3 Index, em atletas de futebol americano da National Collegiate Athletic Association Division I (temporada 2017-2018). Ao fazê-lo, verificaram as zonas de risco estabelecidas para doenças cardiovasculares: alto risco, < 4%; risco intermediário, 4% a 8%; e baixo risco, > 8%.

O índice médio entre todos os atletas foi 4,4% ± 0,8%.

Em outras palavras, EPA + DHA foram responsáveis por menos de 5% de todos os ácidos graxos presentes. De um total de 404 jogadores, 34% (n = 138) obtiveram o índice de < 4%, ou alto risco, enquanto 66% (n = 266) foram estratificados na categoria de risco intermediário. Nenhum participante atingiu a porcentagem de baixo risco.


Fontes:

Ochi, E et al. Plasma Eicosapentaenoic Acid Is Associated with Muscle Strength and Muscle Damage after Strenuous Exercise.

Smith, G et al. Fish oil–derived n–3 PUFA therapy increases muscle mass and function in healthy older adults.

Bercea, C et al. Omega‐3 polyunsaturated fatty acids and hypertension: a review of vasodilatory mechanisms of docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid.

Robinson, J; Stone, N. Antiatherosclerotic and antithrombotic effects of omega-3 fatty acids.

Szygula, Z. Erythrocytic system under the influence of physical exercise and training.

Lewis, E et al. 21 days of mammalian omega-3 fatty acid supplementation improves aspects of neuromuscular function and performance in male athletes compared to olive oil placebo.

Anzalone, A et al. The Omega-3 Index in National Collegiate Athletic Association Division I Collegiate Football Athletes.

Dupont, J et al. The role of omega-3 in the prevention and treatment of sarcopenia.

McGlory, C et al. Omega-3 fatty acid supplementation attenuates skeletal muscle disuse atrophy during two weeks of unilateral leg immobilization in healthy young women.


Essentia Pharma

23 DE ABRIL DE 2021 | EDIÇÃO 7

Olá!

Um dos desafios na neonatologia é a prevenção e o controle das infecções bacterianas neonatais. Geralmente, a suspeita de infecção é um dos motivos mais comuns de admissão em uma unidade neonatal onde os neonatos (além de bebês de alto risco) recebem terapia antimicrobiana empírica. Consequentemente, um número considerável de neonatos é tratado com antibióticos durante os primeiros dias de vida.

É sabido que recém-nascidos submetidos à terapia antibiótica exibem composição alterada do microbioma intestinal. Quando na infância, estudos clínicos apontam que números particularmente reduzidos de Bifidobactérias estão associados ao desenvolvimento posterior de sobrepeso e obesidade.

Um estudo epidemiológico publicado em Nature Communications trabalhou a hipótese de que o tratamento com antibióticos durante os primeiros dias de vida pode exercer um efeito duradouro no crescimento. No trabalho, a associação foi investigada até a idade de seis anos. Acompanhe.

Boa leitura!


Antibióticos e seus efeitos no microbioma intestinal e no crescimento infantil

Em uma grande coorte de nascimentos não selecionada do sudoeste da Finlândia (n = 12.422 crianças nascidas a termo durante os anos de 2008-2010), observou-se uma redução significativa no peso, altura e escores-Z de IMC ao longo dos primeiros seis anos de vida em meninos, mas não em meninas, tratados com antibióticos durante os primeiros dias de vida.

Essa observação foi replicada em uma coorte independente, na qual a exposição neonatal a antibióticos foi associada a escores-Z de peso e altura reduzidos nos primeiros cinco anos de vida em meninos, mas não em meninas.

É importante notar que as análises de ambas as coortes foram ajustadas para potenciais fatores de confusão, incluindo idade gestacional, IMC pré-gestacional materno, tipo de parto, uso de antibióticos durante o parto e escores-Z de peso ao nascer. Além disso, o desenho do estudo da coorte SFBC permitiu diferenciar entre as contribuições da exposição neonatal a antibióticos e infecção concomitante, que é um fator de confusão considerável em estudos epidemiológicos que tentam elucidar os efeitos de longo prazo da exposição a antibióticos.

Ainda, o crescimento significativamente reduzido foi evidente em meninos que receberam antibióticos empíricos por suspeita de infecção, mas nos quais a infecção foi descartada. O comprometimento do crescimento pareceu ser um pouco mais pronunciado em neonatos que receberam um curso completo de antibióticos em comparação com aqueles que receberam um tratamento mais curto.

A ligação causal potencial que encontraram pode ser mediada por perturbações induzidas por antibióticos no desenvolvimento do microbioma intestinal. Entre outros, micróbios intestinais supostamente desempenham papéis essenciais na digestão de compostos dietéticos e modulam a energia intestinal, bem como o metabolismo energético e a saciedade do hospedeiro.

Os resultados do estudo são consistentes com relatórios anteriores, que indicaram uma abundância reduzida de Bifidobactérias até a idade de 90 dias em bebês expostos a antibióticos neonatais. Ao efetuarem acompanhamento de amostra fecal até os 24 meses de idade, ainda foi observada uma redução significativa das Bifidobactérias. Finalmente, os pesquisadores demonstraram que o transplante de microbiota fecal de crianças expostas a antibióticos para camundongos machos livres de germes resultou em prejuízo significativo do crescimento.

Ao considerar os dados de outros estudos publicados anteriormente, que sugerem que o microbioma intestinal individual específico e os perfis metabolômicos correspondentes se consolidam durante os primeiros dois anos de vida, os achados apontam para uma relevância clínica: a exposição neonatal a antibióticos tem um impacto mais profundo e duradouro na colonização intestinal do que se pensava anteriormente.

Como reflexão, lembramos aqui que houve um tempo em que a oxigenoterapia precoce e prolongada era administrada a quase todos os bebês prematuros, independentemente da avaliação de risco individual para morbidade respiratória, até que os dados revelaram uma relação causal entre a superexposição e danos graves. Visto que esse conhecimento foi adquirido, a prática foi alterada para limitar o tratamento apenas aos bebês que realmente precisassem dele.


Fonte:

Uzan-Yulzari, et al. Neonatal antibiotic exposure impairs child growth during the first six years of life by perturbing intestinal microbial colonization. Nature Communications.

Essentia Pharma

2 DE MARÇO DE 2021 | EDIÇÃO 6

Olá!

Pesquisadores vêm investigando maneiras de ativar o potencial regenerativo do corpo para desacelerar o relógio biológico. As terapias senolíticas são aquelas que destroem seletivamente as células senescentes que se acumulam nos tecidos com o avanço da idade ou sob desequilíbrios crônicos.

Dentre essas estratégias, substâncias naturais e sintéticastêm sido testados com certo sucesso para reduzir o volume dessas células senescentes em animais e humanos. Além disso, uma revisão sistemática e meta-análise,recém-publicada em Aging Cell, encontrou evidências de que o exercício também tem propriedades senolíticas.

Boa leitura!


Estratégias senolíticas para a regeneração da saúde

A senescência celular é caracterizada principalmente como uma interrupção da proliferação celular estável e a indução de SASP (fenótipo secretor associado à senescência). Além disso, células senescentes também apresentam resistência à apoptose/depuração imune, acompanhada de remodelação morfológica característica e alternâncias metabólicas.

Dependendo do contexto biológico, a senescência celular pode ser prejudicial ou benéfica. Mas o seu excesso, juntamente com os efeitos nocivos dos produtos químicos que elas liberam, podem se espalhar rapidamente, influenciando a saúde geral.

Diversas substânciaspara reduzir especificamente células senescentes a fim de extinguir sua força destrutiva vêm sendo recentemente reveladas e testadas em animais e humanos. O termo coletivo para essas moléculas é “senolítico”.

Já em fase de ensaios clínicos, o duo dasatinibe + quercetina vem mostrando poder baixar a carga celular senescente. Dasatinibe tem como alvo as tirosinas quinases, enquanto o flavonoide quercetina tem como alvo os membros da família BCL-2, bem como HIF-1α e nódulos específicos nas vias da PI3-quinase.

Como diferentes tipos de células senescentes utilizam diferentes vias antiapoptóticas de células senescentes (SCAPs) para se defenderem contra seu próprio microambiente pró-apoptótico, prevê-se que múltiplos compostos que visam múltiplos SCAPs serão mais eficazes na remoção de células senescentes do que drogas que têm um único alvo molecular.

Além da quercetina e dasatinibe, outras moléculas, como os flavonoides apigenina e kaempferol e a metformina, mostraram efeitos senolíticos em animais.

Além de substânciascom potencial senolítico, já em 2016, o exercício mostrou potencial para evitar o acúmulo de células senescentes causado por uma dieta rica em gordura em camundongos. Agora, recém-publicada em Aging Cell, uma revisão sistemática e meta-análise encontrou evidências de que oexercício tem propriedades senolíticas em indivíduos saudáveis.

Um maior nível de atividade física habitual – mas sem exageros – reduziu o nível de p16INK4a em vários tecidos/células, especialmente os linfócitos senescentes. Os autores também observaram redução dos marcadores de células senescentes em animais obesos, mas não saudáveis. A discrepância entre os estudos em humanos e animais pode ser devido à fase investigacional inicial e às variações nos marcadores de células senescentes, tipos de células/tecidos e condições de saúde, o que pode sugerir também que o exercício tenha propriedades senolíticas sob certas condições.

Considerando-se que as secreções das células ou seus debris indutores de SASPs podem tornar as células próximas senescentes, o envelhecimento biológico se mostra contagioso dentro do organismo. Estratégias seguras, que reduzam o excesso desses fatores inflamatórios ou senescentes, possuem o potencial de melhorar a saúde geral, incluindo o comprometimento cognitivo associado à idade.

Fontes:

Hickson, L et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease .

Zhu, Y et al.The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs.

Lim, H et al.Effects of flavonoids on senescence-associated secretory phenotype formation from bleomycin-induced senescence in BJ fibroblasts.

Schafer, M et al.Exercise Prevents Diet-Induced Cellular Senescence in Adipose Tissue.

Chen, X et al.Is exercise a senolytic medicine? A systematic review.


Essentia Pharma

Olá!

Pesquisas recentes apontam que a reversão de microbiota intestinal de idosos pode gerar melhoras significativas na saúde geral. Essa descoberta ganha mais valor ao se constatar que a causa mais comum de mortes entre os centenários está intimamente relacionada com o sistema imune e desequilíbrios microbiais.

Confira na Essentia Atual de dezembro um panorama dessas e outras descobertas que dão destaque ao papel da microbiota intestinal na longevidade saudável.

Boa leitura!


O papel da microbiota intestinal na longevidade saudável

No contexto da longevidade, a maioria das pesquisas atuais sobre a vida microbiana no corpo humano está concentrada no microbioma intestinal. Em todos os casos são observadas mudanças com o avanço da idade que permitem que espécies de micróbios com características patogênicas/oportunistas prosperem perante a fragilidade do sistema imune do hospedeiro, contribuindo para a inflamação crônica.

Nos intestinos, o transplante de microbiota fecal de indivíduos jovens para idosos mostrou poder de reverter mudanças prejudiciais à saúde e, em animais, melhorar a expectativa de vida. Isso ainda precisa ser melhor consolidado, mas a investigação neste sentido vem, de maneira crescente, testando hipóteses, unindo os achados em isolado e fornecendo novos insights sobre a importância da microbiota intestinal para a longevidade saudável.

Em intestinos saudáveis, as comunidades microbianas conseguem manter um metabolismo homeostático ao interagir diretamente com antígenos estranhos, residindo no hospedeiro em um estado de tolerância imunológica.

De acordo com Jones et al., até por volta de 1900 as doenças infecciosas pneumonia/influenza, tuberculose, infecções gastrointestinais e difteria eram as principais causas de todas as mortes. Como resultado, a expectativa de vida era muito curta.

Ao longo de grande parte do século XX, o foco em infraestrutura para a distribuição de água, coleta de esgoto, segurança alimentar, práticas higiênicas e a introdução de antibióticos e vacinas permitiram uma redução dramática de infecções e mortes relacionadas. A expectativa de vida teve o maior aumento na história da humanidade.

No entanto, ao estudar a longevidade atual dos centenários, a causa mais comum de mortes nesta população volta a estar intimamente relacionada com o sistema imune e desequilíbrios microbiais, como visto na pneumonia. Estudos evidenciaram o impacto da composição da microbiota na imunossenescência e fragilidade em populações idosas (103 anos). Ademais, mudanças nas comunidades intestinais têm sido implicadas direta e indiretamente no envelhecimento precoce e patogênese de doenças crônicas relacionadas à idade, incluindo obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares, cânceres e doenças neurodegenerativas.

O avanço para a expansão da longevidade parece voltar a exigir uma melhor consideração a respeito dos trilhões de bactérias, arqueias, vírus, protozoários e fungos.

Como o envelhecimento per se afeta a microbiota intestinal, os efeitos das mudanças relacionadas à idade no estado de saúde do hospedeiro e as possíveis abordagens terapêuticas para prevenir ou neutralizar os aspectos negativos da disbiose receberam nos últimos anos um importante interesse de pesquisa para responder a muitas questões. Por exemplo:

• Existem assinaturas de espécies específicas para a longevidade?
• Os efeitos de curto prazo, como a exposição a antibióticos, são tão importantes quanto os de médio e longo prazos, como preferências alimentares?
• Como melhor atuar em relação à microbiota intestinal quando o uso de antibióticos ou internação são necessários?

Já como resultados práticos da pesquisa, a literatura relevante indica que a dieta é o fator-chave para a modulação da composição geral da microbiota intestinal.

Muitos estudos observaram que dietas ricas em alimentos não refinados/ultra- industrializados e ótima proporção dos ácidos graxos poli-insaturados ômegas 6 e 3 (3:1) ajudam a manutenção de uma diversidade positiva bacterial como uma maior abundância de Prevotella e redução de Bacteroides, o que aumenta degradadores de fibras e produtores de ácidos graxos de cadeia curta. Lembrando que dietas altamente refinadas geralmente geram proporções de n-6 e n-3 a partir da ordem de 10:1, associadas à inflamação crônica.

Talvez grande parte da explicação da individualidade dietética esteja na composição intestinal como mostram vários estudos. Um recém-executado em camundongos vinculou o metabolismo dos constituintes do café aos biomarcadores da saúde através da grande contribuição que a microbiota do cólon conduz para a variação intra e interindividuais no metabolismo de pequenas moléculas bioativas.

Também são fatores relevantes: genética, ambiente geográfico, exercícios, doença/medicação concomitante.

Outra lição que vimos aprendendo com as microbiotas é que o estudo da odontologia precisa conversar com a medicina – a união das partes. Uma saúde bucal deficiente, por exemplo, pode influenciar negativamente o estado nutricional por vários ângulos, além de associada às áreas cardiovascular e oncológica. Dentes perdidos/incômodos podem levar a deficiências de mastigação e deglutição. A prevalência de transição bacteriana oral para outras áreas pode ser maior em pessoas mais velhas do que em adultos mais jovens. Nas mais velhas, foi visto que esta transição para o intestino foi influenciada pela exposição de longo prazo aos inibidores da bomba de prótons.

O envelhecimento também é muitas vezes associado à constipação crônica, possivelmente devido a ingestões subótimas de fibras alimentares e água, e exposição prolongada a medicamento. A própria fragilidade, muito presente no envelhecimento, é relacionada à composição da microbiota e seus metabolitos como visto nas doenças cardiovasculares e crônica renal.

De maneira resumida, isso explica porque intervenções que consideram a microbiota estão no foco para a conquista de uma longevidade saudável. Enquanto aguarda-se o progresso científico neste sentido, torna-se evidente que qualquer exposição a medicamentos, e especialmente tratamentos com antibióticos, exige um raciocínio de protocolo paralelo ou seguido por uma terapia restaurativa, para prevenir a ocorrência de infecções perigosas como C. difficile e a proliferação de outras cepas oportunistas.

Fontes:

Jones, D., et al. The Burden of Disease and the Changing Task of Medicine.

Coman, V., Vodnar, D.C.. Gut microbiota and old age: Modulating factors and interventions for healthy longevity.

Zhang, L., et al. Characterization of the gut microbiota in frail elderly patients.

Margiotta, E., et al. Gut microbiota composition and frailty in elderly patients with Chronic Kidney Disease.

He, W., et al. Trimethylamine N-Oxide, a Gut Microbiota-Dependent Metabolite, is Associated with Frailty in Older Adults with Cardiovascular Disease.

Kerimi, A., et al. The gut microbiome drives inter- and intra-individual differences in metabolism of bioactive small molecules.


Essentia Pharma

Olá!

Em uma nova abordagem, marcadores ligados à saúde do sistema muscular, como sarcopenia e inflamação crônica, vêm sendo relacionados a doenças típicas da terceira idade. Nesta edição da Essentia Atual, trazemos um resumo comentado sobre o andamento destas descobertas e de como elas podem auxiliar na conscientização dos pacientes.

Boa leitura!


Saúde do sistema muscular como indicador de longevidade

Foi-se o tempo em que a ciência médica considerava a força e massa musculares como características atléticas. Atualmente, compreende-se mais profundamente que o sistema muscular atua como alicerce para uma vida longeva saudável por múltiplas vias e, portanto, meios preventivos e negativamente associados à sarcopenia são um dos focos-chave da medicina regenerativa.

Recém-publicada em Ageing Research Reviews, uma importante meta-análise chegou a resultados que indicam que níveis mais elevados de marcadores inflamatórios sistêmicos estão associados a uma menor força e massa musculares ao longo do tempo.

“No geral, 168 artigos; 149 artigos transversais (n = 76.899 participantes; 47% homens) e 19 artigos longitudinais (n = 12.295 participantes; 31,9% homens) preencheram os critérios de inclusão. Independentemente do estado de doença, níveis mais elevados de proteína C reativa (PCR), interleucina (IL)-6 e fator de necrose tumoral (TNF) α foram associados a menor força de preensão manual e extensão de joelho (PCR; r = −0,10, p < 0,001, IL-6; r = −0,13, p < 0,001, TNFα; r = −0,08, p < 0,001 e PCR; r = −0,18, p < 0,001, IL-6; r = −0,11, p < 0,001, TNFα; r = −0,13, p < 0,001, respectivamente) e massa muscular (PCR; r = −0,12, p < 0,001, IL-6; r = −0,09, p < 0,001, TNFα; r = −0,15, p < 0,001).”

Como reflexão, a inflamação crônica se mostra como uma sinalizadora de um sistema imunológico inadequadamente hiperativo que compromete a manutenção dos tecidos – incluindo musculares e neuromusculares –, produzindo alterações sinalizadoras negativas que mudam o comportamento de outras células, como as células-tronco.

Sem entrar no mérito da causa-raiz dessa inflamação silenciosa, o comprometimento dos tecidos musculares já significa uma redução de moléculas anti-inflamatórias, como as miocinas, e de proteínas (50% das proteínas totais do corpo e o maior reservatório de aminoácidos estão localizados nos músculos).

Apesar das tentativas dos indivíduos de evitar o impacto do avançar da idade, todos os estudos de base populacional mostram uma perda implacável de massa muscular e força com o envelhecimento.

As abordagens da biologia de sistemas continuam a revelar conexões interessantes e clinicamente impactantes que aumentam nossa compreensão da progressão de doenças. Além do envelhecimento aparente, aumento de quedas e perda da locomoção, a sarcopenia está também associada a várias doenças cuja característica comum subjacente é a inflamação crônica de baixo grau, como demência, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças cardiovasculares e metabólicas.

Num estado de obesidade, por exemplo, a desproporção negativa da massa magra em relação à massa gorda (inflamatória) afeta vias metabólicas fundamentais (como a sinalização da insulina, a homeostase da glicose, ATP mitocondrial e o metabolismo lipídico), lembrando que o sistema muscular, além de um “órgão” metabólico, pode ser visto como um órgão endócrino.

O estudo em resumo aqui está longe de ser o único a mostrar uma ligação entre inflamação crônica e sarcopenia, mas ajuda na conscientização da prática clínica para a consideração da inter-relação de fatores antes inconsiderados. De maneira indireta, ele nos remete à reflexão sobre a possível íntima conexão entre manutenção da saúde muscular e longevidade.

A medição da musculatura esquelética parece, portanto, representar uma estratégia eficiente na predição da longevidade saudável em adultos mais velhos. Ademais, tomando como exemplo outros marcadores hoje já conhecidos de pacientes adultos, como os colesteróis e a vitamina D, ao fazer a medição e acompanhamento em sua prática clínica, o profissional transmite ao paciente a mensagem sobre a importância de seu maior órgão, os músculos, de maneira subliminarmente ativa.

Fonte:

Tuttle C, et al. Markers of inflammation and their association with muscle strength and mass: A systematic review and meta-analysis


Essential Nutrition

Olá!

Há tempo sabemos que a privação do sono está associada à mortalidade através de doenças coronárias, hipertensão, diabetes e obesidade.Trabalhos publicados recentemente sugerem que parte da resposta pode estar em um local inesperado do corpo, e um recém-publicado estudo foi mais fundo, descobrindo mais uma potencial funcionalidade dos compostos antioxidantes.

Boa leitura!


Estudo liga privação de sono a estresse oxidativono intestino

Há algum tempo temos o entendimento de que o sono é essencial para a qualidade de vida e que a perda severa do sono pode ser letal – talvez mais do que a inanição. No entanto, a causa dessa associação é ainda desconhecida. Recém-publicado em Cell, um estudo executado em animais traz uma surpreendente descoberta enquanto amplia esta área da pesquisa para além do campo neurológico e traz um potencial aprendizado sobre uma nova função do sono e dos antioxidantes.

Usando moscas e camundongos, os pesquisadores descobriram que a privação do sono leva ao acúmulo de espécies reativas de oxigênio (EROs) e ao consequente aumento do estresse oxidativo, não no cérebro, mas, especificamente, no intestino. O excesso de EROs no local não só se correlacionou com a privação do sono, mas também mostrou atuar como o causador da letalidade nos animais.

Ao neutralizar os EROs, os pesquisadores observaram uma normalização do estresse oxidativo, o que permitiu que as moscas voltassem a ter uma vida útil normal. A reversão total da situação foi possível através da suplementação oral de compostos antioxidantes ou da elevação de enzimas antioxidantes no intestino.

Algumas questões consequentes precisarão ser investigadas. Entre elas, como a privação do sono leva ao acúmulo de EROs e por que isso ocorre no intestino. Pode ser que a depuração de EROs seja uma função diária do sono, mas também é possível que a privação de sono gere condições adversas únicas que levem à acumulação dessas espécies. Os níveis de EROs podem resultar do aumento da sua produção, diminuição da sua eliminação ou ambos. A vigília prolongada pode afetar diretamente o intestino, mas o acúmulo de EROs também pode ser uma consequência da sinalização do sistema nervoso ou de outros tecidos.

Por agora, os pesquisadores sugerem que a morte por restrição severa do sono pode ser causada pelo excesso de estresse oxidativo e que o intestino é central nesse processo. Outro importante achado é que a sobrevivência sem sono ou com menos horas de sono – digamos, períodos na vida em que não se obtém a quantidade de horas de sono desejada – pode ser possível (não tão danosa) quando a acumulação de EROs é impedida, no caso aqui, demonstrado através do uso de antioxidantes.

Fonte:

Vaccaro A, et al. Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut


Estudo in vitro: vitamina C na redução de EROs

Ao longo dos anos, várias análises publicadas vêm explicando (em separado) a geração e a química do ácido sulfênico, bem como seus papéis biológicos. A formação do ácido sulfênico de proteína há muito tempo é considerada um dano indesejado causado por espécies reativas de oxigênio (EROs). Dentre outros, essas espécies são formadas quando a redução de oxigênio é incompleta e/ou a partir de estresse ambiental, como toxinas, metais pesados, radiações ionizantes e UV, choque térmico, infecção e inflamação.

Quando em equilíbrio, as EROs agem como mensageiras em várias vias de sinalização intracelular. Por outro lado, quando formadas em excesso, elas podem se ligar a moléculas vitais e perturbar seu funcionamento. Para isso, a célula desenvolveu vários mecanismos de defesa e homeostase redox para controlar rigidamente o nível de oxidação de tióis (estruturas existentes nas proteínas) e sobreviver em um mundo oxidante – mas talvez não suficiente para uma longeva qualidade de vida.

Curiosamente, um estudo brasileiro recém-publicado em Free Radical Biology and Medicine mostra de forma quantitativa uma valorosa contribuição da vitamina C para reverter a oxidação de grupos tiol da proteína cisteína (Cys), sujeita à oxidação pelas EROs em ácido sulfênico. No estudo in vitro, realizado com o apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), a redução deste ácido foi observada em células situadas em compartimentos com altos níveis de ascorbato, assim podendo regenerar os tióis.

Com este resultado, investiga-se o uso de vitamina C para a redução de fungos (mofo) e doenças bacterianas em plantas, em que a concentração da vitamina é alta e importante para o desenvolvimento e processo de germinação das sementes. Com paralelo raciocínio, conforme resultados de pesquisas anteriores in vitro e in vivo, o resultado também coopera com a hipótese de que a homeostase redox intracelular não seja somente governada pela razão glutationa reduzida/glutationa oxidada (GSH/GSSG), mas também pelos níveis de ascorbato.

