Browning para perda de
peso e melhora metabólica
Estudos indicam que o efeito browning pode ter potencial para combater o sobrepeso e a obesidade, prevenindo o aparecimento de complicações como diabetes tipo 2 e síndrome metabólica.
O browning (ou escurecimento) ocorre quando adipócitos beges – um tipo de célula adiposa branca com fenótipo de célula marrom -, ao serem estimulados, são ativados e expressam efeitos termogênicos, assumindo características de adipócitos marrons.
As estratégias mais estudadas atualmente para estimular a termogênese são a exposição ao frio, o jejum intermitente, a atividade física, a modulação da microbiota e o uso de nutrientes específicos.
Siga a leitura e saiba mais sobre o tecido adiposo marrom e os principais resultados científicos sobre os seus efeitos.
Tipos de tecido adiposo
Nos seres humanos, o tecido adiposo (TA) é classificado em tecido adiposo branco (TAB) e tecido adiposo marrom (TAM). O TAB é onde o organismo armazena, na forma de triglicerídeos, o excesso de energia; enquanto o TAM é o principal local para a ocorrência de termogênese. Os dois tecidos funcionam como órgãos endócrinos, sinalizando para outros órgãos através de adipocinas (TAB) e batocinas (TAM).
A gordura marrom tem papel fundamental na prevenção do excesso de peso, pois consome energia através da termogênese. Isso ocorre através do desacoplamento da energia mitocondrial mediana pela termogenina – proteína desacopladora 1 (UCP1), localizada na membrana interna das mitocôndrias. Quando ativada, a UCP1 desacopla o transporte de elétrons da produção de ATP, gerando calor.
Essa energia termogênica é proveniente principalmente da β-oxidação de ácidos graxos, enquanto uma pequena parte vem do metabolismo glicolítico. No entanto, a gordura marrom tem um impacto substancial na homeostase da glicose, pois apresenta alta taxa de captação do nutriente após a sua ativação, quando comparada a outros tecidos metabolicamente ativos.
Além do tecido marrom clássico, um tipo de adipócito “bege” pode se desenvolver em depósitos de gordura branca em resposta a estímulos específicos. Esses adipócitos são caracterizados por uma estrutura de gotículas lipídicas multiloculares pequenas, altas quantidades de mitocôndrias e expressão de UCP1. Assim, essas células também têm a capacidade de “queimar” a gordura (Cheng et al., 2021).
| Adipócito branco | Adipócito bege | Adipócito marrom | |
|---|---|---|---|
| Localização em humanos | Subcutâneo, Supraclavicular | Supraclavicular, pescoço | Supraclavicular, pescoço, axila |
| Localização em camundongos | Gonades, mesentério, inguinal, retroperitoneal | Inguinal | Interescapular |
| Morfologia | Unilocular/grandes gotículas lipídicas | Multilocular/múltiplas pequenas gotículas lipídicas | Multilocular/múltiplas pequenas gotículas lipídicas |
| Níveis de UCP1 | Baixo ou indetectável | Médio | Alto |
| Densidade mitocondrial | Baixa | Média | Alta |
| Função | Armazenamento de energia | Termogênese e uso de energia | Termogênese e uso de energia |
Comparação entre os tipos de adipócito (Cheng et al., 2021).
Efeito browning e ativação da gordura marrom
O efeito browning ocorre quando há o recrutamento de adipócitos bege e o aumento da quantidade e da atividade da gordura marrom. Há aumento da captação de glicose, a oxidação de ácidos graxos e a lipólise dos adipócitos bege e marrom.
Os marcadores significativos expressos durante o escurecimento do TAB são:
• proteína desacopladora 1 (UCP1);
• receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARγ);
• coativador 1-alfa do receptor gama ativado por proliferador de
peroxissoma (PGC1α);
• irisina;
• fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21);
• domínio PR contendo 16 (PRDM16).
O TAM é um dos tecidos mais sensíveis à insulina, e estudos com camundongos observaram que, após desativarem o receptor de insulina dos adipócitos marrons, os animais desenvolveram secreção defeituosa do hormônio, levando à intolerância progressiva à glicose sem resistência à insulina. Esses achados sugerem um papel dos receptores de insulina no desenvolvimento da gordura marrom, bem como um papel do TAM na regulação da secreção de insulina e da homeostase da glicose.
Isso reflete em aumento da sensibilidade à insulina e redução da glicose e dos triglicerídeos circulantes, diminuindo a massa gorda e, assim, atuando na redução de peso e prevenção de DM2 através da melhora da função das células beta e redução da demanda de secreção de insulina.