Fontes:

Anschal V, at all.Reduction of sulfenic acids by ascorbate in proteins, connecting thiol-dependent to alternative redox pathways.

Monteiro G, at all.Reduction of 1-Cys peroxiredoxins by ascorbate changes the thiol-specific antioxidant paradigm, revealing another function of vitamin C.

Essential Nutrition

Olá!

O adoçante xilitol, já reconhecido por seus benefícios para a saúde bucal, foi apontado por estudo publicado em Applied Microbiology and Biotechnology como possível fator de estímulo do sistema imunológico e digestivo. Também nesta edição da Essentia Atual, veja um estudo que mostrou a relação entre o ganho de peso e a redução do fluxo sanguíneo e da atividade em todas as regiões do cérebro.

Boa leitura!


Benefícios do xilitol além da saúde oral

Uma minirrevisão da literatura, publicada emApplied Microbiology and Biotechnology, concluiu que os benefícios do xilitol para a saúde não se limitam à higiene oral. Reconhecido como um adoçante seguro e de baixa caloria, o xilitol é famoso internacionalmente pelos seus efeitos antiplaca, antigengivite, anticárie e remineralizador do esmalte dos dentes. O novo estudo mostra que outros potenciais efeitos do xilitol ocorrem sobre sistemas do organismo que estimulam direta e indiretamente o sistema imune:

• Auxiliando no controle glicêmico e do peso;
• Reduzindo infecções de ouvido e respiratórias;
• Estimulando a digestão, os lipídios e o metabolismo ósseo.

Esses resultados levaram os pesquisadores a afirmar que o xilitol pode tratar doenças cujos antibióticos e cirurgias não conseguem êxito.

No quesito segurança, como um poliol bem tolerado, suas doses seguras mais altas variam normalmente de 20g a 70g por dia, o que apresenta boa margem de uso. Por exemplo, a quantidade recomendada para inibição da cárie é de cerca de 10 g/dia para adultos (as crianças devem ingerir quantidades menores). Em 1985, o Comitê Científico de Alimentos da União Europeia publicou um relatório no qual afirmava que consumir 50g de solução de xilitol pode causar diarreia. Como ilustração de quantidade, os sachês individuais de xilitol encontrados no mercado geralmente contêm 5g.

Fonte:

Benahmed A, at all.Health benefits of xylitol.


O efeito do excesso de peso no funcionamento cerebral

Conforme o peso de uma pessoa aumenta, todas as regiões do cérebro diminuem em atividade e fluxo sanguíneo. A conclusão é de um novo estudo de imagem cerebral publicado noJournal of Alzheimer's Disease. No trabalho que liga o excesso de peso à disfunção cerebral, os cientistas analisaram mais de 35.000 exames de neuroimagem funcional usando tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT cerebral) em mais de 17.000 indivíduos (18-94 anos) para medir o fluxo sanguíneo e a atividade cerebral.

O baixo fluxo sanguíneo cerebral é o principal indicador de imagem cerebral de que uma pessoa desenvolverá a doença de Alzheimer. A redução também está associada à depressão, TDAH, transtorno bipolar, esquizofrenia, lesão cerebral traumática, vício, suicídio e outras condições.

A relação da obesidade com a fisiologia cerebral pode ocorrer por vários mecanismos. Um é através da neuroinflamação e sua influência na perfusão. A neuroinflamação está relacionada à hipoperfusão cerebral por meio de vias que incluem TREM-2, um biomarcador de neuroinflamação também observado na doença de Alzheimer. Assim, a obesidade crônica com sua inflamação sistêmica associada pode desencadear uma neuroinflamação e, consequentemente, hipoperfusão. Mudanças nos níveis de hormônios sexuais causadas pela obesidade também podem resultar em mudanças na perfusão cerebral.

Embora os resultados deste estudo sejam profundamente preocupantes, devido ao grande aumento de sobrepeso populacional observado nas últimas décadas, há esperança no trabalho de conscientização alimentar ou estilo de vida exercido por profissionais de saúde, em particular, nutricionistas. Uma das lições mais importantes dos estudos de imagens cerebrais passados é que uma dieta inteligente aliada a exercícios regulares pode melhorar o fluxo sanguíneo cerebral e seu funcionamento.

Fonte:

Amen D, et al.Patterns of Regional Cerebral Blood Flow as a Function of Obesity in Adults.

Olá!

Seja bem-vindo(a) à primeira edição da Essentia Atual, o novo boletim para prescritores da Essentia Pharma. Por este canal, iremos trazer regularmente novidades científicas das áreas de medicina, nutrição e saúde. Nesta primeira edição, resumimos as conclusões de um estudo que mostrou que o controle dos níveis de ferro no organismo aparenta ser um importante fator de aumento da longevidade. No segundo estudo selecionado, os pesquisadores mostram que a atividade física intensa é capaz de causar quase 10.000 alterações moleculares no organismo, beneficiando as vias metabólicas, imune e cardiovascular.

Boa leitura!


Níveis de ferro no sangue podem indicar longevidade

Estudo internacional publicado em Nature Communications parece encaixar mais uma peça para a compreensão do complexo quebra-cabeça para o aumento da longevidade. Os pesquisadores, ao usar dados de correlações genéticas de características de envelhecimento de aproximadamente 1,75 milhão de pessoas, criaram uma análise sem precedentes, destacando dez regiões do genoma intrinsicamente associadas à idade biológica, anos de vida livres de doenças e vida extremamente longeva.

Entre os achados que sedimentam vias para futuras pesquisas, descobriram que conjuntos de genes ligados ao ferro estavam super-representados em suas análises das três medidas de envelhecimento. O ferro sanguíneo é afetado pela dieta e níveis anormalmente altos ou baixos estão relacionados a condições relacionadas à idade, como doença de Parkinson, doença hepática e um declínio na capacidade do organismo de combater infecções.

“Estamos muito empolgados com essas descobertas, pois sugerem fortemente que altos níveis de ferro no sangue reduzem nossos anos de vida saudáveis.Ou seja, manter esses níveis sob controle pode impedir danos relacionados à idade. Especulamos que nossas descobertas sobre o metabolismo do ferro também possam começar a explicar por que níveis muito altos de carne vermelha rica em ferro na dieta foram associados a condições relacionadas à idade, como as doenças cardíacas”, afirmou um dos autores do estudo, Dr. Paul Timmers, pesquisador da Universidade de Edimburgo.

Fonte:

Timmers P, at all. Multivariate genomic scan implicates novel loci and haem metabolism in human ageing.


Quase 10 mil alterações moleculares realçam a importância do exercício

O título do estudo publicado em Cell, Molecular Choreography of Acute Exercise (Coreografia Molecular de Exercícios Agudos, em tradução livre), chama a atenção. Mas apenas ao se debruçar nele é que se compreende a sua real significância da atividade física para 9.815 alterações moleculares nas vias metabólicas, imune e cardiovascular. Usando dados multiômicos de 36 participantes – selecionados para abranger uma ampla gama de resistência à insulina –, os autores puderam investigar detalhadamente a resposta diferencial ao exercício, obtendo sólidos insights sobre a fisiopatologia das condições metabólicas.

O campo de estudo ômico visa a caracterização e quantificação coletiva de conjuntos de moléculas biológicas. Em comparação com os estudos anteriores, este nos fornece um grande salto informacional ao agregar dados do perfil das células mononucleares do plasma e do sangue periférico, incluindo o metaboloma, o lipidoma, o imunoma, o proteoma e o transcriptoma.

No total, 17.662 moléculas foram analisadas, sendo que mais da metade (9.815) sofreu alterações após sessões vigorosas de aproximadamente 9-10 minutos de exercício. Amostras de sangue de participantes com resistência insulínica, por exemplo, mostraram aumentos menores em algumas das moléculas relacionadas ao controle da glicemia e aumentos maiores nas moléculas envolvidas na inflamação, sugerindo resistência a certos efeitos benéficos do exercício.

Diferenças significativas foram observadas em vários processos biológicos impactados pelo exercício, incluindo vias inflamatórias, estresse oxidativo, vascular, hipertrófico e de crescimento celular. Além de uma resposta inflamatória reduzida em participantes resistentes à insulina, foi observada uma melhor eficiência antioxidante sobre os ácidos graxos livres, produção de energia e restauração da homeostase energética.

Os pesquisadores também detectaram resposta diferencial no metabolismo do glutamato que está implicada na doença cardíaca coronariana. Além disso, a sinalização cardiovascular mostrou diferenças marcantes (geralmente na direção oposta) e incluiu endotelina-1 (vasoconstritor e alvo terapêutico na biologia vascular), trombina (uma enzima crítica na via de coagulação), e sinalização beta-adrenérgica cardíaca (reduzida na síndrome da insuficiência cardíaca ou nos distúrbios autonômicos).

Fonte:

Contrepois K, et al. Molecular Choreograp.

Essential Atual

20 DE SETEMBRO DE 2023 | EDIÇÃO 35

Olá!

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um dos distúrbios endócrinos mais comuns e uma das causas mais frequentes de infertilidade em mulheres.

Indicando um aumento de opções terapêuticas complementares, um número crescente de estudos vem reportando que o magnésio ajuda a reduzir a resistência à insulina, os níveis de testosterona e a ansiedade, ao mesmo tempo que pode melhorar o sono e prevenir enxaquecas.

Como a resistência à insulina se apresenta como uma das etiologias da SOP, esta edição da Essentia Atual traz estudos recém-publicados sobre o tema.

Boa leitura!

Magnésio e a resistência à insulina na SOP

O estudo randomizado, simples-cego e controlado por placebo de Satu et al. foi conduzido no Departamento de Endocrinologia Reprodutiva e Infertilidade da Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University, em Bangladesh, com o objetivo de avaliar o efeito da suplementação de magnésio sobre a resistência à insulina na SOP. Todas as pacientes incluídas apresentavam níveis séricos de magnésio considerados normais.

Setenta e quatro mulheres (18-40 anos) diagnosticadas com SOP, resistência à insulina e infertilidade foram divididas em grupo intervenção (n=37) e placebo (n=37). Durante doze semanas, o grupo intervenção recebeu 365 mg/dia de óxido de magnésio, e o grupo placebo (não especificado) recebeu cápsula idêntica. Foi solicitado a todas as pacientes a seguir uma rotina diária de déficit calórico de 500-1000 calorias e a realizar 150 minutos de exercícios por semana. Exames bioquímicos foram realizados antes e após o tratamento.

Indicadores no grupo magnésio versus placebo após 12 semanas, com valor de p<0,05:

• Glicemia de jejum: -0,4 ±0,49 vs. 0,01 ±0,21

• Insulina em jejum: -5,62 ±3,82 vs. -0,34 ±0,95

• Circunferência da cintura: -0,76 ±3,1 vs. -1,7 ±1,8 cm

• IMC: -2,13 ±0,98 vs. -0,32 ±0,52 kg/m²

• Resistência à insulina (HOMA-IR): -1,49 ±0,95 vs. 0,09 ±0,29

• Triglicerídeos séricos: -36,7 ±53,5 vs. 0,1 ±17,9 mg/d

• Testosterona total: -0,43 ±0,35 ng/dL vs. -0,01 ±0,05 ng/dL

• HDL: +2,3 ±5,9 mg/dl vs. -1,7 ±2,7 mg/dl

• Taxa de gestação: aumento significativo no grupo magnésio (p=0,030)

Os valores de colesterol total e LDL mostraram redução no grupo intervenção, mas sem significância estatística (p>0,05). Os efeitos adversos observados (náusea, diarreia e fraqueza) não alcançaram diferença estatística significativa entre os grupos (p>0,05).

Outro estudo clínico randomizado triplo-cego conduzido no Irã avaliou os efeitos da suplementação de magnésio nos parâmetros clínicos, metabólicos e antropométricos em mulheres (15 a 35 anos) com SOP.

Sharmoradi et al. randomizaram 40 pacientes para receber óxido de magnésio (250 mg/dia) ou um placebo (não especificado), durante 2 meses. Os parâmetros do estudo foram avaliados e comparados antes, 2 meses e 5 meses após a avaliação inicial.

Diminuição estatisticamente significativa (p<0,05) no grupo intervenção versus placebo após 2 meses foram observadas em:

• Insulina sérica;

• Índice HOMA-IR;

• Colesterol total sérico;

• Colesterol LDL;

• Colesterol HDL;

• Glicemia em jejum.

Parâmetros antropométricos e valores de pressão arterial não mostraram diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Não foi observado efeito no ciclo menstrual e oligomenorreia com a dosagem de magnésio utilizada na pesquisa.

Desafios da pesquisa e da prática clínica

O magnésio é um mineral crítico no corpo humano e está envolvido em aproximadamente 80% das funções metabólicas conhecidas. Apesar da sua importância, 60% das pessoas não alcançam a ingestão diária recomendada de 320 mg/dia para mulheres e 420 mg/dia para homens. A falta de um teste laboratorial padronizado que descreva com precisão o status do magnésio é um dos desafios mais incômodos associados à pesquisa desse mineral, tornando o diagnóstico individual extremamente desafiador.

As suas fontes dietéticas mais ricas incluem os vegetais de folhas verdes, os grãos integrais e as oleaginosas. Uma vez absorvido, apenas 0,8% do magnésio é encontrado no sangue (0,3% no soro e 0,5% nos eritrócitos), com uma concentração sérica total de magnésio considerada "normal" entre 0,7–1,0 mmol/L. Entretanto, a maior parte do mineral está distribuída em tecidos moles (19%), músculos (27%) e ossos (53%).

O exame dos níveis sanguíneos de magnésio, que representa apenas 0,8% das reservas corporais totais, serve, portanto, como um substituto fraco para os 99,2% de magnésio noutros tecidos. Além disso, a estreita faixa sérica estabelecida como normal alimenta a percepção comum de que os níveis do mineral raramente flutuam e, portanto, não são indicativos da condição para a qual os exames de sangue são solicitados. Assim, os exames de sangue para determinar o status de magnésio são pouco utilizados, contribuindo para que sua deficiência não seja reconhecida como uma intervenção nutricional modificável.

Diante desse desafio, é importante estar consciente sobre os múltiplos fatores que afetam os níveis de magnésio no organismo:

• baixa ingesta de folhas verdes, grãos integrais e oleaginosas;

• técnicas agrícolas, juntamente com estimativas de que o conteúdo mineral dos solos e dos vegetais diminuiu significativamente no último século;

• adição de flúor na água potável dificulta a absorção do magnésio;

• a ingestão de cafeína, álcool e/ou diuréticos aumenta a sua excreção renal;

• antibióticos, como o ciprofloxacino, e contraceptivos orais, devido à complexação;

• O uso de metformina em longo prazo, devido à regulação negativa da expressão do gene TRPM6, que é responsável pelo ajuste fino da (re)absorção de Mg2+ no intestino e nos rins;

• pH do trato gastrointestinal;

• peso (IMC);

• sexo, uma vez que o estrogênio aumenta a utilização do magnésio, favorecendo a sua absorção pelos tecidos. Mulheres em fase reprodutiva apresentam níveis circulantes de magnésio mais baixos, particularmente no momento da ovulação ou durante o uso de contraceptivos orais, quando os níveis de estrogênio estão mais elevados;

• alto grau de inter e intravariabilidade do manejo intestinal, renal e tecidual;

• influência de uma variedade de hormônios.

Enfim, os sintomas clínicos de cãibras nas pernas, distúrbios do sono, tremores e/ou fadiga crônica também podem ajudar na identificação da falta de magnésio. E, se uma das causas ou consequência, agora a SOP começa a entrar na lista de doenças que podem se beneficiar com a suplementação de magnésio, assim como a síndrome metabólica, a doença cardíaca isquêmica, o diabetes e a osteoporose.

Fontes

Effect of Magnesium Supplementation on Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized, Single-blind, PlaceboControlled Trial Study The Effect of Magnesium Supplementation on Insulin Resistance and Metabolic Profiles in Women with Polycystic Ovary Syndrome: a Randomized Clinical Trial Metformin regulates TRPM6, a potential explanation for magnesium imbalance in type 2 diabetes patients Challenges in the Diagnosis of Magnesium Status
Senolíticos - Ativos para reparação celular e longevidade saudavél.
Essential Atual

23 DE AGOSTO DE 2023 | EDIÇÃO 34

Olá!

As poliaminas são metabólitos naturais de organismos vivos que vêm ganhando atenção nos últimos anos devido à sua função na longevidade celular e seu papel fundamental para a síntese proteica, proteção celular contra danos oxidativos e regulação da metilação do DNA.

Nesta edição da Pharma Atual trazemos resultados de estudos recentes sobre a suplementação da espermidina, uma poliamina que vem mostrando resultados promissores na cognição e memória de adultos mais velhos devido às suas propriedades autofágicas e neuroprotetoras.

Boa leitura!

Espermidina na demência

"Será que a suplementação da poliamina espermidina por 12 meses pode impactar beneficamente o desempenho da memória, bem como outros parâmetros neuropsicológicos, comportamentais e fisiológicos em adultos mais velhos que apresentam declínio cognitivo?"

Essa é uma pergunta que vem fazendo parte de consideráveis estudos pré-clínicos e clínicos. Com a publicação de um novo estudo clínico reportando benefícios significativos com a sua suplementação e a boa margem de segurança de uso, o atual conjunto de achados começa a solidificar a evidência para o uso da espermidina em adultos mais velhos, incluindo uma dose estimada.

Encontrada em alimentos como gérmen de trigo, cogumelos shitake, amaranto, avelãs, queijo maturado, couve-flor e brócolis, a ingestão da espermidina está sujeita a grandes variações, sendo estimada em 5 a 15mg por dia. Da mesma forma que outras moléculas importantes para a saúde humana, os níveis de espermidina decrescem com o avançar da idade. O declínio da espermidina induzido pela idade deve envolver a alteração de um ou vários dos distintos fatores que determinam a sua disponibilidade sistêmica, como a biossíntese celular, a produção por microrganismos intestinais, o fornecimento nutricional, secreções pancreáticas-biliares, catabolismo e excreção urinária.

Mais do que apenas uma consequência, o metabolismo das poliaminas (espermidina, espermina, putrescina) parece estar conectado ao envelhecimento, e um estudo prospectivo mostrou que a sua maior ingestão pode estar associada a um menor risco de mortalidade. Adicionalmente, após estudos pré-clínicos demonstrarem que a espermidina administrada exogenamente promoveu a longevidade em leveduras, moscas, vermes e células imunes humanas cultivadas, Pucciarelli et al. (2013) encontraram níveis séricos de espermidina e espermina em nonagenários e centenários saudáveis (90-106 anos) comparáveis a adultos de 31 a 56 anos, enquanto o grupo de adultos com idades de 60 a 80 anos apresentou níveis significativamente reduzidos.

A conjectura de que o envelhecimento qualitativo pode estar associado à conservação de altos níveis de poliaminas é suportada por correlações positivas entre a ingestão dietética de espermidina e o volume hipocampal e a espessura cortical, que diminuem com o avanço da idade. Além do cérebro, desequilíbrios nos níveis de poliaminas podem estar envolvidos em uma série de desequilíbrios biológicos e têm sido sugeridos como potenciais biomarcadores.

Autofagia: um possível mecanismo central

Muitos efeitos celulares causados pela espermidina têm sido mecanicamente ligados à autofagia, um mecanismo homeostático de degradação intracelular e de reciclagem. O aprimoramento da autofagia abriga amplo potencial de promoção à saúde e constitui a base molecular para várias estratégias geroprotetoras. A autofagia disfuncional está ligada a várias doenças relacionadas à idade, e a sua ativação por meios farmacológicos vem sendo pesquisada para uma longevidade qualitativa.

As poliaminas são cruciais para o desenvolvimento celular, proliferação e regeneração tecidual. Elas regulam a atividade enzimática e a expressão das proteínas, ligam-se e estabilizam o DNA e o RNA, possuem propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, são necessárias para o controle da tradução e melhoram a atividade metabólica mitocondrial (energia). Muitas dessas propriedades foram causalmente ligadas à capacidade da espermidina de garantir a proteostase por meio da estimulação da macroautofagia citoprotetora. A espermidina induz a autofagia através da inibição de várias acetiltransferases, incluindo EP300, um dos principais reguladores negativos da autofagia. Sua potência foi recentemente quantificada para ser equivalente à da rapamicina, amplamente pesquisada por suas propriedades protetoras e estimuladoras da autofagia.

Progressão de estudos clínicos randomizados: cognição

A expansão da literatura pré-clínica sobre a espermidina estimulou os projetos de ensaios clínicos. Em um teste piloto de 3 meses, adultos de 60 a 80 anos saudáveis, mas com percepção de declínio cognitivo subjetivo, foram suplementados com um extrato de gérmen de trigo contendo 750 mg de extrato vegetal rico em poliaminas (concentração de espermidina de 0.9 mg) por dia, levando a uma melhora sutil do desempenho da memória. O mesmo extrato foi testado em animais e humanos quanto à segurança e nenhum efeito adverso foi detectado.

Com base nesses resultados, um estudo maior de 12 meses foi realizado em 100 participantes (60 e 90 anos) com declínio cognitivo subjetivo, suplementados diariamente com o extrato de gérmen de trigo rico em poliaminas. Nesse estudo, o extrato falhou em produzir efeitos na função de memória ou outros resultados secundários, enquanto não houve declínio cognitivo detectável no grupo placebo durante o estudo. No entanto, as análises de subgrupo com foco em participantes com alta adesão sugeriram efeitos benéficos em parâmetros de memória selecionados e nos níveis da molécula 1 de adesão intercelular solúvel, um marcador para inflamação e lesão vascular que está elevado também no envelhecimento e na demência.

Sem um controle da dieta e frente à grande variação exógena e endógena da molécula, possivelmente, esses resultados chamaram a atenção sobre a necessidade de pesquisar doses mais elevadas para a população em foco.

Um outro estudo preliminar duplo-cego multicêntrico focou no efeito da suplementação oral de espermidina, através de pãezinhos de cereais contendo nos grupos A e B – 3,3 mg e 1,9 mg de espermidina, respectivamente –, sobre o desempenho cognitivo de 85 adultos com demência (60-96 anos) em 6 casas de repouso na Estíria (Áustria). Em média, os participantes comeram 68 pãezinhos durante os 3 meses de estudo. Através da análise das amostras de sangue e do Mini Exame do Estado Mental (MEEM), Pekar et al. (2021) reportaram uma clara correlação entre a ingestão de espermidina e a melhora no desempenho cognitivo em indivíduos com demência leve e moderada no grupo tratado com a dosagem mais alta de espermidina.

Estudo atual em adultos mais velhos com deficiência neurocognitiva

Após encontrarem um efeito positivo da ingestão de espermidina por 3 meses no desempenho da memória em adultos com demência, Pekar et al. (2023) agora nos trazem o resultado da continuação da sua investigação que teve como objetivo verificar se a melhora nessa população poderia continuar ocorrendo após um ano de suplementação sob a dose média de 3,3 mg de espermidina por dia, consumida a partir da alimentação.

Publicado no The Central European Journal of Medicine, o estudo contou com a participação de quarenta e cinco residentes de uma casa de repouso (média 83 anos, +- 9,5 anos). A comparação dos resultados do teste MEEM no início do estudo e após um ano demonstrou diferença estatisticamente significativa (p<0,001). A melhoria média foi de 5 pontos. "Observando os detalhes, após 1 ano foi possível observar uma melhora no desempenho cognitivo em 42% dos participantes, uma deterioração em 28%, e 30% dos participantes não apresentaram alteração no MEEM", relatam os pesquisadores.

Em conformidade com pesquisa anterior, Pekar et al. acreditam que o monitoramento futuro dos níveis de espermidina poderia ser útil para reduzir a incidência de deficiências cognitivas e o risco de demência.

Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? - PMC The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia after 1 year | SpringerLink Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study Spermidine and Spermine Are Enriched in Whole Blood of Nona/Centenarians | Rejuvenation Research The effect of spermidine on memory performance in older adults at risk for dementia: A randomized controlled trial Safety and tolerability of spermidine supplementation in mice and older adults with subjective cognitive decline - PMC Effects of spermidine supplementation on cognition and biomarkers in older adults with subjective cognitive decline (SmartAge)—study protocol for a randomized controlled trial | Alzheimer's Research & Therapy The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia : First results of a 3-month trial Polyamines in Food Mechanisms of spermidine-induced autophagy and geroprotection
Senolíticos - Ativos para reparação celular e longevidade saudavél.
Essential Atual

25 DE JULHO DE 2023 | EDIÇÃO 33

Olá!

Após a Organização Mundial da Saúde (OMS) lançar nova diretriz sobre o uso de adoçantes, o assunto passou a ser amplamente difundido. A Essentia Atual traz algumas considerações sobre a meta-análise encomendada pela OMS por meio das quais será possível compreender aspectos relevantes para avaliar o uso desse ingrediente dietético.

Partiremos do ponto que cada adoçante sem açúcar possui uma estrutura química única e, portanto, é de extrema importância que especificações e cuidados comparativos estejam bem esclarecidos, a fim de facilitar compreensões sem que ocorram confusões interpretativas.

Boa leitura!

Abrindo a meta-análise encomendada pela OMS sobre "adoçantes sem açúcar"

Os adoçantes dietéticos, substitutos do açúcar, podem ser chamados por diferentes nomes e maneiras, incluindo "adoçantes sem açúcar", como foi denominado na revisão sistemática e meta-análise de Rios-Leyvraz e Montez (2022), encomendada pela OMS para a sua atualização. No entanto, mesmo que todos os adoçantes ativem os receptores de sabor doce em concentrações baixas, cada adoçante sem açúcar possui uma estrutura química única e, portanto, são extremamente importantes a especificação e os cuidados comparativos em uma investigação científica. Com esse cuidado, evita-se uma confusão interpretativa gerada a partir do compartilhamento dos resultados pela mídia e pelas redes sociais, especialmente ao considerarmos as necessidades dos pacientes com diabetes, pré-diabetes e condições associadas à resistência insulínica ou com protocolos que buscam evitar picos glicêmicos.

Os resultados do relatório de Rios-Leyvraz e Montez sugerem que, em estudos controlados randomizados de curto prazo, aqueles que consumiram adoçantes sem açúcar apresentaram menor peso corporal, menor IMC e menor ingestão de energia no final dos ensaios do que aqueles que não os consumiram, principalmente quando comparados com os que consumiram açúcar ou água. Isso mostrou que o uso de adoçantes sem açúcar pode ser uma ferramenta eficaz na perda de peso em curto prazo, quando seu uso acompanha uma redução na ingestão total de energia.

Já entre os resultados de estudos de coorte prospectivos, foram observados danos em longo prazo na forma de aumento do risco de obesidade, diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares e mortalidade e, em gestantes, um risco aumentado de parto prematuro.

Especificando os "adoçantes sem açúcar" analisados

Na análise de 50 estudos clínicos randomizados, lê-se que os compostos sintéticos investigados foram a sucralose, o acessulfame de potássio, o aspartame, o Advantame (adoçante artificial não calórico e análogo ao aspartame da Ajinomoto), o ciclamato, o neotame (derivado do aspartame) e a sacarina. Entre os adoçantes derivados de plantas ou bactérias (fermentação), os investigadores só incluíram na análise o adoçante derivado da planta Stevia rebaudiana. Nenhum açúcar de álcool (poliol) foi mencionado.

Como são moléculas diferentes, ao equiparar a estévia – um adoçante (de fonte natural) sem açúcar – com um adoçante (sintético) sem açúcar, os pesquisadores podem ter gerado um elemento confundidor extra dentre os vários resultados obtidos. Isso porque a grande maioria dos estudos clínicos randomizados publicados e usados nesta meta-análise até esta data sobre a estévia mostraram resultados favoráveis ao seu consumo humano. Assim, com o objetivo de esclarecimento, separamos os estudos que os investigadores incluíram na sua meta-análise sobre a estévia, fazendo um resumo de seus resultados:

  • Stamataki et al. (2020): o consumo de bebida adoçada com estévia antes do almoço reduziu o apetite e a ingestão total de energia sem afetar a glicemia ou o viés de atenção aos estímulos alimentares.
  • Stamataki et al. (2020): o consumo diário de estévia em doses reais não afeta a glicemia em indivíduos saudáveis ​​com peso normal e pode ajudar na manutenção do peso e na moderação da ingestão de energia.
  • Stamataki et al. (2020): este terceiro estudo não encontrou diferença significativa nas respostas de glicose ou insulina em indivíduos saudáveis e percebeu ajuda da estévia na manutenção de peso e na moderação da ingestão de energia.
  • Mayasari et al. (2018): o consumo de um chá adoçado com estévia reduziu significativamente o nível de glicemia de jejum (de 111,25 ± 7,20 mg/dL para 88,58 ± 13,19 mg/dL; p < 0,01), mas não o nível de glicemia pós-prandial de 2 horas (de 123,25 ± 37,61 mg/dL para 106,92 ± 18,82 mg/dL) em mulheres com pré-diabetes.
  • Maki et al. (2008): 1.000 mg/dia de estévia por 4 semanas não produziu alterações clinicamente importantes na pressão arterial em adultos saudáveis.
  • Barriocanal et al. (2008): 250 mg (3x/dia), tomado durante 3 meses, não provocou mudanças na HbA1c, na glicose ou nas pressões arteriais (PAS E PAD) de indivíduos com diabetes, e o adoçante foi bem tolerado.
  • Barraj et al. (2021): encontraram o consumo brasileiro de estévia abaixo da ADI.
  • Durán et al. (2015): em estudantes universitários chilenos, foi encontrada associação positiva entre menor peso e consumo de estévia.
  • Kassi et al. (2016): "Conclusão: A introdução de lanches de baixa carga glicêmica à base de estévia em uma dieta de baixa caloria em pacientes com síndrome metabólica é segura e pode levar a uma redução adicional na PA, glicemia de jejum, LDL-ox e leptina em comparação com uma dieta hipocalórica sozinha".
  • Al-Dujaili et al. (2017): mostraram que a ingestão de estévia em curto prazo produziu um aumento pequeno, mas significativo, na PA, e o efeito no peso corporal e no IMC não foi significativo.
  • Sanchez-Delgado et al. (2019): estudo piloto, sucralose versus estévia: "Nossos resultados mostraram que, em comparação com a linha de base, houve um aumento modesto, mas significativo, de peso (p = 0,0293) no grupo da sucralose, enquanto o grupo dos glicosídeos de esteviol reduziu sua massa gorda (p = 0,0390). Não foram observadas diferenças na glicemia; no entanto, houve um aumento significativo nos triglicerídeos séricos (77,8-110,8 mg/dL) e colesterol (162,0-172,3 mg/dL) no grupo sucralose, enquanto o grupo esteviol apresentou triglicerídeos (104,7-92,8 mg/dL) e concentrações de TNF-α (51,1-47,5 pg/mL) mais baixos. (...) Nossos resultados sugerem que, mesmo em um curto espaço de tempo, a ingestão frequente de esteviol pode ter efeitos positivos em parâmetros metabólicos que podem ser relevantes para a saúde humana".
  • Dois estudos sobre a estévia estavam focados na saúde bucal e ambos concluíram favoravelmente ao seu uso (Vandana et al. 2017; Cocco et al. 2019). (Na seção "saúde oral", observa-se uma necessidade de revisão por pares para a devida correção do relatório.)
  • Alguns estudos citados na análise encomendada pela OMS não foram localizados, ou seja, os estudos aparentemente foram realizados, mas os resultados não foram postados abertamente ao público ou não foram postados até esta data.

É importante pontuar que:

  • Nenhum estudo sobre a estévia foi incluído na análise da mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular, eventos cardiovasculares, doença coronária, AVC isquêmico, AVC hemorrágico e hipertensão. Assim, os resultados desfavoráveis (p< 0,01; p< 0,01; p< 0,01; p = 0,09, p=0,02, p=0,03, p<0,01) são exclusivos dos adoçantes (sintéticos) sem açúcar.
  • Da mesma forma, nenhum estudo sobre a estévia encontrou resultado associado à obesidade; nenhum estudo sobre a estévia foi incluído na análise que encontrou associação com o diabetes; e, entre outros achados, estudos sobre os cânceres foram majoritariamente baseados nos adoçantes (sintéticos) sem açúcar.

Fechando o estudo

Esta breve leitura da revisão sistemática e meta-análise encomendada pela OMS serve para nos lembrar que a leitura na íntegra de um estudo científico é importante, pois, mesmo estudos de autores ou instituições de renome, revisados por pares, podem apresentar lapsos confundidores, falhas e/ou viés interpretativo.

O uso de adoçantes sem açúcar deve ser considerado no contexto da saúde integral do paciente. De maneira geral, recomenda-se o uso em moderação de qualquer adoçante, incluindo até mesmo a estévia. Sobre os adoçantes sintéticos sem açúcar, mais conhecidos como adoçantes artificiais, há anos que os resultados de estudos alertam para a sua toxidade e possíveis malefícios à saúde humana no longo prazo.

Fonte:

Lacombe, Julie; et al. Rios-Leyvraz, Magali; et al. Health effects of the use of non-sugar sweeteners: a systematic review and meta-analysis

Probióticos
Essential Atual

22 DE JUNHO DE 2023 | EDIÇÃO 32

Olá!

Nesta edição da Essentia Atual, te convidamos a acompanhar a discussão sobre o papel dos ácidos graxos n-6 e n-3 e suas moléculas mensageiras sob o aspecto de sua proporção na saúde humana.

Depois de décadas de fundamentação científica sobre a importância da suplementação de ômega-3, a proporção entre os ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) ômega-6: ômega-3 (n-6:n-3) é evidenciada como um potencial marcador e preditor de saúde.

Esse é o foco do artigo publicado na revista da Associação Brasileira de Prática Ortomolecular (AMBO), que reproduzimos no nosso Blog do Prescritor.

VER O ARTIGO
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Essential Atual

18 DE MAIO DE 2023 | EDIÇÃO 31

Olá!

Estudo após estudo, a berberina vem demonstrando diversas atividades farmacológicas, como antioxidante, anti-apoptótica, antiproliferativa, anti-hipertensiva e  anti-inflamatória, servindo pacientes sob diferentes condições.

Nesse
 Essentia Atual, trazemos uma atualização sobre a sua possível utilidade clínica para o tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas, como, surpreendentemente, no tratamento de pacientes com esquizofrenia.

  Aproveite a leitura!

Berberina ajudando pacientes com esquizofrenia

Nas últimas décadas da pesquisa clínica, ocorreu um progresso significativo no fornecimento de um maior espectro de medicamentos para pacientes com esquizofrenia. No entanto, uma meta-análise recente (Haddad e Correll; 2018) indicou que a eficácia aguda dos antipsicóticos é modesta, especialmente nas tentativas de tratar deficiências cognitivas e sintomas negativos.

Paralelamente a esses importantes objetivos clínicos, a fisiopatologia da esquizofrenia se mostra fortemente associada à neuroinflamação. É relatado que os marcadores inflamatórios mudam na esquizofrenia crônica, se manifestando através do aumento da micróglia ativa, astrócitos prejudicados e expressão exagerada de diferentes citocinas, incluindo IL-1β, IL-6, proteína C-reativa, TNF-α e interferon na neuroimunologia, neuroplasticidade, neuroendócrina e transdução de sinal. 

De acordo com a hipótese da neuroinflamação, estudos anteriores sugeriram que alguns antibióticos e anti-inflamatórios não esteroides, incluindo minociclina, aspirina e celecoxibe, podem melhorar os sintomas negativos e os prejuízos cognitivos da esquizofrenia. No entanto, a utilidade clínica desses medicamentos é limitada devido às reações adversas conhecidas. No caso de antipsicóticos atípicos, observam-se efeitos adversos de síndrome metabólica, sedação excessiva, hipotensão postural, arritmia, boca seca, constipação, etc. Já no uso de antibióticos e anti-inflamatórios não esteroides, existe o risco de disbiose intestinal, lesão da mucosa gástrica e sangramento estomacal.

Berberina na melhora de danos

A berberina vem sendo testada em modelos animais e pacientes com esquizofrenia há algum tempo. Inicialmente, ensaios clínicos relevantes usaram a berberina em pacientes com esquizofrenia para a prevenção de distúrbios metabólicos resultantes do tratamento antipsicótico. Em experimentos animais, foi relatado que a berberina melhorou as deficiências cognitivas resultantes do diabetes por seus efeitos neuroprotetores, bem como melhora no comportamento do tipo depressivo.

Berberina no tratamento da esquizofrenia

Um passo adiante, Pu et al. (2023) realizaram um estudo clínico randomizado, aberto e conduzido em três hospitais na China, durante doze semanas, para:
• determinar a eficácia de 300 mg de berberina (três vezes ao dia) sobre os sintomas negativos e danos cognitivos em pacientes com esquizofrenia crônica;
• e medir os efeitos anti-inflamatórios da berberina via marcadores IL-1β, IL-6 e TNF-α.

Como critério de inclusão, os 106 pacientes do estudo (56 no grupo berberina, 50 no grupo placebo) tinham diagnóstico de esquizofrenia por pelo menos dez anos e apresentavam sintomas negativos como característica clínica dominante. Os sintomas negativos – manifestados como avolição, anedonia, embotamento afetivo, alogia e retraimento social – e os danos cognitivos estão fortemente correlacionados.

A Escala para Avaliação de Sintomas Negativos (SANS), teste de trilhas parte A (TMT-A), teste de trilhas parte B (TMT-B) e teste de aprendizagem verbal de Hopkins (HVLT) foram usados para avaliar os sintomas negativos e a função cognitiva em quatro momentos (linha de base, 1º, 2º e 3º mês).

Os resultados foram animadores: do início ao mês 3, os pacientes que receberam berberina demonstraram uma diminuição nos escores totais nas escalas clínicas SANS, TMT-A e TMT-B e mostraram uma redução no nível sérico de IL-1β, IL-6 e TNF-α, em comparação com os pacientes do grupo controle (P < 0,05). 

Após o tratamento com a berberina, houve correlações:
• entre a alteração do nível sérico de IL-1β e a alteração de SANS (P = 0,039), TMT-A (P < 0,001) e TMT-B (P < 0,001);
• entre a alteração do nível sérico de IL-6 e a alteração de TMT-A (P < 0,001) e TMT-B (P < 0,001);
• entre a alteração do nível sérico de TNF-α e a alteração de TMT-B (P < 0,001).

Dosagem já testada em estudo anterior

A dosagem da berberina que Pu et al. utilizaram em seu estudo – 300 mg, três vezes ao dia – teve como base um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido anteriormente por Li et al. (2022). Realizado durante oito semanas em 59 pacientes (32 no grupo berberina e 27 no grupo placebo), o estudo já havia constatado que a berberina pode melhorar os sintomas negativos através do efeito anti-inflamatório.

Desde a linha de base até a 8ª semana, o tratamento com a berberina melhorou significativamente a subescala de sintomas negativos (medidos pela escala de sintomas negativos e positivos PANSS) (P < 0,001) e reduziu a concentração plasmática de PCR, enquanto observou-se um aumento no grupo placebo (P = 0,024).

Além disso, no grupo da berberina, a alteração da concentração de PCR foi significativamente correlacionada positivamente com a alteração da subescala de sintomas negativos da PANSS em 8 semanas (P = 0,002).

Li et al. não encontraram diferença significativa nos eventos adversos entre os grupos berberina e placebo (P > 0,05). Confirmando os achados de segurança da dose testada, Pu et al. também encontraram boa tolerabilidade, relatando que as reações adversas mais frequentes foram náuseas (5 casos), leve dor estomacal (7 casos) e constipação (2 casos), que foram resolvidas com o tempo e bem aceitas pelos pacientes, sendo que cinco deles descontinuaram o protocolo.

Atividades farmacológicas em diferentes condições

Em 2022, Yarmohammadi et al. revisaram o potencial protetor da berberina contra diversas doenças, encontrando importantes efeitos para distúrbios metabólicos, câncer, doenças intestinais, doenças cardiovasculares, hepáticas, renais e do sistema nervoso central, tanto em estudos in vivo quanto in vitro

A berberina é um alcaloide extraído da família Berberidacea que vem demonstrando múltiplas atividades farmacológicas além da anti-inflamatória, incluindo as atividades antioxidante, anti-apoptótica, antiproliferativa e anti-hipertensiva.

Como uma inibidora da pró-proteína convertase subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) através de anticorpos monoclonais naturais, uma revisão sistemática e meta-análise realizada por farmacêuticos americanos, que avaliou 41 RCTs (n = 4.838 pacientes) que usaram a berberina por si só ou combinada com outros nutracêuticos (8-18 semanas) versus controle, encontrou um impacto positivo em pacientes com hiperlipidemia.

Na meta-análise, Hernandez et al. (2023) reportaram que a berberina por si:
• reduziu significativamente o colesterol total (MD −17,42 mg/dL [IC 95%: −22,91 a −11,93]), LDL (MD −14,98 mg/dL [IC 95%: −20,67 a −9,28]) e TG (MD −18,67 mg/dL [IC 95%: −25,82 a −11,51]); 
• enquanto aumentou o HDL (MD 1,97 mg/dL [IC 95%: 1,16 a 2,78]) (I2 > 72% para todas as análises).  

A berberina combinada provocou efeitos maiores:
• combinada com o arroz vermelho fermentado (red yeast rice) reduziu o colesterol total (MD −19,62 mg/dL [95% CI: −28,56 a −10,68]) e LDL (MD −18,79 mg/dL [95% CI: −28,03 a −9,54]);
• combinada com a silibina (Silybum marianum) reduziu o colesterol total (MD −31,81 mg/dL [95% CI: −59,88 a −3,73]) e LDL (MD −30,82 mg/dL [95% CI: −56,48 a −5,16]).

Entretanto, a atualização sobre a sua possível utilidade clínica para o tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas foi identificada apenas recentemente, e por isso o seu destaque.

Fontes:

Haddad P, et al. The acute efficacy of antipsychotics in schizophrenia: a review of recent meta-analyses

Pu Z, et al. Berberine improves negative symptoms and cognitive function in patients with chronic schizophrenia via anti-inflammatory effect: a randomized clinical trial

Li M, et al. Improvement of adjunctive berberine treatment on negative symptoms in patients with schizophrenia

Yarmohammadi F, et al. The therapeutic effects of berberine against different diseases: A review on the involvement of the endoplasmic reticulum stress

Hernandez A, et al. Impact of Berberine or Berberine Combination Products on Lipoprotein, Triglyceride and Biological Safety Marker Concentrations in Patients with Hyperlipidemia: A Systematic Review and Meta-Analysis

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26 DE ABRIL DE 2023 | EDIÇÃO 30

Olá!

Uma revisão sistemática e meta-análise recém-publicada no JAMA Pediatrics chamou a atenção para a necessidade de o tema da desordem alimentar entre crianças e adolescentes entrar  nos consultórios com mais constância. Afinal, essa desordem é um fator de risco para o transtorno alimentar, que parece estar presente de maneira subclínica em várias outras condições, como na obesidade e em certos transtornos de humor. 

Ao mesmo tempo, estudos vêm procurando biomarcadores para ajudar a prática clínica. E algumas associações já foram identificadas, como o eixo cérebro-intestino e, mais recentemente, os níveis de ácido úrico em alguns tipos de transtornos alimentares. Confira nesta Essentia Atual uma atualização sobre as descobertas dos estudos nessa área.

  Aproveite a leitura!

Alimentação desordenada, transtorno alimentar e o ácido úrico

Alguns transtornos alimentares, que compartilham características com a alimentação desordenada, podem ter o ácido úrico como um biomarcador de orientação da gravidade. Como os termos são parecidos, é importante distinguir que o transtorno alimentar é um diagnóstico clínico (como anorexia, bulimia, compulsão alimentar, transtorno alimentar restritivo evitativo, ruminação, síndrome do comer noturno, etc.), enquanto que a alimentação desordenada refere-se a padrões alimentares "anormais" que não chegam a atender aos critérios para um diagnóstico de transtorno alimentar.

Alguém com um transtorno alimentar pode apresentar comportamentos alimentares desordenados, mas nem todas as pessoas com comportamentos alimentares desordenados apresentam distúrbio alimentar.

No entanto, no médio e longo prazos, uma alimentação desordenada atua como um fator de risco do transtorno alimentar – uma condição grave, geralmente secretiva, que pode durar décadas para a sua modulação; consequentemente, afetando profundamente a saúde social-física-mental.

Entre as características que são similares às duas condições, as pessoas afetadas pensam que o problema não é suficientemente sério para pedir ajuda, sentem dificuldade em lidar com os seus sentimentos quando perdem o controle sobre o alimento (um misto de impotência, vergonha e culpa), apresentam uma relação suspeita com as refeições ou grupos de alimentos e/ou apresentam conceitos negativos sobre sua imagem corporal.

Além da alimentação desordenada, um dos fatores ambientais, o transtorno alimentar pode ser também impulsionado pela genética, neurobiologia e/ou situação hormonal. Adicionando complexidade a algo já complexo, o transtorno obsessivo-compulsivo e alguns transtornos de humor, como a bipolaridade e a depressão, muitas vezes estão presentes no distúrbio alimentar, e Tagay et al. (2014) encontraram que aproximadamente uma em cada quatro pessoas com transtorno alimentar apresenta sintomas de transtorno de estresse pós-traumático (TEPT).

Assim, o eixo intestino-cérebro vem também sendo investigado, apontando para a microbiota e a presença de disbiose intestinal, como observado por Fan et al. (2023) em humanos e animais com anorexia nervosa. E o ácido úrico também vem sendo analisado em alguns transtornos mentais, com achados preliminares de níveis mais altos, p.ex., no TEPT, no transtorno de ansiedade e nos transtornos alimentares que envolvem a compulsão alimentar.

Alimentação desordenada

Dietas e tendências alimentares restritivas – geralmente, de difícil manutenção, gerando o "efeito ioiô" – são um tema quente, que induz a muitos cliques nas redes sociais. Neste momento, entre os cliques de emagrecimento, as redes sociais vêm alimentando o entusiasmo por um tipo relativamente novo de medicamento, os agonistas do receptor de GLP-1, que originalmente foi projetado para pacientes com diabetes tipo 2. Ao mesmo tempo, já existem pela internet declarações de pessoas que, ao parar de tomar o medicamento, o peso voltou (e por vezes, mais do que o "perdido").

Uma suspeita sobre as tendências restritivas ao redor do alimento é que o aparecimento das dietas parece ter impulsionado o crescimento de transtornos alimentares. A privação alimentar pode ser danosa para o cérebro de algumas pessoas e até o jejum intermitente pode não ser aconselhável para as que apresentam fatores de risco ou histórico de alimentação desordenada ou transtorno alimentar.

Sob esse contexto, recentemente publicada no JAMA Pediatrics, uma revisão sistemática e meta-análise lançou uma luz da situação global, mostrando como a alimentação desordenada anda se tornando prevalente entre os adolescentes.

López-Gil et al. (2023) incluíram na sua análise somente estudos que utilizaram o questionário "Sick, Control, One, Fat, Food" (SCOFF) de 5 itens, uma medida de triagem utilizada para transtornos alimentares, mesmo que relativamente limitada para a detecção de diferentes manifestações. Para evitar viés de seleção, os investigadores também tiveram o cuidado de não incluir os estudos que coletaram dados durante a pandemia da covid-19.

O processo seletivo encontrou trinta e dois estudos, com um total de 63.181 participantes, de 16 países. A proporção geral de crianças e adolescentes com alimentação desordenada foi de 22,36% (95% CI, 18,84%-26,09%; P < 0,001). As meninas foram significativamente mais propensas a relatar alimentação desordenada do que os meninos (P < 0,001). A alimentação desordenada tornou-se mais elevada com o aumento da idade e aumento do índice de massa corporal.

Os números encontrados são realmente perturbadores. Mundialmente, eles indicam que cerca de um em cada cinco meninos e uma em cada três meninas sofrem de alimentação desordenada.

Transtorno alimentar e o ácido úrico

Como grande parte dos pacientes com transtorno alimentar sentem vergonha, não acham que têm um problema sério ou não querem interferência, eles relatam outros problemas durante a anamnese, possivelmente desejando que o médico identifique o problema real.

Historicamente, o ácido úrico (frutose-purina) servia para emitir sinal de armazenamento nutricional durante o período de escassez de alimento. Entre as hipóteses, tem-se que nos pacientes com distúrbio alimentar, uma sinalização exacerbada ou alterada pode estar influenciando o comportamento alimentar. Se direta ou indiretamente, co-causa ou efeito, estudos recentes vêm encontrando níveis de ácido úrico mais elevados em pacientes que apresentam certos distúrbios alimentares.

Em um novo trabalho editado por Patel e Preedy (2023), no capítulo sobre o ácido úrico, Dubner et al. pontuaram que a modulação dos níveis de ácido úrico para alguns pacientes poderia ajudar a melhorar o estado. Se solidamente evidenciado, esse racional poderia ser expandido para a desordem bipolar, associada por alguns estudos a níveis mais altos de ácido úrico.

Em 2015, Lu et al. descobriram que o ácido úrico periférico aumenta a expressão de citocinas pró-inflamatórias, ativa a via NF-kB e aumenta a gliose no hipotálamo, produzindo mais resposta inflamatória e alterando a resposta da leptina, um hormônio peptídico que participa de vários processos fisiológicos, incluindo a regulação do apetite.

Uma das limitações atuais para interpretar o conjunto crescente dos achados é que muitas vezes os projetos de execução dos estudos não especificam ou não diferenciam os tipos de transtorno da população estudada, generalizando todos sob o termo "transtorno alimentar" ou intercambiando termos como se representassem uma mesma coisa.

No entanto, entre outros, observa-se uma constante associação entre o ácido úrico elevado e a compulsão alimentar (binge eating), com ou sem obesidade, como também no caso da anorexia nervosa através do excesso de exercícios em conjunto com a privação-compulsão-purgação alimentares.

Em pacientes com obesidade, Sucurro et al. (2015) avaliaram o perfil metabólico e inflamatório na presença ou não da compulsão alimentar. Entre os achados, a presença da compulsão alimentar nos pacientes com obesidade foi indicada por um pior perfil metabólico e inflamatório, apresentando níveis significativamente mais baixos de HDL (P < 0,05) e níveis mais elevados de HbA1c (P < 0,01), ácido úrico (P < 0,05), taxa de hemossedimentação (P < 0,001), PCR (P < 0,01), contagem de leucócitos (P < 0,01) e maior resistência à insulina (P < 0,01).

Tecnicamente, a obesidade não é considerada um transtorno alimentar, pois não está na seção de Transtornos Alimentares do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5). Entretanto, empiricamente, pode-se pensar que, entre os pacientes com obesidade, muitos deles podem estar lutando contra um distúrbio alimentar, bem como tratamentos clínicos de obesidade podem estar sendo boicotados por um transtorno alimentar não diagnosticado.

Lembrando que, atualmente, o ácido úrico está no foco de discussões médicas internacionais de variadas áreas, como a síndrome metabólica, a hipertensão e a obesidade, com a observação de que os níveis séricos laboratoriais tradicionalmente considerados como "normais" (na época, para a gota e cálculo renal) podem estar desatualizados, afetando algumas áreas da prática clínica e a saúde geral dos pacientes de maneira subclínica .

Fontes:

Butler M, et al. The Role of the Gut Microbiome, Immunity, and Neuroinflammation in the Pathophysiology of Eating Disorders

Kleiman S, et al. The Intestinal Microbiota in Acute Anorexia Nervosa and During Renourishment: Relationship to Depression, Anxiety, and Eating Disorder Psychopathology

Fan Y, et al. The gut microbiota contributes to the pathogenesis of anorexia nervosa in humans and mice

Tagay S, et al. Eating Disorders, Trauma, PTSD and Psychosocial Resources

McElroy S, et al. Comorbidity of eating disorders with bipolar disorder and treatment implications

Mangweth B, et al. Family study of the aggregation of eating disorders and mood disorders

Altman S, et al. What is the association between obsessive-compulsive disorder and eating disorders?

KFF Health News - Tahir D and Norman H. Social Media Is Fueling Enthusiasm for New Weight Loss Drugs. Are Regulators Watching?

Sheridan M, et al. Early deprivation alters structural brain development from middle childhood to adolescence

Ganson K, et al. Intermittent fasting: Describing engagement and associations with eating disorder behaviors and psychopathology among Canadian adolescents and young adults

Ma W, et al. Global Proportion of Disordered Eating in Children and Adolescents: A Systematic Review and Meta-analysis

Goltser T, et al. Uric Acid Levels and Eating Disorders

Lu W, et al. Uric Acid Produces an Inflammatory Response through Activation of NF-κB in the Hypothalamus: Implications for the Pathogenesis of Metabolic Disorders

Watters A, et al. Uric acid levels in adult patients with severe eating disorders

Giesser R, et al. Elevated salivary uric acid levels among adolescents with eating disorders

Simeunovic M, et al. Anorexia nervosa and uric acid beyond gout: An idea worth researching

Gupta M, et al. Elevated serum uric acid in eating disorders: A possible index of strenuous physical activity and starvation

Succurro E, et al. Obese Patients With a Binge Eating Disorder Have an Unfavorable Metabolic and Inflammatory Profile

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Essential Atual

15 DE MARÇO DE 2023 | EDIÇÃO 29

Olá!

Vez ou outra, um estudo científico sobre um nutracêutico, ou uma molécula encontrada na natureza e produzida comercialmente, recebe ampla atenção das mídias. Com frequência, as manchetes jornalísticas podem confundir os leitores pela falta de contexto.

O mais recente, "The artificial sweetener erythritol and cardiovascular risk", de Witkowski et al. (2023), publicado em Nature Medicine, chamou a atenção de médicos e nutricionistas, pois o seu manuscrito deu a entender que o eritritol dietético causaria risco cardiovascular.

Por isso, esta edição da Essentia Atual traz uma interpretação crítica dos dados, baseada no conjunto da pesquisa contínua sobre o eritritol. 

Aproveite a leitura!

Eritritol em foco

Neste texto, pontuamos possíveis correções e agregarmos achados anteriores e atuais pertinentes, que não foram discutidos pela equipe da Clínica de Cleveland, EUA, com o objetivo de contribuir para sua contextualização.

Pontuações sobre o novo estudo

A - Witkowski et al. correlacionaram o nível elevado de eritritol plasmático com o risco de eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE) ao conduzir análises metabolômicas em amostras de plasma em jejum de 1.157 participantes ao longo do período máximo de seguimento de 3 anos. Nesta "coorte de descoberta", a taxa de risco (HR) foi de 3,22 (95% CI: 1,91–5,41, P<0,0001).1. Vale ressaltar que os autores incluíram apenas indivíduos com risco de MACE e não obtiveram dados sobre a dieta, atividade física e outros fatores relacionados.

B - Os pesquisadores então validaram esse resultado em duas outras coortes independentes dos Estados Unidos (n=2.149) e da Europa (n=833), conduzindo ensaios metabolômicos específicos de eritritol em amostras de plasma em jejum e analisando associações com MACE em 3 anos de acompanhamento. Mais uma vez, os resultados mostraram uma correlação entre os níveis de eritritol circulante mais elevados e a incidência de MACE.

Os participantes já eram portadores ou tinham histórico de DAC, e os autores não controlaram a dieta. Durante os anos da coleta sanguínea da coorte americana, 2001 a 2007, o eritritol não estava disponível de maneira significante comercialmente. A Food and Drug Administration  (FDA) reconheceu o eritritol como geralmente seguro (GRAS), liberando-o para ser usado em alimentos em setembro de 2001.

Comercialmente, sabe-se que depois da permissão oficial de uso de um ingrediente, levam-se anos para que ele realmente atinja popularidade. Portanto, o resultado deste estudo indica que os níveis plasmáticos de eritritol estavam associados à produção endógena.

C - Para avaliar a possibilidade de que o eritritol pudesse contribuir para o risco de MACE ao aumentar a coagulação sanguínea, Witkowski et al. então aplicaram várias concentrações de eritritol ou solução de controle ao plasma rico em plaquetas (PRP) de adultos saudáveis (n=55) e observaram uma relação dose-dependente entre a intervenção com eritritol e a agregação plaquetária. Além disso, ao injetar camundongos com eritritol (25 mg/kg), ocorreu uma aceleração na taxa de formação de coágulos em relação ao controle.

As concentrações séricas de eritritol nesse experimento animal foram mais do que o dobro das concentrações mais altas observadas nas coortes de descoberta (EUA e Europa). Da mesma forma, os efeitos na agregação plaquetária no PRP foram significativos apenas em níveis de eritritol próximos e acima do limite superior das concentrações observadas nas coortes humanas.

Portanto, esses resultados justificam uma correlação entre o nível de eritritol circulante e o risco de MACE, embora apenas em níveis fisiológicos de eritritol especialmente altos, já que tanto as coortes humanas quanto os experimentos mecanísticos falharam em mostrar um efeito na maioria das faixas fisiológicas.

D - No experimento seguinte (COSETTE), oito participantes tomaram uma bebida adoçada com 30 g de eritritol. Como resultado, os níveis circulantes aumentaram em até 1.000 vezes os valores basais em 30 minutos – bem acima dos intervalos em que os efeitos de coagulação estavam presentes – e não retornaram a níveis mais normais em até quase dois dias.

Revendo as informações sobre o eritrol

O eritritol é um poliol

Os polióis (ou álcoois de açúcar) são um grupo de carboidratos de baixa digestão, derivados da hidrogenação de sua fonte de açúcar através do processo de fermentação. Naturalmente presente em pequenas quantidades nos alimentos (vegetais e frutas), e utilizado no Japão desde 1999, o eritritol (zero caloria) ajuda a minimizar o uso de adoçantes artificiais, de açúcares e de frutose, especialmente para pacientes com diabetes ou pré-diabetes. Vale ressaltar que Witkowski et al. referem-se incorretamente ao eritritol como um adoçante artificial, citando estudos sobre, por exemplo, o acessulfame e a sucralose.

As análises de segurança do eritritol foram conduzidas por várias entidades reguladoras baseadas em múltiplos estudos animais e humanos. Em geral, a ingestão excessiva de polióis está associada a efeitos gastrointestinais indesejáveis, incluindo náuseas, distensão abdominal e diarreia. Esses efeitos adversos são atribuídos ao fato de os polióis serem pouco absorvidos, induzindo assim um efeito osmótico e retenção de água no intestino. Além disso, os polióis não absorvidos podem sofrer fermentação pela microbiota intestinal, resultando na formação de gases.

No entanto, a maior parte de uma carga de eritritol é absorvida com uma quantidade relativamente mínima atingindo o cólon, sendo assim um poliol com baixo índice de efeitos colaterais intestinais. Os limites superiores de tolerância para o eritritol podem ser maiores do que para outros polióis (0,66 gm/kg/dia em homens e 0,80 gm/kg/dia em mulheres). Como qualquer ingrediente alimentar, recomenda-se consumir com moderação.

Voltando ao estudo de Witkowski et al. Eles escreveram que "a ingestão diária de eritritol na população total dos EUA foi estimada em até 30 g por dia em alguns participantes com base nos dados da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição de 2013–2014 e nos registros do FDA". A fonte de sua citação diz que a média estimada por usuário de todos os usos pretendidos de eritritol (portanto, incluindo medicamentos, alimentos e saúde bucal) foi calculada em 13 g/dia.

Em 2017, Hootman et al. demonstraram que o eritritol é sintetizado endogenamente a partir da glicose através da via das pentoses-fosfato (PPP) em experimentos de incubação de sangue ex vivo assistidos por isótopos estáveis e através da conversão in vivo de eritritol em eritronato em experimentos de sangue seco assistidos por isótopos estáveis. Esse metabolismo de glicose para eritritol anteriormente não reconhecido foi publicado no PNAS, trazendo a PPP como contribuinte para o risco de ganho de peso.

Em 2022, Ortiz et al. publicaram em Frontiers in Nutrition que o eritritol intracelular foi diretamente associado à concentração de glicose no meio. Tanto o estresse oxidativo induzido quimicamente quanto a ativação constitutiva do fator de transcrição da resposta antioxidante NRF2 elevaram o eritritol intracelular através da PPP e suas enzimas não oxidativas.10 O fluxo através da PPP – um ramo do metabolismo da glicose – é um mecanismo de defesa-chave para combater o excesso de estresse oxidativo.

O grupo que recebeu um multivitamínico, contendo as vitaminas B1, B3, B6, B9 e B12 em doses baixas, mas não betaína, obteve redução média de 15,5% (-21,2 a -9,4); desse modo, um resultado inferior, mas também significativo (p < 0,001), em comparação com o controle. Portanto, o estudo de Lu et al. (2023) parece mostrar que a betaína, quando usada junto a vitaminas do complexo B, recebe influência aditiva ou agregadora, possivelmente, obtendo resultados positivos sobre os níveis de Hcy em dose (mais) baixa.

Portanto, uma fragilidade para uma correlação entre o eritritol dietético e MACE é a falta de dados sobre a dieta dos participantes: se rica em carboidratos, quantos participantes consumiam eritritol na época, e a frequência/quantidade do seu consumo antes da análise sanguínea. 

O eritritol sérico pode ser um marcador precoce cardiometabólico

O conjunto da pesquisa recente vem assinalando que o eritritol sérico é um potencial biomarcador preditivo do início de doenças crônicas e complicações associadas. Em uma grande coorte prospectiva, o eritritol sérico basal se mostrou elevado em indivíduos que desenvolveram doença cardiovascular ou diabetes tipo 2 até 20 anos depois.

Outro estudo recente comparou pacientes com fatores de risco cardiovascular que desenvolveram e não desenvolveram DAC. O eritritol sérico se apresentou significativamente elevado naqueles que desenvolveram a DAC. Além disso, o eritritol também demonstrou prever o risco de complicações diabéticas, incluindo retinopatia, nefropatia e rigidez arterial.

Estudos recentes sobre a segurança de uso

Teysseire et al. (2023) investigaram os efeitos metabólicos da administração intragástrica aguda de 25g de D-alulose e 50g de eritritol nas concentrações de glicose, insulina, grelina, bem como os aspectos de segurança de ambos os adoçantes. O estudo usou um design cruzado, duplo-cego, controlado por placebo (n=18; 19-35 anos). Em comparação com o controle (água), os resultados mostram que: (i) as concentrações de glicose e insulina não aumentaram em resposta aos adoçantes; (ii) as concentrações de grelina diminuíram em resposta ao eritritol, mas não à D-alulose; (iii) ambos não afetaram os lipídios sanguíneos, ácido úrico e hsCRP.

Wölnerhanssen et al (2021) avaliaram o efeito dose-dependente na estimulação da liberação de hormônios intestinais, além da velocidade de esvaziamento gástrico, secreção de glucagon, motilina e polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), e possíveis efeitos colaterais. Foi um estudo randomizado, duplo-cego, cruzado e controlado por placebo (n=12). Os participantes receberam uma das seguintes soluções de teste diretamente no estômago durante 2 min: 10, 25 ou 50 g de eritritol + 50 mg de acetato de sódio dissolvido em 300 mL de água ou placebo.

Todas as doses de eritritol estimularam a liberação de hormônios gastrointestinais (CCK, aGLP-1 e PYY) e retardaram o esvaziamento gástrico, de maneira dose-dependente. Não houveram efeitos na liberação de glicose no sangue, insulina, glucagon, motilina ou GIP, lipídios ou ácido úrico, nem efeitos adversos intestinais.

Concluindo

Fatores confundidores são normais em estudos nutricionais e, portanto, requerem métodos de controle para diminuir o impacto das "variáveis de confusão". Sem controle ou ao menos o uso de questionário dietético, o time da Clínica de Cleveland encontrou o que estudos anteriores já vinham sugerindo: níveis séricos de eritritol possuem o potencial de se tornarem um marcador de saúde ou doença precoce.

Por que esse resultado gerou tanto alarde, chegando a catapultar o eritritol exógeno como um vilão? A resposta começa pela escolha enviesada do título do estudo. Depois, o manuscrito apresenta viés confundidor para leitores não versados na área da pesquisa científica.

Na conclusão do seu estudo, por exemplo, Witkowski et al. citam o artigo de pesquisa metabolômica de Wang et al. (2019), onde encontraram 19 analitos diferentes – um dos quais, o eritritol – que ajudaram coletivamente a previsão de risco de DAC. No entanto, a amostragem dos participantes do estudo de coorte prospectivo (ARIC; n=15.792; 45-64 anos), que Wang et al. se basearam, foi originalmente obtida entre 1987 e 1989 – mais de uma década antes da liberação comercial do ingrediente eritritol pela FDA.

Por fim, é clara a necessidade de uma revisão do estudo por pares qualificados. O estudo de Witkowski et al. não apresenta evidência que justifique um paciente parar de usar o eritritol de maneira moderada. Possíveis dúvidas surgidas precisam de novos estudos clínicos controlados para o contínuo aprendizado sobre o tema.

Fontes:

Witkowski M, et al. The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk

USDA: Sugar and Sweeteners Yearbook Tables

Munro I, et al. Erythritol: an interpretive summary of biochemical, metabolic, toxicological and clinical data

Bordier V, et al. Absorption and Metabolism of the Natural Sweeteners Erythritol and Xylitol in Humans: A Dose-Ranging Study

Fint N, et al. Effects of erythritol on endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus: a pilot study

Ishikawa M, et al. Effects of Oral Administration of Erythritol on Patients with Diabetes

Mela D, et al. Erythritol: An In-Depth Discussion of Its Potential to Be a Beneficial Dietary Component

GAS: Notice 789 for Erythritol

Hootman K, et al. Erythritol is a pentose-phosphate pathway metabolite and associated with adiposity gain in young adults

Ortiz S, et al. Erythritol synthesis is elevated in response to oxidative stress and regulated by the non-oxidative pentose phosphate pathway in A549 cells

Stincone A, et al. The return of metabolism: biochemistry and physiology of the pentose phosphate pathway

Wang Z, et al. Metabolomic Pattern Predicts Incident Coronary Heart Disease 

Rebholz C, et al. Serum metabolomic profile of incident diabetes 

Shao M, et al. Serum and urine metabolomics reveal potential biomarkers of T2DM patients with nephropathy

Zhou L, et al. Plasma Metabonomic Profiling of Diabetic Retinopathy

Katakami N, et al. Plasma metabolites associated with arterial stiffness in patients with type 2 diabetes

Teysseire F, et al. Metabolic Effects and Safety Aspects of Acute D-allulose and Erythritol Administration in Healthy Subjects

Wölnerhanssen B, et al. Gastric emptying of solutions containing the natural sweetener erythritol and effects on gut hormone secretion in humans: A pilot dose-ranging study


Citrulina Micro-SR - Sugestões de fórmulas
Essential Atual

28 DE FEVEREIRO DE 2022 | EDIÇÃO 28

Olá!

A literatura científica vem progredindo acerca do complexo B. Estudos apontam aprendizados nas funcionalidades inter-relacionadas das oito vitaminas nos níveis celulares e sistêmico, sendo algumas delas mais proeminentes ao apontar relações associativas, como o déficit de folato e/ou vitamina B12 e níveis mais altos de homocisteína.

Há décadas, portanto, essa interação é estudada e se antes estavam mais focadas em populações adultas, hoje essa relação é observada cada vez mais em populações pediátricas. Esta edição da Essentia Atual traz o resultado de estudos recém-publicados sobre esse importante tema associado à longevidade qualitativa, incluindo doses e a ajuda da betaína, entre outros detalhes.

Aproveite a leitura!

Complexo B, betaína, homocisteína e interações

Com o aumento da idade, observa-se uma relação inversa entre os níveis de homocisteína e vitaminas do complexo B. No entanto, essa relação também pode ser observada na população pediátrica. Grande parte da prevalência de níveis séricos elevados de homocisteína (Hcy) nessas populações é atribuída a uma baixa ingestão de vitaminas, como as do complexo B, além de outros fatores ambientais e genéticos.

O folato e as vitaminas B2, B6 e B12 são nutrientes essenciais para o metabolismo da Hcy, como a síntese de ácidos nucleicos e a geração do grupo metil. Evidências emergentes sugerem que o baixo status dessas vitaminas, em longo prazo, pode levar a uma série de condições de saúde, como a adiposidade, dislipidemia, disfunção endotelial vascular, intolerância à glicose e resistência à insulina. Consequentemente, a hiper-homocisteinemia pode atuar como um fator de risco às principais causas de mortalidade e morbidade em todo o mundo, além do risco de várias doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, cânceres e, possivelmente, síndrome metabólica.

A investigação sobre a síndrome metabólica (MetS) e os níveis baixos de vitaminas do complexo B é um pouco mais recente, mas os resultados consecutivos vêm mostrando a associação sob diferentes vias. De maneira panorâmica, Zhu et al. (2023) relatam através do seu estudo de coorte de 4.414 adultos americanos – acompanhados desde a idade média de 24,9 anos, por um período de trinta anos – que a ingestão e as concentrações séricas de folato e vitaminas B6 e B12 se mostraram inversamente associadas à incidência de MetS.

Além da avaliação dietética (incluindo suplementos) e questionários, o design do estudo publicado no JAMA contou com a coleta de amostras séricas em jejum de uma subcoorte de 1.430 participantes nos anos de exame 0, 7 e 15 para avaliar os níveis das vitaminas B e as concentrações de Hcy. Tanto níveis mais baixos das vitaminas B se correlacionaram com níveis mais elevados de Hcy quanto níveis mais altos de Hcy se correlacionaram com a MetS.

De maneira preventiva ou corretiva, um estudo clínico randomizado, duplo-cego e controlado, publicado no European Journal of Nutrition, investigou os efeitos da suplementação de baixas doses de vitaminas do complexo B e betaína para a redução das concentrações de Hcy entre adultos chineses (18-65 anos) com hiper-homocisteinemia (>15 μmol/L), mas ainda considerados saudáveis.

Semelhante ao folato, a betaína, cujo precursor é a colina, também age como doadora importante de metil para a Hcy, reduzindo assim o excesso da sua concentração circulante por meio de vias metabólicas de um carbono. A estratégia de adicionar betaína à suplementação de B serve para a otimização das vias de metilação e aborda certas possíveis limitações individuais, como aqueles com homocistinúria resistente à piridoxina e hiper-homocisteinemia devido à atividade deficiente da cistationina β-sintase, ou após um aumento da carga pós-metionina na homocisteína.

No estudo, Lu et al. (2023) forneceram 400mcg de ácido fólico; 8mg de vitamina B6; 6,4mcg de vitamina B12, e 1g de betaína, diariamente. Após 12 semanas, em comparação com o grupo placebo, o grupo suplementado apresentou uma redução significativa nas concentrações plasmáticas de Hcy (diferença média do grupo − 3,87; P = 0,012; taxa de redução de 10,1%; P < 0,001, ambos ajustados por covariável).

Em comparação com os estudos realizados anteriormente com design semelhante, os resultados obtidos por Lu et al. se mostram relevantes tendo em vista a baixa dose de betaína utilizada, o que sugere um efeito aditivo.

Anteriormente, uma meta-análise de 2013, por exemplo, observou redução da concentração de Hcy sérica em μmol/L (P=0.01) ao analisar cinco ensaios que utilizaram betaína por si só, mas na dose de 4g, entre 6 e 24 semanas.

Um outro exemplo do uso da betaína na dose de 4g, vem através do estudo de James et al. (2019), publicado no PLOS Medicine, com resultados positivos do uso combinado de vitaminas B + betaína, ou não, na forma de bebida entre mulheres saudáveis e relativamente jovens (18-45 anos). Após doze semanas, o grupo B + betaína apresentou redução da Hcy plasmática média de 23,6% (-29,5 a -17,1) (p < 0,001), em comparação com o grupo controle.

O grupo que recebeu um multivitamínico, contendo as vitaminas B1, B3, B6, B9 e B12 em doses baixas, mas não betaína, obteve redução média de 15,5% (-21,2 a -9,4); desse modo, um resultado inferior, mas também significativo (p < 0,001), em comparação com o controle. Portanto, o estudo de Lu et al. (2023) parece mostrar que a betaína, quando usada junto a vitaminas do complexo B, recebe influência aditiva ou agregadora, possivelmente, obtendo resultados positivos sobre os níveis de Hcy em dose (mais) baixa.

Por uma perspectiva mais holística da "vitamina B"

Historicamente, percebe-se que as investigações epidemiológicas e de ensaios controlados em humanos – e os comentários científicos resultantes – focaram quase exclusivamente no pequeno subconjunto de vitaminas (B9/B12/B6) que são as vitaminas B mais proeminentes (mas não exclusivas) envolvidas no metabolismo da homocisteína.

No entanto, o grupo de oito vitaminas hidrossolúveis do complexo B desempenha funções essenciais e estreitamente inter-relacionadas no funcionamento celular, atuando como coenzimas em uma vasta gama de reações enzimáticas catabólicas e anabólicas. Citando somente alguns dos seus efeitos coletivos prevalentes sobre o cérebro, tem-se a produção de energia, síntese/reparo de DNA/RNA, metilação genômica e não genômica e a síntese de numerosos neuroquímicos e moléculas de sinalização. Notavelmente, a associação entre a hiper-homocisteinemia, o declínio cognitivo e a demência já foi relatada em vários estudos, incluindo possíveis papéis da B1 e B2 na patogênese do declínio cognitivo.

Já um artigo de revisão (Bekdash; 2023), publicado como parte da edição especial do Molecular and Cellular Biology, sobre a conexão de moléculas doadoras de metila, como a colina, betaína, metionina, vitaminas B6, B9 e B12, a alterações epigenéticas, distúrbios relacionados ao estresse e saúde cerebral, recomenda um monitoramento contínuo desses nutrientes em todos os estágios de desenvolvimento para um cérebro mais saudável.

Evidências de pesquisas em humanos mostram claramente que uma proporção significativa das populações de países desenvolvidos sofre de deficiências ou insuficiências em um ou mais desse grupo de nutrientes, incluindo outras vitaminas do complexo B. Na ausência de uma dieta ideal e/ou presença de condições limitantes de sua ótima absorção, a administração de todo o complexo B, em vez de um pequeno subconjunto, funciona, além do aspecto da homocisteína, para preservar a saúde no longo prazo como um todo.

Enquanto acompanhamos o desenvolvimento da pesquisa de maneira integrativa, aos poucos, instituições de saúde estão renovando suas diretrizes e recomendando o monitoramento isolado dos níveis de vitamina B12 em pacientes sob o uso da metformina, uma interação que também associa a níveis mais altos de homocisteína.

Interação drogas e estilo de vida

O aumento da concentração sérica de Hcy nos pacientes tratados com metformina vem sendo confirmado por uma série de estudos observacionais desde a década de 90. Em 2016, na análise de subgrupo de uma meta-análise de estudos randomizados e controlados, publicada em Nutrients, Zhang et al. encontraram que a metformina foi significativamente associada a um aumento da concentração de Hcy na ausência de suplementação exógena de ácido fólico ou vitaminas do grupo B (MD, 2,02 μmol/L; 95% CI, 1,37~2,67 μmol/L, p < 0,00001), mas com uma concentração diminuída de Hcy sérica na presença dessas suplementações exógenas (MD, −0,74 μmol/L; 95% CI, −1,19~−0,30 μmol/L, p=0,001).

Recém-publicado no Journal of Academic Medicine and Pharmacy, o estudo de Sharan et al. (2023) confirmou mais uma vez a interação droga-nutriente em pacientes com diabetes e uso de metformina (> 6 meses) versus controles (média de idade dos grupos, 64 anos). Quarenta e dois por cento do grupo metformina apresentou nível de vitamina B12 considerado deficiente (≤150) versus dezesseis por cento no grupo controle.

Além dessa depleção causada pelo uso crônico da metformina, atualmente, são vários os cofatores de risco que podem limitar a obtenção e absorção de vitaminas B. Pessoas com distúrbios gastrointestinais, distúrbios inflamatórios intestinais ou condições autoimunes, a cirurgia bariátrica, o uso crônico de bomba de próton, antibióticos e a adoção de dietas com eliminação ou redução de fontes animais, como veganas e vegetarianas, respectivamente, são alguns exemplos.

Fontes:

Leal A, et al. Homocysteine: cardiovascular risk factor in children and adolescents? - ScienceDirect

Zhu J, et al. Folate, Vitamin B6, and Vitamin B12 Status in Association With Metabolic Syndrome Incidence | Adolescent Medicine | JAMA Network Open

McRae, Marc P. Betaine supplementation decreases plasma homocysteine in healthy adult participants: a meta-analysis - PMC

Lu X, et al. Effects of low-dose B vitamins plus betaine supplementation on lowering homocysteine concentrations among Chinese adults with hyperhomocysteinemia: a randomized, double-blind, controlled preliminary clinical trial | SpringerLink

Smith A, et al. The worldwide challenge of the dementias: A role for B vitamins and homocysteine?

Mikkelsen K, et al. Cognitive decline: A vitamin B perspective

Kennedy D, et al. B Vitamins and the Brain: Mechanisms, Dose and Efficacy—A Review - PMC

Cassiano L, et al. Neuroinflammation regulates the balance between hippocampal neuron death and neurogenesis in an ex vivo model of thiamine deficiency

Zhang Q, et al. Metformin Treatment and Homocysteine: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials - PMC

Medicines & Healthcare products Regulatory Agency, Metformin and reduced vitamin B12 levels: new advice for monitoring patients at risk

Bekdash, Rola A. Methyl Donors, Epigenetic Alterations, and Brain Health: Understanding the Connection

Yago M, et al. The Use of Betaine HCl to Enhance Dasatinib Absorption in Healthy Volunteers with Rabeprazole-Induced Hypochlorhydria | SpringerLink

Citrulina Micro-SR - Sugestões de fórmulas
Essential Atual

18 DE JANEIRO DE 2023 | EDIÇÃO 27

Olá!

Crescentemente reconhecida por exercer atividade fibrinolítica potente e produzir efeitos anti-hipertensivos, antiateroscleróticos e hipolipemiantes, antiplaquetários e neuroprotetores, a enzima nattokinase ainda não tem estabelecida de forma consensual sua dosagem ideal para tratamentos.

Nesse cenário, trazemos para esta Essentia Atual um estudo recentemente publicado em Frontiers, que analisou dados de 1.062 pacientes para avançar na definição da dosagem efetiva aproximada para o tratamento de aterosclerose e hiperlipidemia.

Boa leitura!

Nattokinase na doença cardiovascular: investigando a dose

A nattokinase (NK) é uma das muitas enzimas derivadas do produto alimentar nattō (soja cozida e fermentada pela bactéria Bacillus subtilis). Pesquisas recentes demonstraram que essa enzima sistêmica pode exercer atividade fibrinolítica potente, efeitos anti-hipertensivos, antiateroscleróticos e hipolipemiantes, antiplaquetários e neuroprotetores, entre outros.

De fato, já utilizada como um agente fibrinolítico com propriedades multifarmacológicas, a NK tem recebido muita atenção da comunidade científica e das indústrias farmacêuticas nos últimos anos. Além das suas ações biológicas, especialmente importantes para as doenças cardiovasculares, em comparação com substâncias comerciais, a NK não desencadeia aberração cromossômica e mutação genética. Além disso, possui uma ação de longo prazo, maior dose tolerável e estabilidade.

Vantagens à parte, historicamente, as informações sobre a dose ideal proposta de NK causam confusão e, assim, um limitado uso do seu potencial. Embora usada em todo o mundo, as doses variam muito entre os estudos clínicos, podendo variar até 10 vezes. Ou seja, entre os estudos, encontramos doses diárias desde tão baixas quanto 1.200 FU; 2.000 FU; 3.000 FU; 4.000 FU a doses maiores, 6.000 FU; 7.000 FU e 13.000 FU. [A medida FU (unidade fibrinolítica) indica a potência (ação) do ativo. Atualmente, o padrão para a produção de NK está na potência de 2.000 FU (em 100mg) por cápsula.]

Com isso, um importante estudo, publicado na revista Frontiers, foi realizado com o objetivo de estabelecer uma dose efetiva aproximada, ou seja, a potência necessária de NK como tratamento confiável na progressão da aterosclerose e hiperlipidemia.

Chen et al. (2022) analisaram retrospectivamente os dados de 1.062 participantes (65-85 anos) chineses que receberam NK para o tratamento de aterosclerose e hiperlipidemia, por via oral durante 12 meses, para examinar a segurança e eficácia, explorando múltiplos fatores que podem influenciar o efeito da enzima. A adesão foi monitorada semanalmente. Em um pequeno número de participantes, a vitamina K2 foi coadministrada na dose de 180 μg, e alguns participantes foram coadministrados com aspirina na dose de 100 mg/dia.

Os achados foram surpreendentes, mas sob uma potência diferenciada da nattokinase.

Após 12 meses de consumo diário de NK, a dose de 10.800 FU provocou uma redução significativa de TG, CT e LDL-C (P < 0,01) em relação aos valores antes do tratamento. Além disso, também aumentou o HDL-C (aumento de 15,8%, P < 0,01). Os níveis de CT, TG, LDL-C e HDL-C melhoraram em 95,4, 85,2, 84,3 e 89,1% dos participantes, respectivamente, após 12 meses de uso de NK.

Em conjunto com o estilo de vida, a NK mostrou atuar de maneira mais proeminentemente em pessoas com obesidade, pessoas que consumiam mais bebidas alcólicas, que fumavam e/ou que se movimentavam mais.

A dose de 10.800 FU/dia foi bem tolerada, e nenhum efeito adverso perceptível associado ao seu uso foi registrado, confirmando achados anteriores de segurança de uso.

Em conclusão, os pesquisadores demonstraram com seus achados que a progressão da aterosclerose e a hiperlipidemia podem ser efetivamente manejadas com nattokinase na dose de 10.800 FU/dia. No caso de um ativo padronizado em um mínimo de (potência) 20.000 FU por grama, isso equivale a cerca de 540 mg/dia. Já a potência de 3.600 FU/dia – ou seja, dose de 360 mg/dia sob a mesma especificação de padronização de 20.000 FU/g – se mostrou ineficaz. 

Com isso, no manejo da doença cardiovascular, a potência geralmente recomendada de 4.000 FU/dia de nattokinase pode não estar atendendo as necessidades de grande parte dos pacientes sob risco. Adicionalmente, no caso de prescritores que utilizam a medida "miligramas" desse ativo em seus receituários, recomenda-se incluir a especificação da potência desejada, desde que ela pode flutuar de maneira significativa, conforme a qualidade ou padronização do ativo. 

Fontes:

Chen H, et al. Effective management of atherosclerosis progress and hyperlipidemia with nattokinase: A clinical study with 1,062 participants

Fórmulas para a saúde mitocondrial
Essential Atual

21 DE DEZEMBRO DE 2022 | EDIÇÃO 26

Olá!

A literatura científica sugere que a disfunção mitocondrial tem papel central nos processos fisiopatológicos da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP). Sem um suprimento adequado de ATP, os cardiomiócitos podem não ser capazes de funcionar normalmente, iniciando ou contribuindo para os sintomas de ICFEP.

Por outro lado, a suplementação com ubiquinol, D-ribose, ou a combinação entre eles, têm potencial para aumentar a produção de ATP. Partindo dessa premissa, pesquisadores avaliaram os efeitos dessa suplementação sobre os sintomas da ICFEP em 153 pacientes diagnosticados com a doença. Confira um resumo dessa pesquisa nesta edição da Essentia Atual.

Boa leitura!

Ubiquinol ou d-ribose nas terapias farmacológicas da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada

Contando com o manejo de sintomas, comorbidades e fatores de risco (com mudança de estilo de vida), pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) têm poucas terapias farmacológicas à sua disposição.

Obviamente, a ICFEP não é meramente causada por um fator fisiopatológico, mas sim uma perda multissistêmica complexa e altamente integrada da capacidade de reserva cardíaca e vascular afetando os ventrículos esquerdo e direito, função diastólica/sistólica, reserva atrial, frequência e ritmo cardíacos, controle autonômico, a vasculatura e a microcirculação. Portanto, os pacientes geralmente exibem um conglomerado de várias deficiências de reserva que se combinam para causar IC sintomática, e os contribuintes podem diferir de paciente para paciente.

Um contribuinte aparentemente central nos processos fisiopatológicos desta síndrome clínica, no entanto, é a disfunção mitocondrial. Existe um corpo crescente de literatura que sugere anormalidades estruturais e funcionais significativas da mitocôndria no músculo esquelético bem como um comprometimento energético significativo durante o esforço na ICFEP. Sem um suprimento adequado de trifosfato de adenosina (ATP), os cardiomiócitos podem não ser capazes de funcionar normalmente, iniciando ou contribuindo para os sintomas de IC.

Dois agentes bem conhecidos da área da saúde do coração servem de substrato produtor da molécula ATP: D-ribose e CoQ10 (sob a forma ativa ubiquinol).

A D-ribose é um monossacarídeo gerado natural e endogenamente, essencial para a produção de energia celular. Já a deficiência da coenzima Q10 afeta a fosforilação oxidativa e a produção mitocondrial de ATP e, consequentemente, prejudica o metabolismo energético muscular.

Recém-publicado no The American Journal of Cardiology, um importante estudo colocou em teste ambos os agentes, em separado ou combinados, sob 6 hipóteses, específicas a pacientes com ICFEP:

Hipótese 1: Ubiquinol (600 mg/dia), D-ribose (15 g/dia) ou sua combinação melhora o estado de saúde, medido pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ).

Hipótese 2: Ubiquinol (600 mg/dia), D-ribose (15 g/dia) ou sua combinação aumenta o nível de vigor, medido pela subescala Vigor do Perfil dos Estados de Humor.

Hipótese 3: Ubiquinol (600 mg/dia), D-ribose (15 g/dia) ou sua combinação melhora a fração de ejeção e a relação E/e’ septal medida por imagem ecocardiográfica.

Hipótese 4: Ubiquinol (600 mg/dia), D-ribose (15 g/dia) ou sua combinação aumenta a distância que os pacientes podem caminhar em 6 minutos (T6CM).

Hipótese 5: Ubiquinol (600 mg/dia), D-ribose (15 g/dia) ou sua combinação reduz os níveis de peptídeo natriurético tipo B (BNP) no sangue venoso.

Hipótese 6: Ubiquinol (600 mg/dia), D-ribose (15 g/dia) ou sua combinação diminui a relação lactato/ATP nos pacientes.

Todos os 153 pacientes incluídos na investigação tinham 50 anos ou mais, com FE ventricular esquerda ≥ 50%. Durante 12 semanas, os pacientes foram randomizados para 1 dos 4 grupos: placebo; grupo ubiquinol; grupo D-ribose; grupo ubiquinol + D-ribose.

Comparados com o grupo placebo, tanto no grupo ubiquinol quanto no grupo D-ribose houve melhorias significativas na percepção dos pacientes sobre seu estado de saúde e nível de energia (vigor). Já a combinação D-ribose + ubiquinol não contribuiu significativamente para aumentos adicionais nos escores de vigor.

Fisiologicamente, tanto no grupo ubiquinol quanto no grupo D-ribose, houve aumentos significativos da FE desde o início até 12 semanas em 7,08% e 8,03%, respectivamente. O grupo combinado ubiquinol + D-ribose não ofereceu aumentos adicionais.

Ubiquinol, D-ribose e a combinação dos dois ativos diminuíram significativamente os níveis do peptídeo natriurético tipo B (BNP) no sangue (p = 0.0002, p = 0.0024, p = 0.0415, respectivamente).

Ubiquinol, D-ribose e a combinação aumentaram significativamente a produção de ATP. Além disso, em comparação com o placebo, as reduções da linha de base nos níveis de lactato foram significativas no grupo ubiquinol e no grupo ubiquinol + D-ribose. Os 3 grupos experimentais exibiram reduções significativamente maiores na relação lactato/ATP em comparação com o placebo.

Com variáveis de confusão, como problemas ortopédicos, deficiência de ferro, obesidade mórbida e medo de cair, os pesquisadores não encontraram mudanças significativas na relação E/e' septal ou no TC6M com nenhum dos suplementos ou sua combinação.

Em conclusão, os pesquisadores encontraram que um tratamento de 12 semanas com ubiquinol (600 mg/dia) ou D-ribose (15 g/dia) reduziu os sintomas de IC, os níveis de BNP e lactato e aumentou a EF e a produção de ATP – uma adição em potencial aos tratamentos terapêuticos padrão de pacientes com ICFEP.

Fontes:

Kumar A, et al. Mitochondrial Dysfunction in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction.

Pierce J, et al. Effects of Ubiquinol and/or D-ribose in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction.

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Essential Atual

23 DE NOVEMBRO DE 2022 | EDIÇÃO 25

Olá!

A bem disseminada recomendação de que os adultos mais velhos devem  combinar o consumo de proteína com exercícios de resistência, para prevenir e combater a sarcopenia, pode estar favorecendo não somente a saúde muscular.

Nesta edição da Essentia Atual trazemos um estudo que investigou os benefícios dessa mesma combinação sobre a densidade mineral óssea. Com mais de 1.500 participantes, a pesquisa analisou ainda os diferentes efeitos das proteínas animal e vegetal para essa finalidade. 

Confira!

Consumo de proteína e densidade mineral óssea

Semelhante à sarcopenia, a osteoporose é considerada uma doença sistêmica e progressiva "silenciosa", desde que a perda óssea, por si só, não causa sintomas de alerta. Os pacientes podem ser assintomáticos por anos, até começarem a apresentar dor nas costas, causada por uma vértebra fraturada ou colapsada, perda de altura ao longo do tempo, uma postura curvada e uma maior facilidade de quebrar um osso. 

Adicionalmente, a pesquisa vem agora apontando que a perda da densidade mineral óssea (DMO) e a muscular podem estar associadas ao risco vascular.  Prevalente em populações mais velhas, a doença cardiovascular (incluindo calcificação e rigidez arterial) parece progredir de maneira mais acelerada em pacientes com osteoporose, fratura, sarcopenia e naqueles com comprometimento funcional.

Resumidamente, as células ósseas e musculares secretam vários fatores, como citocinas, miocinas e osteocinas, na circulação para influenciar as atividades biológicas e patológicas em órgãos e células locais e distantes.

Com a pesquisa atual indicando que a baixa DMO está associada com atrofia e hipofunção muscular, o aumento do consumo proteico está sendo pesquisado como mais um importante fator a ser considerado no protocolo preventivo, que geralmente é expresso através da suplementação de cálcio, vitaminas D e K e exercícios.

Publicado no Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle em novembro de 2022, o estudo de Groenendijk et al. analisou os dados de 1.570 participantes de 4 ensaios publicados anteriormente sob as siglas NU-AGE, Pro-MO, ProMuscle e Pip. Os participantes,  (pré-)frágeis, desnutridos ou saudáveis, tinham idade média de 71 (IQR 68–75) anos, e 56% eram do sexo feminino.

Como resultado da análise dos dados temos:

  • a ingestão mediana de proteína foi de 1,03 g/kg/d (IQR 0,88–1,22);

  • a porcentagem de participantes com ingestão de proteína abaixo da dose diária recomendada (RDA) de 0,8 e abaixo da recomendação do ESPEN Expert Group para adultos mais velhos saudáveis de 1,0 e 1,2 g/kg/dia totalizaram 17, 45 e 73%, respectivamente;

  • a mediana da DMO corporal total foi de 1,10 g/cm2 (IQR 1,01–1,20), e 12% dos participantes foram diagnosticados com osteoporose;

  • observou-se ingestão de cálcio abaixo do PRI em 56% dos participantes;

  • 98% não atingiram a necessidade média estimada (EAR) de 10 μg de vitamina D25, sendo que 31% tinham concentrações séricas de 25(OH)D abaixo do recomendado para a prevenção da osteoporose na pós-menopausa (>50 nmol/L) e 64% abaixo do ideal sugerido para um menor risco de fratura e para sustentar o esqueleto (70–80 nmol/L).

Tanto a ingestão de proteína total quanto a ingestão de proteína animal foram associadas a maior DMO total do corpo e da coluna, enquanto a ingestão de proteína vegetal apresentou correlação negativa.

Em uma análise de subgrupo de participantes com ingestão adequada de cálcio e níveis séricos de vitamina D, a associação entre ingestão total de proteínas e DMO tornou-se mais forte. Segundo os pesquisadores, isso pode significar que a proteína animal melhora a densidade óssea independentemente do cálcio e da vitamina D, pois pode ser mais digerível e ter um perfil de aminoácidos mais completo.

No entanto, a associação negativa entre a DMO e a ingestão de proteína vegetal tornou-se insignificante após o ajuste para cálcio e vitamina D. Isso, por sua vez, pode significar que a proteína vegetal não é inerentemente prejudicial para a saúde óssea, mas seu consumo precisaria ser considerado juntamente com cálcio + D.

Embora o desenho deste estudo possa ter muitas limitações, ele expande nosso conhecimento da relação entre a ingestão de proteínas e a densidade óssea em adutos mais velhos. A noção atual de que essa população deve aumentar sua ingestão de proteínas (+ atividade física) se mantém, e essa noção sai do racional isolado da manutenção da saúde muscular para abranger o racional do crosstalking ósseo e muscular durante o avanço dos anos.

Fontes:

Hu X, et al. Relationship between senile osteoporosis and cardiovascular and cerebrovascular diseases.

Groenendijk I, et al. Protein intake and bone mineral density: Cross-sectional relationship and longitudinal effects in older adults

He C, et al. Bone and Muscle Crosstalk in Aging

Rodriguez A, et al. Exploring the Links Between Common Diseases of Ageing—Osteoporosis, Sarcopenia and Vascular Calcification

Essentia Pharma - 18 Anos
Essential Atual

26 DE OUTUBRO DE 2022 | EDIÇÃO 24

Olá!

Uma das características clínicas em comum entre os pacientes em recuperação de queimaduras é o défcit de glutamina no organismo. Este quadro merece atenção especial quando se lembra que a glutamina atua no suporte da síntese proteica e do microbioma intestinal, além de estar ligada às respostas inflamatórias e à melhora geral do estado de saúde.

Nesta edição da Essentia Atual trazemos cinco meta-análises que apontam potenciais efeitos da suplementação com glutamina para esses pacientes, como as reduções da inflamação excessiva das feridas, do risco cardiometabólico, do risco de infecção hospitalar e de morte de pacientes queimados.

Confira!

Suplementação de glutamina em pacientes queimados

Geralmente, os residentes cirúrgicos têm a glutamina como um combustível intestinal. Desde que as cirurgias podem estimular mudanças abruptas na pele e no microbioma intestinal, o que em alguns pacientes pode aumentar o risco de infecções no local cirúrgico e vazamentos anastomóticos, a glutamina é considerada como uma possível ferramenta de otimização do microbioma no período pré-cirurgia.

Este é somente um exemplo que explica o grande interesse ao longo dos anos dos pesquisadores sobre a possível versatilidade do uso pontual ou hospitalar deste aminoácido "condicionalmente" essencial para várias situações de saúde. Através de uma meta-análise recém-publicada no JPRAS Open – uma revista internacional de acesso aberto, dedicada a cirurgias de reconstrução, plástica e estética – temos agora mais uma atualização clínica, não limitante, mas mais especificamente para pacientes em estado grave devido a queimaduras.

Ao contribuir como substrato para a produção e síntese de glutationa e amônia – que são essenciais para toda a replicação celular, incluindo linfócitos, macrófagos, fibroblastos e células epiteliais –, a glutamina geralmente se apresenta dramaticamente deficiente em pacientes pós cirurgias e em pacientes sob estado grave, incluindo vítimas de queimaduras.

Nos últimos anos, novos ensaios clínicos multicêntricos continuam revelando que a suplementação de glutamina, seja parenteral, enteral ou em combinação, se mostra essencial no manejo pós-queimadura precoce, pois, entre outros, protege órgãos vitais como o coração, preserva a espessura da mucosa intestinal e alivia o estado hipermetabólico, o que evita uma maior perda de massa muscular.

A atual revisão sistemática e consequente meta-análise teve como objetivo estudar o papel da suplementação precoce de glutamina nos sistemas, nutrição e metabolismo do corpo na prevenção de infecções em pacientes gravemente queimados. Além disso, os pesquisadores Mortada et al. (2022) investigaram o papel da glutamina na diminuição da mortalidade, morbidade e tempo de hospitalização.

Através do critério implantado, foram incluídos 7 estudos controlados e randomizados (ECRs), totalizando 328 pacientes, dos quais 166 pacientes (50,61%)foram alocados para suplementação de glutamina e 162 pacientes como controles (49,39%).

Os pesquisadores encontraram que:

  • o risco de infecção se mostrou significativamente menor entre os pacientes que receberam suplementação de glutamina do que aqueles nos grupos de controle (RR = 0,41, IC 95%, 0,18 a 0,92, p = 0,030)

  • o risco de morte foi significativamente menor entre os pacientes que receberam glutamina em comparação com os controles (RR = 0,09, IC 95%, 0,01 a 0,63, p = 0,016)

  • a suplementação foi associada a menor mortalidade hospitalar e morbidade relacionada à infecção em pacientes queimados

Diferentemente do encontrado anteriormente em outras meta-análises, Mortada e al. não encontraram que a glutamina reduziu de maneira significativa o número médio de dias que os pacientes passaram no hospital. Uma delas, realizada por Dewi et al. e publicada no início de 2022, encontrou que em pacientes queimados a suplementação de glutamina enteral está associada à redução não só da morbidade da infecção tecidual (p=0.0003), mas também do tempo de internação hospitalar (p=0.0100).

Um possível diferencial explicativo é que, em comparação com Mortada et al., Dewi et al. incluíram quase que o dobro de estudos em sua meta-análise, ou seja, 12 estudos registrando 344 pacientes recebendo glutamina e 335 controles.

Com boa segurança de uso, estudos futuros são necessários para investigar como exatamente o nutriente atua. Se devido ao seu papel no suporte da síntese proteica, no suporte do microbioma intestinal e das respostas inflamatórias e/ou na melhora geral do estado de saúde. De qualquer forma, todas essas possibilidades são fundamentais em pacientes hospitalizados ou em estado frágil.

Sabe-se que sob condições de estresse, p. ex., em traumas, queimaduras ou após cirurgias, a demanda nutricional é aumentada em parte devido à proliferação celular e síntese proteica. O processo de reparo tecidual consiste em uma série de fases ou estágios fisiológicos sequenciais e sobrepostos (não lineares) que depende muito da oferta de diversos fatores extrínsecos e intrínsecos, como fatores de crescimento, citocinas e aminoácidos.

Na cicatrização de feridas, por exemplo, em 2021, a meta-análise de Arribas-López et al. encontrou que a glutamina exógena reduziu a proteína C reativa (PCR; MD: −1,10, IC 95%: −1,26, − 0,93, p < 0,00001), indicando redução do excesso inflamatório. Além da PCR, a suplementação de glutamina gerou efeito significativo nos níveis de equilíbrio de nitrogênio (MD: 0,39, IC 95%: 0,21, 0,58, p < 0,0001), níveis de IL-6 (MD: -5,78, IC 95%: -8,71, -2,86, p=0,0001), níveis de TNFα (MD: -8,15, IC 95%: -9,34, -6,96, p < 0,00001), razão lactulose/manitol (MD: -0,01, IC 95%: -0,02, −0,01, p < 0,00001), mortalidade do paciente (OR: 0,48, IC 95%: 0,32, 0,72, p=0,0004) e tempo de internação hospitalar (MD: -2,65, IC 95%: -3,10, -2,21, p < 0,00001).

Confirmando o achado sobre a PCR, a meta-análise de Hasani et al. (2021), que compreendeu 12 estudos que acessaram o efeito da suplementação de glutamina sobre fatores de risco cardiometabólicos, também encontrou redução significativa deste marcador. E uma meta-análise realizada por Yang et al. (2021), que investigou a glutamina na função imune e complicações pós-operatórias de pacientes com câncer colorretal, apontou, entre outros, redução significativa do vazamento anastomótico (RR = 0,23, IC 95%: 0,09-0,61).

Ou seja, independentemente do foco exato do design das várias meta-análises realizadas recentemente sobre a glutamina em pacientes hospitalizados, vários marcadores se repetem positivamente e de maneira significante. Isso parece confirmar um grande potencial do uso da suplementação para a saúde tecidual de pacientes em estado crítico, como a meta-análise mais recente, de Mortada et al. encontrou em pacientes queimados.

Fontes:

Mortada H, et al. The Effects of Glutamine Supplementation on Reducing Mortality and Morbidity among Burn Patients: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials.

Dewi N, et al. Enteral Glutamine Supplementation is Associated with Lowering Wound Infection Morbidity and Length of Hospital Stay among Burn Patients: A Meta-analysis and Systematic Review

Arribas-López E, et al. The Effect of Amino Acids on Wound Healing: A Systematic Review and Meta-Analysis on Arginine and Glutamine.

Hasani N, et al. Effect of glutamine supplementation on cardiometabolic risk factors and inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis

Yang T, et al. Meta-analysis of Glutamine on Immune Function and Post-Operative Complications of Patients With Colorectal Cancer.

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20 DE SETEMBRO DE 2022 | EDIÇÃO 23

Olá!

O D-dímero é um teste reconhecido por dimensionar o risco de tromboembolia pulmonar, que é a 3ª causa de morte cardiovascular do mundo.

Adicionalmente, pesquisas recentes vêm ampliando enormemente o número de doenças e condições identificáveis por esse teste rápido e não-invasivo. Entre elas, estão inflamação sistêmica, pré-eclâmpsia e AVC hemorrágico. 

Confira nesta edição do Essentia Atual uma ampla atualização sobre o assunto.

Boa leitura!

D-dímero: ampliação de suas aplicações

As ciências da saúde vêm ensaiando uma mudança de abordagens populacionais para uma prática mais individualizada. Muitos clínicos, mais atualizados, já vêm praticando há algum tempo essa abordagem, obtendo resultados mais satisfatórios para seus pacientes. No entanto, o sucesso desses esforços depende em grande parte da identificação contínua de biomarcadores que reflitam o estado de saúde e o risco do paciente em momentos-chave, e da integração bem-sucedida desses biomarcadores na prática médica.

Entre os vários biomarcadores, o D-dímero (ou dímero-D) vem tendo o seu uso expandido para várias áreas. Produzido a partir da degradação de trombos intravasculares, ele constitui um produto final da degradação da fibrina (FDPs) e, portanto, é um exame de sangue que pode detectar proteínas presentes após a formação e quebra de um coágulo sanguíneo (constituído principalmente de fibrinas, plaquetas ativadas e hemácias), indicando assim anormalidades hemostáticas e trombose intravascular.

Seu papel estabelecido está no diagnóstico de tromboembolismo venoso (TEV), pois reduz a necessidade de exames de imagem na maioria (risco baixo/moderado) dos pacientes com suspeita de trombose venosa profunda (TVP), tromboembolia pulmonar (TEP) ou coagulação intravascular disseminada (CIVD), podendo assim ajudar a identificar pacientes com alto risco de TEV que se beneficiariam de tromboprofilaxia estendida. Lembrando que a TEP é a 3ª causa de morte cardiovascular do mundo, ficando atrás somente do AVC e infarto do miocárdio.

Um pouco distante de décadas atrás, quando o exame gerava uma certa insegurança quanto ao seu real valor clínico e sua capacidade de descartar quadros de TVP ou TEP, atualmente o seu uso vem sendo estudado e ampliado na prática clínica para ajudar na avaliação de risco em pacientes sob várias outras situações ou condições. Pacientes com obesidade, sob gestação, em momento de imobilidade, fumantes, em uso de contraceptivos orais, com certos cânceres e cirurgias, com trauma, idosos, com histórico familiar de coágulos sanguíneos, com fibrilação atrial, colesterol alto, diabetes, doença hepática, hipertensão, sepse e infecções, incluindo outras doenças inflamatórias crônicas, são alguns exemplos.

Essa lista continua crescendo como visto nesses últimos dois anos no monitoramento e tratamento de certos pacientes com covid-19, incluindo o monitoramento do D-dímero após a vacinação. A CIVD, aumento da hipercoagulabilidade do processo infeccioso, o TEP e a tempestade de citocinas lesionam o endotélio, aumentando a coagulação. A cascata da coagulação é complexa, a produção de plaquetas, por exemplo, é independente da produção de fibrinas, onde o D-dímero se localiza, portanto, vários marcadores são utilizados; mas, no geral, quanto maiores os níveis (> 500 ng/ml) de D-dímero, pior o prognóstico da doença.

O teste é rápido, não invasivo e sensível, mas não é específico. Essa não especificidade chama a atenção na área da covid-19 principalmente porque desconhece-se o motivo desse marcador permanecer alto em pacientes convalescentes apesar da normalização dos marcadores inflamatórios e de outros parâmetros de coagulação como fibrinogênio, plaquetas ou PCR.

Confira aplicações do biomarcador em estudos recém-publicados.

Inflamação sistêmica

A inflamação sistêmica parece ser a temática clínica e subclínica central na presença de níveis altos de D-dímero e FDP, o que poderia explicar achados de pesquisadores que os associam à aterosclerose.

Como uma doença inflamatória sistêmica crônica, FuYong et al. (2022) investigaram as diferenças nos níveis de FDP e D-dímero entre pacientes com artrite reumatoide e remissão clínica, segundo o índice DAS28 de atividade da doença, e incluindo correlações com a velocidade de hemossedimentação (VHS), proteína C reativa (PCR) e plaquetas (PLT).

Os níveis de FDP e D-dímero foram significativamente maiores entre os pacientes sob alta atividade da doença em comparação com os sob baixa atividade e remissão (P < 0,001) e o controle (P < 0,001). Não foram observadas diferenças significativas no FDP e D-dímero entre a baixa atividade, remissão e o controle (P> 0,05). Os níveis de FDP e D-dímero foram positivamente correlacionados com VHS, PCR, PLT e DAS28 (todos P < 0,001), e a conclusão dos investigadores foi que ambos os marcadores poderiam ser incluídos como indicadores sorológicos complementares para avaliar a atividade da artrite reumatoide.

Gestação

Recentemente o nível de D-dímero plasmático foi indicado como um biomarcador para alterações fibrinolíticas e hematológicas na pré-eclâmpsia. Naturalmente, um aumento adequado na coagulação do sangue é importante para reduzir o risco de hemorragia pós-parto, mas valores de referência laboratoriais são escassos para essa população.

Com o objetivo de determinar os níveis médios de D-dímero plasmático entre gestantes e diferenciá-los entre gestantes com e sem pré-eclâmpsia, Shams et al. (2022) realizaram um estudo transversal com 154 gestantes (27,73 ± 2,68 anos; variação: 18–34 anos) cuja idade gestacional média era de 37,43 ±1,15 semanas (variação: 35–40 semanas). O grupo pré-eclâmpsia continha 58 (37,7%) mulheres.

A média dos níveis plasmáticos de D-dímero no total de casos foi de 500 ng/ml. Já os níveis plasmáticos médios em casos de pré-eclâmpsia e normotensão foram de 1.020 e 180 (ng/ml), respectivamente. A conclusão desse estudo confirma achados de estudos anteriores que recomendam o monitoramento do nível de D-dímero junto a outros marcadores como mais uma ferramenta para diagnóstico precoce e decisão sobre o manejo de complicações da hipertensão gestacional.

Ademais, na sepse neonatal, Al-Biltagi et al. (2022) estudaram prospectivamente os níveis de PCR e D-dímero em 90 neonatos divididos em controle, sepse precoce e sepse tardia. O D-dímero se mostrou significativamente maior nos grupos sépticos, mais na sepse de início tardio do que na de início precoce, e com sepse gram-negativa do que sepse gram-positiva. O ponto de corte melhor sugerido para o D-dímero na sepse neonatal foi de 0,75 mg/L (FEU), com sensibilidade de 72,7% e especificidade de 86,7%.

AVC hemorrágico

Na área da neurociência, Jordan et al. (2022) confirmaram com seu estudo prospectivo os resultados de uma meta-análise anterior (Zhou et al.; 2018) ao encontrar que níveis elevados de D-dímero perioperatório podem ser considerados um marcador de risco de hemorragia intracerebral após cirurgia de tumor cerebral. Estudos são necessários para a compreensão sobre o mecanismo e para confirmar essa associação, mas na prática clínica atual a medição do D-dímero seria mais uma estratégia de prevenção primária para o AVC.

Severidade na hipertensão

Compreende-se que a formação inapropriada de trombos agudos é o substrato fisiopatológico subjacente ao aumento do risco e gravidade de lesão de órgãos-alvo na hipertensão. Com isso em mente, Long et al. (2022) realizaram um estudo para avaliar o nível de D-dímero e sua correlação com a gravidade da doença de 60 pacientes, comparando com 40 indivíduos aparentemente saudáveis. Os dados demonstraram que cerca de 63,3% dos pacientes com hipertensão apresentavam concentrações excessivas de nível plasmático de D-dímero. O valor de corte se mostrou 0,83 mg/L (FEU) com uma taxa de precisão de 80,0% entre os casos mais complicados e os não complicados.

Gastroenterologia

Como a pancreatite induz trombose venosa, o D-dímero também pode ser usado como um preditor precoce da gravidade da pancreatite aguda (PA). Em um estudo retrospectivo unicêntrico, Jia et al. (2022) analisaram 1.013 pacientes hospitalizados com PA, pancreatite aguda recorrente (PAR) ou pancreatite crônica (PC), contando com 68 pessoas aparentemente saudáveis no grupo controle. Além do D-dímero, analisaram os níveis de triglicerídeos (TG) e colesterol HDL. Os investigadores descobriram que o D-dímero e a relação TG/HDL distinguiram uma PA leve de uma não leve em pacientes com PA e PAR, cujo coeficiente de correlação foi de 0,379 e 0,427(p < 0,05), respectivamente. Não houve diferença significativa entre o grupo PC e o grupo controle. O nível do D-dímero foi relacionado à dislipidemia e à relação TG/HDL.

Outras aplicações

Concluindo esta atualização, os vários recentes achados proporcionam benefícios para um melhor manejo de pacientes sob diversas condições ou doenças. Como último exemplo, a utilização do D-dímero também vem crescendo na oncologia de diferentes maneiras. Junto ao FDP, o marcador foi visto como eficaz para o manejo de suspeita de metástase em pacientes com câncer gástrico por Zhang et al. (2022).

Como o D-dímero é uma avaliação da coagulação, paralelamente ao protocolo farmacológico de tratamento adotado, existem maneiras naturais de ajudar a manter mais estáveis os níveis de fibrina. Um ótimo fluxo sanguíneo significa mais oxigênio e nutrientes para todos os tecidos e órgãos, lembrando que um estilo de vida saudável e um diagnóstico precoce formam a base da prevenção.

Inicialmente, é preciso lembrar a necessidade de uma ótima hidratação diária do paciente para ajudar a melhorar a viscosidade sanguínea. Para pacientes não imobilizados, a atividade física, como a caminhada, ajuda muito. Dietas ricas em polifenóis e alimentos ricos em nutrientes com ações antioxidantes e anti-inflamatórias, como a DASH e as conhecidas como "mediterrâneas", vêm continuamente mostrando benefícios vasculares, incluindo níveis mais baixos de D-dímeros.

Fortalecendo o poder dessas dietas está o potencial da suplementação de nutracêuticos como as vitaminas E e D. Pesquisas demonstram que fitoquímicos específicos e extratos derivados de plantas apresentam atividades antitrombóticas, antiplaquetárias e fibrinolíticas significativas. Esses incluem flavonoides (como a quercetina, a hesperidina, EGCG e a naringina), ácido cafeico encontrado no café, curcumina (Curcuma Longa), ácido ferúlico, derivados de furanos, estilbenos como o resveratrol, alcaloides, saponinas, cumarinas (fonte do medicamento varfarina), polifenóis, Gingko biloba, etc

Fontes:

Townsend L, et al. Prolonged elevation of D-dimer levels in convalescent COVID-19 patients is independent of the acute phase response.

Park Y, et al. D-dimer and CoV-2 spike-immune complexes contribute to the production of PGE2 and proinflammatory cytokines in monocytes.

Sudusinghe D, et al. Increased risk of dialysis circuit clotting in hemodialysis patients with COVID-19 is associated with elevated FVIII, fibrinogen and D-dimers.

Qiang F, et al. Relationship between plasma fibrinogen degradation products(FDP) and D-dimer levels and disease activity in rheumatoid arthritis: A STROBE compliant article.

Shams N, et al. Comparison Of D-Dimer Levels In Pre-Eclampsia And Normal Pregnancy.

Fazal S, et al. Association Between Pre-Eclampsia And High Ddimer Levels.

Khawaja U, et al. Association Between Pre-Eclampsia and High D-Dimer Levels.

Chen Y, et al. Predicting Hypertensive Disease in the First Trimester of Pregnancy: Risk Models and Analysis of Serum D-dimer Levels Combined with Plasma Pregnancy-Associated Protein A, Free β-Subunit of Human Chorionic Gonadotropin, and Fetal Nuchal Translucency.

Al-Biltagi M, et al. Plasma D-dimer level in early and late-onset neonatal sepsis.

Jordán E, et al. Role of perioperative plasma D-dimer in intracerebral hemorrhage after brain tumor surgery: A prospective study.

Zhou Z, et al. Plasma D-Dimer Concentrations and Risk of Intracerebral Hemorrhage: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Long Y, et al. Plasma D-dimer levels are correlated with disease severity among hypertensive patients: A comparative cross-sectional study.

Jia X, et al. Triglyceride to HDL-C ratio is associated with plasma D-dimer levels in different types of pancreatitis.

Zhang X, et al. Effectiveness of managing suspected metastasis using plasma D-dimer testing in gastric cancer patients.

Di Castelnuovo A, et al. Higher adherence to the Mediterranean diet is associated with lower levels of D-dimer: findings from the MOLI-SANI study.

Pawar S, et al. Oral Curcumin With Piperine as Adjuvant Therapy for the Treatment of COVID-19: A Randomized Clinical Trial.

Foshati S, et al. Antioxidants and clinical outcomes of patients with coronavirus disease 2019: A systematic review of observational and interventional studies.

Kubatka P, et al. Antithrombotic and antiplatelet effects of plant-derived compounds: a great utility potential for primary, secondary, and tertiary care in the framework of 3P medicine.

Essentia Pharma

25 DE AGOSTO DE 2022 | EDIÇÃO 22

Olá!

Com a persistente situação de níveis baixos de ferro na população mundial, uma das questões atualmente discutidas é sobre as estratégias para sua melhor absorção. Que vitamina C, ácidos cítricos e moléculas provenientes de tecidos animais ajudam neste processo não há mais dúvidas.

Porém, pesquisas recentes indicam que a absorção pode ser ainda mais impulsionada por prebióticos. Os estudos indicam que sua metabolização pelas bactérias residentes no intestino originam a produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), dentre outros metabólitos conhecidos como posbióticos, que facilitam a absorção de Fe2+.

Confira nesta edição do Essentia Atual uma atualização sobre o assunto. Boa leitura!

Prebióticos na absorção de ferro

A deficiência de ferro em pacientes com doenças inflamatórias crônicas é frequente e muitas vezes subdiagnosticada. Sem computar o grande número de pessoas com anemia ferropriva, pacientes com doenças inflamatórias crônicas, como câncer, insuficiência cardíaca, doença renal crônica e doença inflamatória intestinal estão entre as populações com forte possibilidade de apresentarem níveis laboratoriais abaixo do recomendado. Nesses pacientes, a prevalência de deficiência de ferro foi relatada em até 60-90%.

Entretanto, a ferritina e a saturação da transferrina, entre outros marcadores mais sensíveis para avaliar o ferro (Fe), precisam de atenção também em populações consideradas "saudáveis". Níveis abaixo do ideal de Fe já reduzem a produção de energia físico-mental e os processos metabólicos, sobrecarregando sistematicamente o organismo, incluindo a função tireoidiana, a autoimunidade e até mesmo o metabolismo ósseo. Sob este ângulo, praticantes de esportes e atletas podem apresentar considerável perda férrica através da inflamação, suor, urina e possível hemólise. Baixos níveis de ferro podem ser comuns em pacientes com dieta vegetariana ou vegana, particularmente em mulheres.

Perante a persistente situação mundial de níveis baixos de ferro (versus o excesso) em diversas populações, uma das questões atualmente discutidas é sobre as estratégias para sua melhor absorção.

O conhecimento sobre a absorção de Fe da dieta e sobre os fatores (dietéticos, ambientais, estilo de vida, genéticos) que influenciam essa absorção vem crescendo. Pelo ângulo dietético, sua absorção é determinada pelo estado e conteúdo de Fe heme e não-heme, e a biodisponibilidade de ambos os tipos, que por sua vez é determinada pelo equilíbrio entre os fatores dietéticos que aumentam ou inibem a absorção do mineral.

Entre os diversos compostos dietéticos que apresentam capacidade de inibir a absorção de Fe, temos os fitatos, encontrados em muitos grãos e vegetais, o cálcio, presente nos alimentos lácteos, ovos, e certos polifenóis, como os taninos, encontrados no chá verde, vinhos, frutas e chocolates. Além de conter taninos, certos vegetais como o café e o blueberry possuem ácido clorogênico, outro inibidor do mineral. Semelhante ao cálcio, o zinco, o manganês e o cobalto também podem competir com o ferro pelo organismo.

Em contrapartida, a vitamina C (ácido ascórbico), ácidos cítricos e moléculas provenientes de tecidos animais são conhecidos por ajudar na absorção de Fe, que ocorre predominantemente no intestino delgado.

Mais recentemente, vimos observando o aumento de estudos mostrando a importância da microbiota intestinal para o ferro, especialmente através do aumento do consumo de prebióticos.

Prebióticos, microbiota intestinal, absorção

A microbiota intestinal desempenha um papel importante para funções nutricionais, fisiológicas e imunológicas do hospedeiro, como digestão de alimentos, absorção de nutrientes, produção de vitaminas, proteção da integridade intestinal, regulação da imunidade e patogênese da doença.

Parte dessa valorosa contribuição vem a partir da metabolização de substâncias prebióticas pelas bactérias residentes, originando a produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), dentre outros metabólitos conhecidos como posbióticos, como butirato e propionato, que facilitam a absorção de Fe2+ no intestino.

Os prebióticos mais conhecidos são a inulina, os fruto-oligossacarídeos (FOS), os galacto-oligossacarídeos (GOS) e, mais recentemente, os oligossacarídeos do leite humano (HMO).

Os prebióticos mais conhecidos são a inulina, os fruto-oligossacarídeos (FOS), os galacto-oligossacarídeos (GOS) e, mais recentemente, os oligossacarídeos do leite humano (HMO).

Ahmad et al. (2021) concluíram que a inulina e os GOS aumentam a produção de AGCC, aumentando assim a absorção de Fe no duodeno e cólon proximal.

A revisão de Husmann et al. (2022) encontrou resultados consistentes para os prebióticos FOS e GOS combinados com o composto de ferro fumarato ferroso, a partir de estudos em mulheres adultas com baixos estoques de Fe e bebês anêmicos.

Agregando valor à estratégia do consumo de prebióticos junto às refeições ou à suplementação com ferro, Gosh et al. (2022) observam no jornal Alternatives to Antibiotics que os prebióticos e seus subprodutos, ao melhorar o microbioma, atuam como bons imunomoduladores através de suas ações nas mucosas. Isso se traduz em uma abordagem benéfica tanto para o fortalecimento da saúde quanto o manejo de doenças infecciosas ou não.

Algo ainda carente de estudos é quanto à eficácia do uso de prebióticos para a absorção do ferro não-heme. Em 2017, Weinborn et al. dividiram 24 mulheres saudáveis em dois grupos. O grupo de tratamento foi alimentado com iogurte misturado com prebiótico por 12 dias, enquanto o grupo controle recebeu iogurte sem a mistura prebiótica. Os resultados indicaram que a absorção de Fe heme no grupo de tratamento aumentou significativamente em 56%, em comparação com o grupo controle. Por outro lado, nenhuma diferença significativa na absorção de Fe não-heme foi observada pelos pesquisadores.

Enquanto a pesquisa avança, para as populações com dietas veganas, portanto, uma possível estratégia integrativa seria a utilização de probióticos.

Os probióticos, definidos como “microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício à saúde do hospedeiro”, também vêm se mostrando eficazes em relação à absorção de Fe em humanos, conforme relatado na revisão sistemática e metanálise de Vonderheid et al.(2019). Analisando oito estudos cruzados, os pesquisadores descobriram que o probiótico Lactobacillus plantarum 299v aumentou significativamente (p = 0,001) a absorção dietética de ferro não-heme em europeus saudáveis (principalmente mulheres), em comparação com grupos controles.

Muito importante para os pacientes sob suplementação de ferro seria considerar que o uso concomitante de prebióticos e probióticos mitiga possíveis efeitos colaterais da suplementação no intestino.

Ademais, frente aos diversos achados positivos sobre os benefícios dos prebióticos para a saúde, um fato contrastante continua sendo a sua pequena presença nas dietas diárias de grande parte da população. Quando consumidos em pouca quantidade, seus níveis se tornam insuficientes para produzir uma quantidade biologicamente significativa de produtos finais benéficos por meio do metabolismo bacteriano.

Fontes:

Shatilo V, et al. Quercetin effect on endogenous factors of cardiovascular risk and ageing biomarkers in elderly people.

Salehi B, et al.Quercetin Therapeutic Potential of Quercetin: New Insights and Perspectives for Human Health | ACS Omega

Essentia Pharma

20 DE JULHO DE 2022 | EDIÇÃO 21

Olá!

Cada vez mais pesquisada por efeitos antidiabéticos, anti-inflamatórios, antioxidantes e anti-Alzheimer, a quercetina vem ganhando importância como um flavonoide de potencial ação geroprotetora.

Nesta linha, estudo recente, publicado em Ageing and Longevity, investigou os efeitos da quercetina sobre fatores endógenos de risco cardiovascular e biomarcadores de envelhecimento em adultos mais velhos com síndrome metabólica.

Além de um resumo desse estudo, esta Essentia Atual traz uma atualização sobre os efeitos geroprotetores desse flavonoide, que é encontrado em frutas, legumes e oleaginosas.

Boa leitura!

Quercetina: crescente evidência de ação geroprotetora

Há uma atenção extraordinária na pesquisa de moléculas bioativas que ocorrem em plantas, e a quercetina vem se mostrando um ótimo exemplo para possíveis aplicações terapêuticas e preventivas na população adulta. Os efeitos antidiabéticos, anti-inflamatórios, antioxidantes, antimicrobianos, anti-Alzheimer, antiartríticos, cardiovasculares e cicatrizantes da quercetina têm sido amplamente investigados, assim como sua atividade anticancerígena contra diferentes linhagens de células cancerígenas foi recentemente relatada.

A pesquisa desse flavonoide, encontrado em frutas, legumes e oleaginosas sob diferentes formas glicosídicas, vem encontrando também que a sua combinação com múltiplos fármacos determina suas habilidades de potencializar ou interagir sinergicamente. Consequentemente, oferece potencial de reduzir efeitos colaterais e toxidade de fármacos, ao mesmo tempo que aumenta sua eficácia e segurança geral (como é o caso dos medicamentos antitumorais).

Para a especialidade geriátrica, um recém-publicado estudo em Ageing & Longevity realizado por pesquisadores ucranianos (Shatilo et al. 2022) não somente confirma alguns achados anteriores como traz algo inédito: a administração de quercetina por três meses em adultos mais velhos levou ao alongamento dos telômeros e à diminuição da idade metabólica.

Esta descoberta indica a presença de um efeito geroprotetor sobre um reconhecido importante marcador, ou seja, a região de sequências de DNA repetitivas no final de um cromossomo. Os telômeros protegem as extremidades dos cromossomos de ficarem desgastadas ou emaranhadas. Cada vez que uma célula se divide, os telômeros ficam ligeiramente mais curtos, indicando o envelhecimento celular. Eventualmente, eles se tornam tão curtos que a célula não pode mais se dividir com sucesso, se tornam senescentes, disfuncionais ou morrem.

Senolíticos

Nos últimos anos, a quercetina tem sido considerada uma agente “senolítica” que mostra poder eliminar um certo excesso de células senescentes.

As células senescentes produzem uma série de moléculas sinalizadoras, como interleucina-6 e interleucina-8, cujo excesso leva à inflamação crônica. Como essas mesmas células também desempenham papéis importantes ao longo da vida, inclusive no desenvolvimento embrionário, parto e cicatrização de feridas, o foco terapêutico está na retirada do seu excesso, consequentemente levando a uma redução na inflamação e estresse oxidativo, que por sua vez pode levar ao alongamento dos telômeros.

Todos os senolíticos agem da mesma forma? Não. Estudos mostram que algumas abordagens podem ser melhores ou complementares, desde que diferentes agentes senolíticos atingem diferentes tipos de células e origens da senescência celular.

O estudo

O estudo de Shatilo et al. teve como meta descobrir o efeito da quercetina sobre fatores endógenos de risco cardiovascular e biomarcadores de envelhecimento em adultos mais velhos (60-74 anos) com síndrome metabólica (SM).

Os investigadores escolheram a SM, primeiro, devido à sua atual prevalência, definindo-se como uma combinação de fatores de risco cardiovascular endógenos, diabetes mellitus tipo 2, neoplasias malignas e comprometimento cognitivo. O desenvolvimento da SM é baseado na resistência à insulina, que também é um dos principais fatores endógenos do envelhecimento humano acelerado.

O número de achados anteriores apontando o efeito favorável da quercetina no estado do metabolismo de carboidratos foi outra importante influência para a sua escolha do status de saúde dos participantes do estudo.

Esse efeito pode ser explicado por sua ação protetora nas células β das ilhotas pancreáticas (ilhotas de Langherans) e um aumento na secreção de insulina, bem como uma melhora na sensibilidade à insulina. Os efeitos vasoprotetores da quercetina são realizados pela redução da atividade do processo inflamatório no endotélio vascular, aumentando a atividade da NO-sintase endotelial (eNOS), o que leva a um aumento do nível de óxido nítrico nas células endoteliais e a uma consequente melhora da função das mesmas.

Sabe-se também que com o envelhecimento, a sensibilidade do corpo à hipóxia aumenta e a resistência à hipóxia diminui, o nível de oxigênio livre nos tecidos diminui, o conteúdo de produtos suboxidados aumenta e as reações de glicólise são ativadas.

O protocolo

Foram formados dois grupos de pacientes. Os pacientes do grupo principal (n=55) tomaram quercetina na dose diária de 240 mg por três meses. Os pacientes do grupo controle (n=55) tomaram placebo (não especificado).

Ambos os grupos tomavam inibidores da ECA, estatinas e ácido acetilsalicílico (75-100 mg/dia) em dose constante por pelo menos um mês antes da inclusão no estudo e durante a participação no estudo como terapia básica.

Os achados

Em três meses, a quercetina teve um efeito corretivo favorável nos fatores de risco cardiovascular endógenos da maioria dos pacientes:

  • Melhor metabolismo de carboidratos e lipídios. Após o uso de quercetina, a frequência de detecção de distúrbios pré-diabéticos do metabolismo de carboidratos diminuiu: a glicemia de jejum reduziu de 51 para 33%, e a tolerância à glicose prejudicada caiu de 44 para 13%. A diminuição dos níveis de glicose no plasma foi acompanhada por uma tendência à diminuição do índice de resistência à insulina НОМА-IR.
  • Melhor função vasomotora do endotélio dos microvasos. O uso de quercetina levou a um aumento estatisticamente significativo da velocidade volumétrica máxima do fluxo sanguíneo cutâneo (SBFv) no teste com hiperemia reativa pós-oclusiva.
  • A melhora endotelial também foi influenciada pela redução estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica de 7,2 ± 1,2 mm Hg (p< 0,05) e tendência à diminuição da pressão arterial diastólica em 3,24 ± 1,8 mmHg (p> 0,05).
  • A quercetina aumentou a resistência dos pacientes aos efeitos da hipóxia. Dentre outros, verificou-se que o seu uso levou a uma diminuição menos significativa no índice de saturação sanguínea sob condições hipóxicas.
  • Os pacientes que receberam o flavonoide apresentaram aumento estatisticamente significativo (teste de Wilcoxon) no comprimento dos telômeros leucocitários de 0,71 (0,63 - 0,82) para 0,78 (0,68 - 0,85) (p = 0,02). No grupo controle, o comprimento dos telômeros não mudou durante o período de observação de 3 meses (p = 0,35)

Fontes:

Shatilo V, et al. Quercetin effect on endogenous factors of cardiovascular risk and ageing biomarkers in elderly people.

Salehi B, et al.Quercetin Therapeutic Potential of Quercetin: New Insights and Perspectives for Human Health | ACS Omega

Essentia Pharma

  23 DE JUNHO DE 2022 | EDIÇÃO 20

Olá!

Nesta edição da Essentia Atual te convidamos para aprofundar seu conhecimento sobre compostos sintéticos potencialmente tóxicos encontrados em produtos de higiene pessoal e cosméticos e a possível relação deles com o desencadeamento de doenças e transtornos no sistema endócrino.

Assim, compartilhamos o artigo publicado recentemente na revista da Associação Brasileira de Prática Ortomolecular (Ambo) e reproduzido no nosso Blog do Prescritor. 

Essentia Pharma

  18 DE MAIO DE 2022 | EDIÇÃO 19

Olá!

Com o aumento das ocorrências de resistência insulínica, síndrome metabólica, sobrepeso e obesidade, estima-se que a prevalência da doença hepática gordurosa não alcoólica ( DHGNA) chegue a 25% na população atualmente.

Sem medicamentos específicos disponíveis para tratar a DHGNA, as prescrições costumam incluir melhora da qualidade da dieta, o aumento da atividade física e medicamentos para controlar a glicemia, pressão arterial e lipídios sanguíneos .

Nesse cenário, selecionamos para esta Essentia Atual estudos que avaliam os efeitos da ingestão conjunta de vitamina E, silimarina e carnitina no tratamento das anormalidades metabólicas associadas à DHGNA.


Efeitos da vitamina E, silimarina e carnitina nas anormalidades metabólicas associadas à doença hepática não alcoólica

O acúmulo de gordura excessiva no fígado é o denominador comum subjacente à causa mais comum e emergente da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Com o aumento da ocorrência do sobrepeso/obesidade, resistência insulínica e síndrome metabólica, é suposto que a prevalência de DHGNA seja de 24-25% na população geral.

Devido à dificuldade na precisão do diagnóstico, esses números podem não refletir a realidade. Os testes baseados em ultrassom, por exemplo, apresentam dificuldade para diagnosticar doenças hepáticas mais avançadas, como a esteatose hepática e a fibrose hepática.

Possibilidades de tratamento

Na ausência de medicamentos específicos disponíveis para tratar a DHGNA e doenças hepáticas mais avançadas, em geral, são prescritos a melhora da qualidade da dieta; o aumento da atividade física; medicamentos para controlar a glicemia, pressão arterial e lipídios sanguíneos; e/ou, em casos selecionados, a cirurgia bariátrica ou gastroplastia.

Em associação com essas prescrições, a utilização de antioxidantes, especialmente a vitamina E, já apresentou evidência considerável em estudos randomizados, duplo-cegos, ao reduzir a atividade inflamatória e até mesmo ajudar na regressão da esteatose hepática de pacientes.

Entre eles, um estudo publicado no New England Journal of Medicine comparou os efeitos terapêuticos da vitamina E (800UI/dia) e pioglitazona (30mg/dia) versus placebo em indivíduos sem diabetes tipo 2. A intervenção durou 96 semanas, quando uma biópsia hepática foi realizada, e os indivíduos foram então acompanhados por mais 24 semanas.

A terapia com vitamina E, em comparação com placebo, foi associada a uma taxa significativamente maior de melhora ou resolução na esteatose hepática (43% vs. 19%, P = 0,001; número necessário para tratar, 4,2). A terapia com pioglitazona, em comparação com placebo, não atingiu o nível de significância pré-especificado de 0,025 (34% vs. 19%, P = 0,04; número necessário para tratar, 6,9).

Embora a pioglitazona não tenha atingido o nível de significância nas características histológicas da esteatose hepática, e os pacientes que a receberam ganharam mais peso, ela foi associada a reduções significativas em outros marcadores, como a inflamação lobular.

Essa observação é importante, especialmente no caso de processos complexos como os encontrados na DHGNA, os quais exigem múltiplas abordagens terapêuticas.

Seguindo os subsequentes achados sobre o uso da vitamina E para a saúde hepática, bem como doença cardiovascular e diabetes tipo 2, mais recentemente, um estudo publicado em Journal of Dietary Supplements reportou seu experimento que usou uma menor dose de vitamina E (200UI) em conjunto com a silimarina (750mg) e L-carnitina (1g), versus placebo (farinha de arroz), em pacientes com DHGNA diagnosticados com biópsia hepática ou estudos radiográficos mais transaminases.

Resumidamente, dentre os achados de diversos estudos anteriores que influenciaram no racional da formulação do experimento, Poulos et al. referenciam:

Vitamina E: um importante antioxidante lipossolúvel para a saúde hepática, que mostrou reduzir as respostas inflamatórias no fígado, evitando a localização nuclear de NF-kB, diminuindo a expressão de COX-2 e sobrecarregando a expressão de citocinas TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6 e IL-8.

Silimarina: os efeitos anti-inflamatórios e antifibrogênicos da silimarina (Sylibum marianum) se mostraram devidos à inibição da 5-lipoxigenase, NFKB e JNK, redução nas concentrações de leucotrieno B4, aumento da expressão de SOD em linfócitos e eliminação de radicais hidroxila. Na DHGNA, reduziu as alterações bioquímicas e ultrassonográficas induzidas pela doença.

O composto antioxidante da planta também demonstrou melhorar a infiltração gordurosa do fígado e da função hepática em crianças e adolescentes, e as revisões mostraram que é eficaz na prevenção ou alívio de muitos dos componentes da síndrome metabólica, incluindo DCV e diabetes 2. Em pacientes com diabetes, o tratamento com silimarina (200mg/dia) por 4 meses resultou em uma diminuição significativa nos níveis de HbA1c, glicemia de jejum, colesterol total, LDL, triglicerídeos, ALT e AST, em comparação com placebo.

L-carnitina: a sua demanda pode superar a capacidade de um indivíduo de sintetizá-la, tornando esse aminoácido um micronutriente temporariamente essencial, como encontrado em pacientes com DHGNA e doença renal. Vários estudos relataram a atividade da carnitina na interrupção do aumento de ROS relacionado à idade, peroxidação lipídica, hiperlipidemia, na melhora da resistência à insulina, perda de peso, doença arterial periférica, angina pectoris, infertilidade masculina, função imune, níveis glicêmicos, dor neuropática e regeneração do nervo.

Específico à DHGNA, a carnitina pode ter um efeito protetor, não apenas reduzindo o estresse oxidativo hepático, mas também a expressão proteica de TNF-a e TGF-b1 e suprimir a perda de massa muscular esquelética entre aqueles com cirrose. Em pacientes com hepatite C e esteatose tratados com ribavirina e interferon, a coadministração com carnitina (2g/dia) resultou em melhorias nas anormalidades das enzimas hepáticas, hiperlipidemia, esteatose hepática, inflamação e fibrose.

Resultados da atuação conjunta

Os resultados desse recente estudo, mesmo que preliminares (n = 25; idade média, 56; duração, 18 semanas), parecem indicar uma possível ajuda clínica dos efeitos da vitamina E, silimarina e carnitina nas anormalidades metabólicas associadas à DHGNA.

Os pacientes tratados com o composto tiveram uma redução de 6,4% nos níveis séricos de glicose, enquanto os pacientes que receberam placebo sofreram um aumento de 18% (p < 0,05). Um aumento de 71% nos níveis séricos de insulina foi observado no grupo placebo, enquanto uma redução de 36% na insulina foi observada no grupo que recebeu o composto (p=0,02). Os níveis de HOMA foram reduzidos em 37% no grupo que recebeu o composto, enquanto os pacientes tratados com placebo tiveram um aumento de 5 vezes (p = 0,02).

Na semana 18, outros marcadores, como HBA1C, colesterol, PCR, AST e ALT mostraram tendências positivas no grupo que recebeu a vitamina  E + silimarina + L-carnitina –  possivelmente clínicas–, mas não estatisticamente significativas.


Fontes:

Sociedade Brasileira de Hepatologia. Revista Monotemático. Doença hepática
gordurosa não Alcoólica.

Sanyal A , et al. Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis .

Essentia Pharma

  14 DE ABRIL DE 2022 | EDIÇÃO 18

Olá!

Seguindo importantes pesquisas sobre melatonina na prática clínica, novas revisões e análises vêm apresentando associações em casos odontológicos, como na doença periodontal, profundamente relacionada com condições sistêmicas.

Interessante observar que mesmo o benefício mais conhecido dessa molécula – o de indutora do sono – está associado à saúde bucal.

Acompanhe nesta edição da Essentia Atual achados sobre a relação da melatonina com a saúde e integridade do periodonto e tratamentos odontológicos adjuvantes.


Melatonina e saúde bucal

A doença periodontal (periodontite) tem sido associada a várias condições sistêmicas, incluindo resultados adversos na gravidez, doenças cardiovasculares, endocardite, diabetes tipo 2, distúrbios respiratórios, pneumonia, osteoporose, Alzheimer, doença renal crônica, síndrome metabólica e, possivelmente, relaciona-se até mesmo com a disfunção erétil (em conjunto com eventos cardiovasculares).

De fato, a periodontite é a infecção oral mais comum que, geralmente, se mostra presente na maioria das doenças que afetam profundamente a longevidade saudável, estando associada ao aumento do risco de mortalidade por todas as causas. Sua característica inflamação crônica lembra a importância vital da conexão sistêmica bucal.    

Crescentemente utilizada de maneira suplementar na prática clínica para ajudar no tratamento de várias condições ou doenças, nos últimos anos, estudos vêm reportando níveis séricos de melatonina mais baixos em pacientes com periodontite, em comparação com indivíduos saudáveis. Outros vêm reportando resultados positivos da suplementação de melatonina como tratamento adjuvante em procedimentos odontológicos.

Isso pode surpreender muitos. No entanto, lembramos que a melatonina, primeiramente mais pensada como envolvida no ritmo circadiano / sono, demonstrou exercer seus efeitos terapêuticos em várias áreas da saúde através de múltiplas ações com seu potencial anti-inflamatório, antioxidante, antimicrobiano, osteogênico, biomarcador e, essencialmente, como agente imunomodulador.

Na realidade, o surpreendente é que mesmo a sua função mais conhecida – de indutora ao sono – está associada à saúde bucal. A disrupção do ritmo circadiano pode prejudicar o primeiro mecanismo de defesa na frente periodontal. Sabe-se que o grau do estágio da periodontite está associado à curta duração do sono, baixa qualidade do sono e baixa qualidade de vida relacionada à saúde bucal. Juntamente com esses e outros aspectos, a melatonina está ligada à integridade estrutural do periodonto.

Tratamento adjuvante

No ano passado, pesquisadores brasileiros (de Oliveira et al., 2021) publicaram em Oral Diseases uma revisão sistemática da literatura sobre a melatonina como tratamento adjuvante em procedimentos odontológicos. Foram incluídos 25 artigos (n = 1417) entre os quais o objeto de pesquisa abrangia diferentes situações, como carcinoma, implante, periodontite, extração dentária, ansiedade, mucosite oral e cirurgias.

Ao focar somente nos resultados encontrados na doença periodontal, doze deles mostraram que quando a melatonina foi administrada, ocorreram melhoras do índice gengival, profundidade da bolsa, índice periodontal e sangramento à sondagem (BOP). Alguns indicaram a redução de mediadores inflamatórios, como fosfatase alcalina, osteocalcina (OCN), osteopontina (OPN), RANK, RANKL,TNF-a, IL-6 e prostaglandina 2 (PGE2).

O tratamento da doença periodontal associado ao uso de melatonina tópica (concentração a 1%, durante 20 dias antes) ou sistêmica (1-6 mg/dia, 30-60 dias antes) apresentou resultados satisfatórios, revelando que independente da via de administração, a melatonina pode atuar como terapia adjuvante no tratamento dessa doença.

Quando usada topicamente, sua dosagem não precisa ser alta para alcançar sua eficiência, provavelmente, devido seu contato direto com os tecidos. Para a administração oral, dependendo de qual condição e tecido, a dosagem de 2 mg/dia mostrou-se suficiente. No entanto, são necessárias doses mais altas para condições emocionais, como ansiedade pré-operatória.

Papel biomarcador

Recém-publicada no Asian Journal of Dental Sciences, uma revisão sistemática e meta-análise foi realizada com intenção comparativa sobre o nível de melatonina salivar entre indivíduos com periodontite ou não. Nela, Baskaran et al. (2022) encontraram de maneira significativa (P < 0.001) que níveis variados de melatonina na saliva, quando detectados, podem abrir caminho para o diagnóstico, comprovando seu papel como biomarcador.

Os níveis de melatonina salivar são aproximadamente de um quarto a um terço daqueles na circulação geral (variando de 1 a 5 pg/mL durante o dia e até 50 pg/mL à noite). Acredita-se que a melatonina salivar entra passivamente nas células mucosas/serosas das glândulas salivares maiores (glândulas parótidas, submaxilares e sublinguais).

No estudo, a formulação tópica de melatonina demonstrou causar uma redução nos níveis de GCF (fluido crevicular gengival), IL-1 beta, IL-6 e PGE2, juntamente com uma redução nos níveis salivares de TNF alfa e uma melhora geral na insônia. Tanto a via oral quanto a tópica causaram uma redução nos níveis salivares séricos de PCR (proteína C reativa) e TNF-alfa, concluindo-se que a suplementação melhora a condição periodontal.

Melatonina na periodontite e obesidade

Ainda mais recente, um estudo (Ismail et Mahmood; 2022) investigou os efeitos da ingestão sistêmica de melatonina nos perfis lipídicos em 60 pacientes com obesidade que apresentavam periodontite, em comparação com 20 indivíduos com peso normal e periodonto saudável (controles) não suplementados.

Para melhor efeito comparativo, os pacientes com obesidade foram divididos em dois grupos: 30 foram submetidos apenas à raspagem e alisamento radicular (SRP); e 30 submetidos à SRP e suplementados com 5mg de melatonina por 1 mês.

Os pesquisadores concluíram que a suplementação oral diária melhorou significativamente a saúde periodontal (índice de placa), mas não o BOP. Quanto aos perfis lipídicos, ocorreram reduções do colesterol total, TG e LDL, e aumento do HDL.

População pediátrica

Na área pediátrica, observa-se que a prevalência de gengivite em crianças pode ser semelhante ou maior do que a cárie dentária. No entanto, a apresentação clínica da progressão/gravidade da gengivite na dentição decídua só é evidente quando a magnitude do infiltrado de células inflamatórias se aproxima da superfície gengival refletida pelos tecidos inflamados.

Apesar de sua aparência clínica relativamente "benigna", o estabelecimento de inflamação crônica dos tecidos periodontais na infância pode ter o potencial de destruição tecidual local levando à periodontite e/ou criar um ambiente de risco, podendo afetar os tecidos ao longo da vida.

Enquanto aguardam-se mais estudos sobre a melatonina na saúde bucal dessa população, já temos evidências pediátricas indicando que as propriedades ansiolíticas e analgésicas da melatonina podem ajudar a amenizar o medo e a ansiedade odontológica – fundamental para tratamentos de prevenção e adesão a tratamentos invasivos.



Fontes:

Baskaran , et al.   Melatonin and Periodontitis – A Systematic Review and Meta Analysis

Ismail HS , et al.  Effect of melatonin supplementation on the gingival health and lipid profiles in obese periodontitis patients

Mesa F, et al. Patients with periodontitis and erectile dysfunction suffer a greater incidence of major adverse cardiovascular events: A prospective study in a Spanish population

Fischer R, et al. Periodontal disease and its impact on general health in Latin America. Section V: Treatment of periodontitis

Carmo A, et al. Association Between Erectile Dysfunction And Periodontal Disease

Arif S, et al. Moving with your biological rhythm: A review on Melatonin and Periodontitis

Poggi E, et al. 
Anxiolytic and Analgesic Effects of Melatonin in Paediatric Dentistry


Essentia Pharma

  23 DE MARÇO DE 2022 | EDIÇÃO 17

Olá!

Em paralelo com o aumento do sobrepeso, a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) vem aumentando de maneira significativa no mundo. Essa alta na DHGNA ocorre não somente na população de adultos, mas também vem mostrando crescente tendência de alta na população pediátrica.

Uma pesquisa intrigante vem se desenvolvendo sobre a utilidade da melatonina, através de vários mecanismos, como potencializadora terapêutica para a DHGNA.

Nesse cenário, a partir de um recém-publicado estudo randomizado e controlado, trazemos nesta edição da Essentia Atual achados sobre o potencial da ajuda da melatonina no combate a marcadores pertinentes à presença de lesão hepática, como as enzimas alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase. 

Acompanhe as descobertas!


Melatonina na potencialização da melhora da doença hepática gordurosa não alcoólica

Geralmente, em doenças associadas com a síndrome metabólica ocorre um aumento nas enzimas hepáticas transferases, especificamente, a alanina aminotransferase (ALT) e o aspartato aminotransferase (AST). Nos últimos anos, para a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), resultados de estudos realizados em animais e em humanos vêm mostrando que a melatonina possui um efeito positivo significativo nessas enzimas, bem como sobre outros marcadores pertinentes à presença de lesão hepática, assim, tornando-a uma potencial coadjuvante terapêutica.  

Ilustrando o potencial da melatonina como uma coadjuvante terapêutica, Hajiaghamohammadi et al. (2022) investigaram seus efeitos em comparação com a metformina e a vitamina E sobre marcadores hepáticos, e publicaram seus resultados no Journal of Advances in Medical and Biomedical Research, um jornal médico revisado por pares com publicação bimestral.  

Cento e quarenta pacientes com DHGNA foram divididos aleatoriamente em quatro grupos: metformina, melatonina, vitamina E e placebo. Todos os grupos foram colocados no mesmo regime de dieta e tiveram as mesmas mudanças de estilo de vida para aumentar seu tempo de atividade diária.

A ultrassonografia foi utilizada para a avaliação da aparência do fígado. Peso, IMC, AST, ALT, perfil lipídico e glicemia em jejum foram medidos na linha de base, 3 meses e 6 meses depois. Todos os agentes terapêuticos causaram diminuição das aminotransferases. A metformina foi a mais potente na melhora do perfil lipídico e da aparência do fígado. Por outro lado, a melatonina conseguiu apresentar uma diferença significativa no LDL (P = 0,032) e AST (P <0,001).

Entre outros estudos que a testaram por si só, em 2020, Bahrami et al. realizaram um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, testando a melatonina vs placebo em pacientes com DHGNA.

No estudo, publicado em Complementary Therapies in Medicine, 45 pacientes receberam 6 mg/dia de melatonina ou placebo, 1h antes de dormir, durante 12 semanas.

Uma melhora significativa foi observada no peso (P = 0,043), circunferência da cintura (P = 0,027), circunferência abdominal (P = 0,043), pressão arterial sistólica (P = 0,039) e diastólica (P = 0,015), níveis séricos de leptina ( P = 0,032), hs-CRP (P = 0,024), ALT (P = 0,011), AST (P = 0,034), bem como o grau da esteatose (P = 0,020) no grupo tratado com melatonina em comparação com o placebo. A gama-glutamil transferase (GGT) não melhorou de maneira significativa, mas mostrou tendência de melhora. Os pacientes que receberam a melatonina não apresentaram eventos adversos.

Esses achados confirmam resultados anteriores; no entanto, quanto às trasnferases, alguns estudos anteriores indicaram efeitos positivos da melatonina sobre a GGT, mas não sobre a ALT e/ou a AST. Essa inconsistência de achados pode ser devida à duração do tratamento, dosagem/forma da melatonina e/ou tamanho da amostra. No entanto, um efeito positivo em comum entre a maioria dos estudos parece ser sua ação sobre o metabolismo lipídico no nível intracelular, como frequentemente observado através da via dependente de SIRT1.  

Resumidamente, por exemplo, pelo contexto anti-inflamatório exercido pela melatonina, a ativação da SIRT1 modula a expressão de NLRP3. Evidências acumuladas sugerem que a ativação do inflamassoma NLRP3 aumenta o desenvolvimento de DHGNA em direção à fibrose. Após a ativação, o NLRP3 governa a secreção celular de IL-1β e IL-18, que posteriormente promove o desenvolvimento de resistência à insulina, dislipidemia e deposição de lipídios. Em vários animais modelos, a melatonina inibiu a ativação do inflamassoma NLRP3 (e de NF-κB), sugerindo que sua suplementação pode ser uma estratégia apropriada para prevenir a doença da DHGNA.

Adicionalmente, a ação anti-inflamatória da melatonina também está relacionada à sua atividade como otimizadora da função mitocondrial. E, recentemente, Pivonello et al. (2022) destacaram o seu papel fundamental como melhoradora de metainflamação e infecções na obesidade, abordando que a melatonina poderia regular o sistema imune atuando diretamente na morfologia e atividade do timo, além de regular o estresse oxidativo e a inflamação.

Chama a atenção da pesquisa que os muitos mecanismos que a melatonina participa são geralmente interativos e não completamente independentes, mostrando um grande potencial de ajuda em várias condições ou desequilíbrios metabólicos de saúde.

Portanto, é necessária a realização de estudos randomizados e controlados por períodos mais longos e em maior número de pacientes com DHGNA, testando a replicação dos achados anteriores, diferentes doses e horários de administração. Existe a hipótese, por exemplo, que para a homeostase da glicose, dependendo da genética do paciente com diabetes tipo 2, seria recomendado suplementar a melatonina longe das refeições – lembrando a sua característica modulação do ritmo circadiano.

Muito importante, a prevalência de DHGNA aumenta com a idade, mas ela vem mostrando uma crescente tendência na pediatria, aumentando juntamente com a epidemia mundial de excesso de peso. É urgente a necessidade de tratamentos eficazes para o excesso de gordura no fígado. Pelo seu nível de segurança de uso já evidenciado por múltiplos estudos em variadas áreas da medicina, esses recentes resultados vêm sinalizando a melatonina como uma potencializadora terapêutica para pacientes com DHGNA, em conjunto com mudanças de estilo de vida/dieta e/ou certos fármacos.


Fontes:

Hajiaghamohammadi A, et al.   Comparison of the therapeutic effect of Melatonin, Metformin and Vitamin E in treatment of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A randomized clinical trial .

Banerjee A, et al.  Potentially synergistic effects of melatonin and metformin in alleviating hyperglycaemia: a comprehensive review .

Pakravan H, et al. The Effects of Melatonin in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Trial.

Mansoori A, et al. The effect of melatonin supplementation on liver indices in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials.

Pivonello C, et al. The role of melatonin in the molecular mechanisms underlying metaflammation and infections in obesity: A narrative review.

Garaulet M, et al. Interplay of Dinner Timing and MTNR1B Type 2 Diabetes Risk Variant on Glucose Tolerance and Insulin Secretion: A Randomized Crossover Trial

Essentia Pharma

  08 DE FEVEREIRO DE 2022 | EDIÇÃO 16

Olá!

O ciclo de quebra e retomada de uma dieta salubre pelos pacientes é um desafio para muitos profissionais. Por envolver aspectos como estresse e ansiedade, o combate a esse ciclo vicioso vem sendo tentado de diferentes formas. Uma delas envolve a suplementação com prebiótico de galacto-oligossacarídeos (GOS).

Confira nesta edição da Essentia Atual dois estudos que analisaram a influência desse prebiótico no eixo intestino-cérebro, e seus efeitos na adesão dos pacientes à dietas saudáveis. Ambos foram publicados recentemente em Nutrients.

Acompanhe as descobertas!


Prebiótico GOS e a via  intestino-cérebro

A escolha alimentar é um fator crítico na prevenção de doenças ou condições não transmissíveis e, como tal, já é bem sabido que um foco da prevenção primária seria reduzir o excesso de ingestão de alimentos não saudáveis. Um grande porém é a questão do estresse e da ansiedade que, quando não bem administrados, levam muitos a frequentemente escolher alimentos ultrarrefinados, ricos em carboidratos simples, como uma busca de "conforto psicológico" imediato.

Se o "conforto" sentido através do consumo de uma caixa de bombons se resumisse ali, naquele momento pontual, não teria grandes problemas. É vida que segue. A questão é que muitos pacientes sentem dificuldade de, após romper um padrão de dieta saudável, voltar ao ritmo das suas rotinas saudáveis. Assim, permanecem um tempo considerável não somente ingerindo um excesso de alimentos ultrarrefinados como também sentindo um certo "fracasso interno".

A repetição desse comportamento em loop – dieta salubre…momento de descontrole emocional…dieta insalubre (até o momento que o paciente consegue voltar ao equilíbrio)…dieta salubre (até a próxima crise de ansiedade), e assim por diante – vai criando um padrão de desequilíbrio fisiológico-mental-emocional. Esse padrão pode gerar uma insegurança interna, e até mesmo um sentimento de impotência em relação aos alimentos, como observado mais claramente nos casos de distúrbios alimentares.

Interrompendo o ciclo


Nesse complexo contexto, elementos que ajudem a quebrar o loop negativo, cimentando uma via mais positiva ao regular negativamente a ansiedade e sua relação com alimentos ultrarrefinados, são todos muito bem-vindos. Especialmente se esses elementos são nutrientes, como os prebióticos.

Sendo substâncias não digeríveis, como os frutanos e os oligossacarídeos encontrados em grãos integrais, frutas e vegetais, os prebióticos possuem a capacidade de influenciar o eixo intestino-cérebro, ao passo que apoiam o crescimento de bactérias comensais intrínsecas, alterando positivamente o crescimento ou o equilíbrio da ação de certos gêneros desses microrganismos no intestino.

Em estudos de intervenção em humanos e animais, os prebióticos têm conferido amplos benefícios aos processos neurobiológicos, imunológicos, metabólicos e comportamentais. Atualmente, tanto os probióticos (microrganismos vivos) quanto os prebióticos (impulsionadores de microrganismos) são considerados "psicobióticos".

A atribuição causal para esse novo termo na ciência médica é complexa desde que, se o microbioma intestinal pode influenciar a escolha alimentar, a escolha alimentar também pode influenciar o microbioma intestinal.

Publicado em Nutrients, o estudo controlado por placebo de Johnstone et al. (2021) procurou investigar o efeito prebiótico de galacto-oligossacarídeos (GOS) na via intestino-cérebro, levando em consideração o comportamento alimentar, o humor e a composição microbiana intestinal. Escolheram especificamente o GOS porque já em estudo anterior os mesmos pesquisadores descobriram que a sua suplementação ao longo de quatro semanas reduziu a ansiedade e indicadores de comportamento ansioso em uma tarefa cognitiva para participantes do sexo feminino com altos níveis de ansiedade.

As mudanças no nível comportamental foram refletidas por mudanças significativas na composição do microbioma intestinal – na maioria, um aumento na abundância de Bifidobacterium, cuja ação benéfica à saúde já está bem estabelecida. 

Há um crescente corpo de evidências sobre os efeitos na saúde do GOS associados ao conforto digestivo. Esse prebiótico atinge o intestino grosso praticamente intacto para o "deleite" das bactérias para a sua necessária fermentação e consequente benéfica produção de ácidos graxos de cadeia curta.

O estudo

Como no estudo passado, neste atual, Johnstone et al. recrutaram somente mulheres saudáveis (n = 64, idades 18-25) para manter a homogeneidade da população no resultado primário. Sob dieta ad libitum, mas sem alterar sua dieta habitual, as participantes fizeram uso de um diário alimentar (fotografando suas refeições), e a coleta de amostras de fezes ocorreu na linha de base e no 28º dia. 

Divididas às cegas em dois grupos, as participantes receberam: ou um suplemento contendo 5,5g de GOS, ou placebo (maltodextrina, xarope de glicose seco), durante quatro semanas.

O principal achado desse estudo foi que a suplementação com GOS influenciou a escolha da ingestão de macronutrientes, como evidenciado pela redução de carboidratos e açúcares e aumento da ingestão de gorduras. Paralelamente, análises posteriores mostraram o aumento da abundância de Bifidobacterium no grupo GOS, em comparação com o grupo placebo. 

Isso sugere que o aumento de Bifidobacterium via suplementação de GOS pode ajudar a melhorar a composição do microbioma intestinal, alterando o desejo por tipos específicos de carboidratos.

Outra abordagem

Seguindo no contexto intestino-cérebro, a ciência já mostrou que as pessoas com constipação são mais propensas a serem diagnosticadas com problemas de humor e ansiedade.

Sem abordar a questão "cérebro", Shoemaker et al. (2022) investigaram o efeito de GOS (Biotis™) nas características das fezes e microbioma fecal em adultos com constipação.

No estudo, também publicado em Nutrients, 132 adultos (94% mulheres, idade: 18-59 anos) com constipação auto-relatada de acordo com os critérios de Roma IV (incluindo menos de três evacuações por semana) receberam: ou um pó contendo 11g de GOS; ou placebo (maltodextrina) para ser dissolvido em líquido e tomado pela manhã, durante três semanas. Com o objetivo de também investigar o efeito dose-resposta, um terceiro grupo recebeu um pó com 5,5 g de GOS.

Entre outras exigências, foi solicitado aos participantes a interrupção do uso de medicamentos para constipação bem como outros, e a não alteração de suas atividades físicas e dietas habituais já 14 dias antes do início da intervenção. 

Esse estudo randomizado controlado por placebo documentou um efeito clinicamente relevante de 11g de GOS diários naqueles com baixa frequência de evacuações. Uma clara resposta à dose de GOS foi observada sobre a Bifidobacterium fecal, e a dose 11g aumentou significativamente a espécie Anaerostipes hadrus, que pode desempenhar um papel importante na saúde intestinal por produzir ácido butírico. 

Na análise de subgrupo, em que os indivíduos foram divididos com base nas idades (mais jovens vs mais velhos), encontraram um melhor efeito de GOS principalmente nos adultos com 35 anos ou mais. 

Como observação, a variável "idade" pode ser uma grande confundidora por si só, desde que a idade biológica pode ser diferente da cronológica, dependendo de diversos outros fatores de saúde e estilo de vida do paciente. 

Ademais, mesmo que Shoemaker et al. não tenham incluído no design do seu estudo randomizado uma métrica para ansiedade e escolhas alimentares, curiosamente, a evacuação parte de um movimento do intestino que estimula o nervo vago – um modulador da via intestino-cérebro –, podendo diminuir a frequência cardíaca e a pressão arterial o suficiente para fazer com que uma pessoa se sinta mais relaxada.

Quem sabe, essa curiosidade ilustrativa da via intestino-cérebro pode ajudar o seu paciente a compreender a importância do uso de prebióticos, como o GOS (com uma boa ingesta de água) – se no caso de constipação, dificuldade de manter uma certa constância na escolha alimentar saudável, distúrbio alimentar/comportamental, neurobiológico, imunológico e/ou metabólico.
 


Fontes:

Johnstone N, et al.  Nutrient Intake and Gut Microbial Genera Changes after a 4-Week Placebo Controlled Galacto-Oligosaccharides Intervention in Young Females.

Schoemaker M, et al.  Prebiotic Galacto-Oligosaccharides Impact Stool Frequency and Fecal Microbiota in Self-Reported Constipated Adults: A Randomized Clinical Trial.

Essentia Pharma

  12 DE JANEIRO DE 2022 | EDIÇÃO 15

Olá!

Cada vez mais, o magnésio vem tendo sua suplementação estudada como ferramenta para fortalecer o metabolismo da glicose e evitar mudanças na composição corporal, hiperglicemia e maior resistência à insulina.

Assim, para esta Essentia Atual, preparamos uma atualização panorâmica sobre o assunto, relacionando uma revisão sistemática recente com dados nacionais e mundiais sobre o consumo pela população e as propriedades do magnésio no metabolismo da glicose. 

Acompanhe as descobertas!


Magnésio para um melhor metabolismo da glicose

Há um grande e crescente corpo de literatura focando o uso da suplementação oral de magnésio (Mg) para melhorar o metabolismo da glicose em pessoas com ou em risco de diabetes. Um passo adiante, a resistência à insulina, caracterizada por alterações na secreção de insulina pelo pâncreas e na ação da insulina nos tecidos-alvo, também tem sido associada ao status inadequado de Mg – um importante eletrólito para inúmeros caminhos para a homeostase corporal.

A desregulação do mecanismo da glicose leva a mudanças na composição corporal, à hiperglicemia e à resistência à insulina. Assim, o metabolismo da glicose está no foco de várias pesquisas desde que ele está vinculado a possíveis outras desregulações das vias fisiológicas. E essas levam a situações de saúde predominantemente observadas em processos de envelhecimento acelerado, como o sobrepeso/obesidade, o diabetes mellitus e o risco de DCV.

Com base no conjunto da pesquisa, parece evidente a necessidade de uma intervenção mais cedo na trajetória da glicose, especialmente no período pós-prandial, para manter a homeostase da glicose o mais próximo do normal possível e antes que as pessoas recebam um diagnóstico bioquímico de pré-diabetes ou diabetes. É provável que, por exemplo, as alterações no epitélio vascular que não conseguem ser revertidas simplesmente pela redução da glicose sanguínea já tenham ocorrido no momento do diagnóstico de diabetes mellitus.

Revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos


Como os ensaios clínicos randomizados conseguem incluir apenas um pequeno número de participantes, Veronese et al. realizaram uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo, para investigar o efeito do Mg sobre os parâmetros da glicose e da sensibilidade à insulina. Todos os participantes dos 25 ensaios incluídos na revisão apresentavam ou diabetes ou condições que os colocavam em um alto risco de desenvolver diabetes, incluindo obesidade/sobrepeso, síndrome metabólica, insuficiência renal, histórico familiar de diabetes e pré-diabetes.

A conclusão é otimista: o resultado da investigação revelou que a suplementação oral de Mg não apenas diminuiu significativamente a glicose plasmática após 2h com 75g de glicose no teste oral de tolerância à glicose, mas também a glicose plasmática de jejum e HOMA-IR. E, muito importante, a presente revisão, recém-publicada em Nutrients, também encontrou que a suplementação de Mg se mostrou bem tolerada e sem efeitos adversos significativos.

Ingestão e status de magnésio


Entre as várias peças do complexo mecanismo de saúde, está a nutrição, e aqui, mais especificamente, a ingestão de magnésio. Pesquisas dietéticas de pessoas em várias partes do mundo mostram consistentemente que muitas pessoas consomem menos do que as quantidades recomendadas de Mg. Uma análise dos dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2013-2016 descobriu que 48% dos americanos de todas as idades ingerem menos Mg do que suas respectivas necessidades médias estimadas (enquanto saudáveis).

Resultados de ingestão deficitária de Mg no Brasil já foram apontados em estudos. Dentre eles, em 2013, Fisberg et al. publicaram na Revista Saúde Pública uma análise de dados do Inquérito Nacional de Alimentação como parte da Pesquisa de Orçamentos Familiares (2008-2009). Em adultos com idades a partir de 60 anos foram observadas elevadas prevalências de inadequação (> 50%) de magnésio (e das vitaminas E, D, A, cálcio, e piridoxina). O magnésio teve prevalência de ingestão inadequada (> 80%) em todas as regiões brasileiras.

Mais recentemente, Coelho et al. (2020) publicaram uma pesquisa realizada com dados das Unidades Básicas de Saúde de Caxias, no Maranhão, onde encontraram um baixo consumo de Mg nos pacientes hipertensos. Anteriormente, estudos mostraram que a suplementação de magnésio pode ajudar a reduzir a pressão arterial pelo aumento da produção de óxido nítrico.

Como lembrete, além do aporte nutricional deficitário nas dietas regulares, perdas excessivas de magnésio podem ocorrer sob dietas restritivas e, estando associado ou não com o metabolismo da glicose, em muitas outras situações: 

■ estados hipercatabólicos, como traumatismos, queimaduras, pós-operatórios ou infecções graves;
■ casos de alcoolismo, hidratação intravenosa sem magnésio e nutrição parenteral prolongada;
■ má absorção devido a bypass, fístulas ou doença intestinal inflamatória; 
■ aumento da excreção devido a vômitos frequentes, diarreia, síndrome do intestino curto, doença de Chron, retocolite ulcerativa, poliúria, pancreatite aguda, fístulas digestivas de alto débito e aspiração gástrica prolongada;

■ disfunção tubular de causa metabólica, por acidose metabólica, resistência à insulina, diabetes tipo 2, hipopotassemia ou hipofosfatemia; 
■ disfunção tubular induzida por medicamentos diuréticos, anfotericina B ou aminoglicosídeos;
■ desordens endócrinas, tais como doença de Addison, hiperaldosteronismo, hiperparatireoidismo, hipo ou hipertireoidismo; maior excreção renal e menor absorção intestinal relacionadas devido ao envelhecimento; interação medicamentosa.

Fontes:

Veronese N, et al. Oral Magnesium Supplementation for Treating Glucose Metabolism Parameters in People with or at Risk of Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Double-Blind Randomized Controlled Trials.

National Institutes of Health. Magnesium - Fact Sheet for Health Professionals.

Brazilian Journal of Surgery and Clinical Research. Avaliação do consumo de magnésio em pacientes hipertensos.

Fisberg R, et al. Ingestão inadequada de nutrientes na população de idosos do Brasil: Inquérito Nacional de Alimentação 2008-2009.

Monteiro, Thaís e Vannucchi, Helio. Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes: Magnésio.

Essentia Pharma

  15 DE DEZEMBRO DE 2021 | EDIÇÃO 14

Olá!

Especialmente expostos a fatores potencialmente causadores de estresse oxidativo, como hipóxia, hiperóxia, acidose, infecções e transfusões, os recém-nascidos prematuros estão sujeitos a desenvolver condições classificadas como "doenças dos radicais livres da prematuridade".

Nesse cenário, ganha importância o estudo piloto que resumimos nesta edição da Essentia Atual. A pesquisa, realizada na Itália, avaliou as concentrações plasmáticas de melatonina e biomarcadores de estresse oxidativo em recém-nascidos prematuros após administração precoce de melatonina. 

Acompanhe as descobertas!


Estudo piloto: melatonina em recém-nascidos prematuros

Quando estudos mostram que a melatonina, entre tantos benefícios, pode ajudar inclusive gestantes e bebês em certas situações, a sua presença durante a evolução das espécies – espelhando a vida – vem à lembrança. Para se ter uma ideia, a melatonina teve origem há cerca de 2,5 bilhões de anos e está presente em todos os organismos, desde bactérias até humanos. Durante todo esse percurso, a sua estrutura nunca foi alterada.

Entre suas propriedades, como as antioxidantes, de eliminação do excesso de radicais livres, anti-inflamatórias, antiapoptóticas e analgésicas, a melatonina modula as citocinas pró e anti-inflamatórias em várias situações fisiopatológicas em que o equilíbrio entre elas determina o resultado clínico, inibindo a expressão de ciclooxigenase e óxido nítrico sintase induzível (iNOS), a produção de óxido nítrico induzida por lipopolissacarídeo e a ativação do inflamassoma.

Esse fato é de importância clínica se considerarmos que a inflamação está estritamente relacionada ao excesso de estresse oxidativo na patogênese de muitas doenças, aqui, em especial, as que afetam os recém-nascidos, principalmente se forem prematuros. Isso porque nos primeiros dias de vida, inúmeros fatores podem ser responsáveis pela superprodução de radicais livres/estresse oxidativo, como hipóxia, hiperóxia, acidose, infecções, transfusões, exposição a drogas, dores e estresse emocional.

Com o objetivo de avaliar as concentrações plasmáticas de melatonina e biomarcadores de estresse oxidativo em recém-nascidos prematuros após administração precoce de melatonina, um estudo piloto prospectivo, randomizado e duplo-cego controlado por placebo foi conduzido na Itália com trinta e seis recém-nascidos prematuros.

A partir do primeiro dia de vida, 21 deles receberam uma dose de melatonina oral de 0,5 mg/kg uma vez ao dia, pela manhã; e 15 recém-nascidos receberam uma dose equivalente de placebo. As concentrações plasmáticas de melatonina, ferro não ligado a proteínas (NPBI), produtos proteicos de oxidação avançada (AOPP) e F2-isoprostanos foram medidos. Os bebês foram acompanhados clinicamente até a alta. 

Em 48 horas de vida, as concentrações sanguíneas médias de F2-Isoprostanos, gerados durante a peroxidação lipídica, foram significativamente menores no grupo suplementado do que no grupo placebo (36.48 ± 33.85 pg/mL vs. 89.97 ± 52.01 pg/mL). Esse resultado é particularmente importante, uma vez que a medição precoce desse biomarcador foi recentemente descrita para ajudar a identificar bebês prematuros extremos com pontuação anormal de lesão de substância branca, com um valor de corte de 31,8 pg/mL.

Além disso, níveis elevados de F2-Isoprostanos urinários foram encontrados no segundo dia de vida em recém-nascidos com alto risco de desenvolver persistência do canal arterial. Entre outros, seus níveis aumentados também foram relatados em recém-nascidos prematuros afetados por displasia broncopulmonar ou leucomalácia periventricular. Todas essas condições representam algumas das doenças peculiares da prematuridade, atualmente agrupadas como "doenças dos radicais livres da prematuridade" por causa das vias comuns na patogênese.

O estudo de Marseglia et al. – recém-publicado no jornal Oxidative Medicine and Cellular Longevity – encontrou que a administração precoce de melatonina em recém-nascidos prematuros reduziu a peroxidação lipídica nos primeiros dias de vida, demonstrando uma potencial estratégia terapêutica de proteção dessa população.

A melatonina fetal é de origem materna e, após o nascimento, os recém-nascidos a termo apresentam secreção irregular de melatonina por 3-5 meses, levando a uma deficiência transitória de melatonina no período neonatal e nos primeiros meses de vida. Já no caso da prematuridade, a maturação da rede neurológica que controla a secreção de melatonina sofre um retardo, levando a uma secreção deficiente por um período ainda mais longo. 

Fonte:

Marseglia L, et al. Pathophysiology and Therapeutic Strategies for Perinatal Organ Injury Caused by Disturbed Oxygenation.

Essentia Pharma

  18 DE NOVEMBRO DE 2021 | EDIÇÃO 13

Olá!

Impactada por fatores internos e externos, a pele vem tendo seu processo de envelhecimento esclarecido recentemente. A partir dessas revelações, pesquisadores estudaram o potencial dos probióticos como via terapêutica para frear esse processo.

Em estudo clínico publicado no Journal of Cosmetic Dermatology, e resumido nessa Essentia Atual, pesquisadores relacionaram a suplementação com a bactéria Streptococcus thermophilus à estimulação da síntese de colágeno, à proteção do DNA contra danos e à inibição das atividades da hialuronidase, além do favorecimento à modulação do estresse oxidativo interno.

Acompanhe a descoberta!


O potencial dos probióticos na expossômica da pele: Streptococcus thermophilus

A pesquisa atual do expossoma visa compreender os efeitos, em órgãos específicos, de todos os fatores internos, como espécies reativas de oxigênio, e externos, como irradiação UV, tabagismo, dieta, sono e poluição. O expossoma do envelhecimento da pele vem recebendo grande atenção hoje, e os probióticos aparecem cada vez mais como uma potencial via terapêutica sem apresentar toxidade.

Certos microrganismos (bactérias ou leveduras) podem interferir no envelhecimento da pele, bem como no desenvolvimento de certas condições, como a dermatite atópica alérgica, rinite e cicatrização de feridas em roedores e humanos. Embora os detalhes do mecanismo pelo qual esses microrganismos fazem isso não sejam claros, algumas hipóteses envolvem a restauração do valor do pH da pele à sua faixa normal e a inibição da atividade da protease na pele envelhecida, possivelmente pela inibição das atividades inflamatórias.

Citando algumas evidências, Lactobacillus plantarum reduziu as rugas da pele e a expressão de MMPs-2, MMPs-9 e MMPs-13 em camundongos afetados por UVB, e seus benefícios clínicos de redução do enrugamento e aumento do brilho e hidratação da pele humana foram verificados. L. johnsonii  e L. johnsonii NCC533  mostraram recuperar a atividade das células de Langerhans em voluntários saudáveis ​​cuja pele foi irradiada com uma dose moderada de irradiação UV. Visivelmente, L. casei subsp. casei 327 melhorou significativamente as condições clínicas da pele ao manter a integridade da epiderme.

Agora, recém-publicado no Journal of Cosmetic Dermatology, pesquisadores de Taiwan trazem um detalhado estudo no qual executaram a análise de mais uma cepa para atuar como uma contrapartida sobre o expossoma do envelhecimento da pele: Streptococcus thermophilus (TCI633) –  um probiótico tradicionalmente usado em laticínios, como iogurte e queijo.

Anteriormente, estudos mostraram que S. thermophilus produziu vários tipos de polissacarídeos extracelulares com diferentes composições de monômeros e foi capaz de induzir um nível crescente de ceramida no estrato córneo de indivíduos saudáveis ​​e pacientes com dermatite atópica. Esse microrganismo mostrou poder aliviar a inflamação do tecido sinovial, representando assim um potencial para mitigar a progressão da osteoartrite.

Muito importante, ao colonizar o trato gastrointestinal de roedores e humanos, sua presença atua na produção de ácido hialurônico (AH), uma molécula-chave no envelhecimento da pele.


No estudo atual, os pesquisadores analisaram a proteção do DNA, a hialuronidase, a viabilidade celular e a síntese de colágeno em conjunto com marcadores visuais como textura, rugas e elasticidade da pele através de suplementação oral em 30 voluntários saudáveis (35-55 anos) divididos em 2 grupos, que receberam ou 5 × 109  de S. thermophiles (vivos) por dia, ou placebo, durante 8 semanas. 

Cada participante foi submetido à inspeção da condição da pele nas semanas 0, 4 e 8 e testes de hematologia para monitorar AH, SOD, níveis de catalase e funções renal e hepática nas semanas 0 e 8.

Oito semanas de intervenção no grupo suplementado resultou em aumento significativo nos níveis médios de umidade, brilho e elasticidade da pele em 12,8%, 3,4% e 11,4%, respectivamente, em relação aos níveis basais. Os níveis médios de profundidade dos pés de galinha nesses indivíduos nas semanas 4 e 8 foram 25,5% e 32,8% mais baixos, respectivamente, do que o nível basal.

Adicionalmente, os níveis médios de textura da pele, rugas, poros e manchas no final do estudo foram 14,2%, 21,6%, 12% e 4,6% mais baixos, respectivamente, do que os valores basais.


Quanto à produção de colágeno, no grupo suplementado foram observados aumentos nas semanas 4 e 8 de 12,8% e 20,7%, respectivamente, do que os valores basais. No grupo placebo, os níveis médios de colágeno nas semanas 4 e 8 foram 4,5% e 7,7% maiores, respectivamente, do que os valores basais.

Em resumo, esse estudo clínico preliminar descobriu que a atividade de S. thermophilus (TCI633) promoveu a proliferação de células da pele, a estimulação da síntese de colágeno, a proteção do DNA contra danos e a inibição das atividades da hialuronidase. Ocorreu um aumento na capacidade antioxidante, conforme indicado pela elevação da atividade sanguínea da SOD e da catalase dos indivíduos, favorecendo a modulação do estresse oxidativo interno. 

Muito positivamente, a dose utilizada, que se assemelha aos critérios utilizados na produção de alimentos probióticos, demonstrou não apresentar toxida