Efeitos protetores do tecido adiposo bege e marrom contra obesidade e DM2. O recrutamento de adipócitos bege e o aumento da quantidade de TAM e/ou atividade de TAM podem promover a expressão de UCP1 e aumentar a produção de calor. A superexpressão da proteína UCP1 aumentará a captação de glicose, a oxidação de ácidos graxos e a lipólise de adipócitos bege e marrom, o que leva ao aumento da sensibilidade à insulina e à redução da glicose sanguínea, lipídios sanguíneos e massa gorda, prevenindo assim o DM2 (Cheng et al., 2021).
Esses mecanismos podem ser ativados por alguns fatores, de acordo com a ciência. Saiba mais:
Exercício físico
É bem estabelecido que o treinamento físico melhora a resistência à insulina e aumenta a utilização de glicose e o armazenamento de glicogênio muscular, aumentando a expressão de GLUT4, além de estimular o uso de lipídios como fonte energética muscular, refletindo em melhora de parâmetros relacionados à glicose, à insulina e ao lipidograma.
De acordo com a literatura, os efeitos da diminuição da massa gorda e da melhora metabólica proporcionadas pelo exercício podem estar relacionados ao browning. A irisina, por exemplo, é uma miocina induzida pelo exercício. A atividade física promove a expressão do PGC-1α no músculo, levando a uma cascata de reações que resulta na produção e secreção da irisina, que atinge o tecido adiposo. Evidências sugerem que essa substância é capaz de promover o escurecimento do TAB.
Esse fato é reforçado por pesquisas em animais que verificaram que, ao inibir a produção e secreção de irisina, há diminuição da expressão de UCP1. Assim, quando a expressão de irisina diminui, o escurecimento mediado pelo exercício do TAB também é atenuado.
Um estudo investigou os efeitos de uma única sessão de exercício aeróbico em jejum, que aumenta os níveis de lactato e beta-hidroxibutirato (β-HB) na regulação do escurecimento da gordura e expressão de adipomiocinas no TAB em animais. Foi constatado que uma única sessão de exercício aumentou o lactato e o β-HB, com aumento mais expressivo de β-HB em jejum. Os animais que realizaram exercício em jejum tiveram aumento da UCP1 no TAB, além de apresentarem níveis sanguíneos aumentados de adipomiocinas relacionadas ao browning.
Paralelamente, os pesquisadores realizaram um experimento com humanos: 13 homens adultos foram designados para os grupos controle com ingestão de alimentos (CON), exercício com intensidade no início do acúmulo de lactato sanguíneo no estado de jejum (F-OBLA) e exercício intervalado de alta intensidade no estado de jejum (F-HIIE). O grupo F-HIIE, em comparação ao F-OBLA, teve maior aumento de ácidos graxos livres e adipomiocinas envolvidas no escurecimento da gordura humana (BDNF e irisina), o que foi correlacionado aos níveis sanguíneos de lactato e de β-HB.
Os autores concluíram que uma única sessão de exercício anaeróbico em jejum induziu significativamente vias relacionadas ao escurecimento da gordura, ácidos graxos livres e adipomiocinas em animais e em humanos. O exercício aeróbico em jejum com alta intensidade que aumenta o lactato e o β-HB pode ser uma via para o browning.
Jejum intermitente e restrição calórica
Pesquisadores investigaram os efeitos do jejum intermitente (JI) em camundongos submetidos a uma dieta rica em gordura. Os grupos receberam dieta padrão (grupo C) ou hiperlipídica (grupo HF) por 8 semanas e, após isso, metade de cada grupo foi alimentada livremente por 24h e jejuou nas 24h seguintes por mais quatro semanas (grupos C-IF e HF-IF). Os resultados mais interessantes foram:
• o JI reduziu a massa corporal sem alterar a ingestão alimentar nos ratos obesos (grupos C-IF e HF-IF) em comparação aos seus homólogos;
• o JI promoveu adipócitos multiloculares e aumentou o escurecimento do tecido adiposo branco nos animais obesos;
Browning em sWAT de camundongos obesos induzidos por dieta. A: densidade de volume dos adipócitos multiloculares em sWAT; B: fotomicrografias de campos representativos de sWAT (os adipócitos são mais proeminentes no grupo HF do que no grupo C, e IF levou a adipócitos multiloculares em ambos os grupos C-IF e HF-IF, setas abertas); Grupos: C (controle), HF (alto teor de gordura), IF (jejum intermitente) Média ± DP, n = 5/grupo, * P<0,05 e ** P <0,001. Abreviação : sWAT, tecido adiposo branco subcutâneo (Marinho et al., 2020).
• comparados aos grupos que não fizeram JI, os ratos submetidos ao jejum intermitente apresentaram aumento nas expressões de UCP1 e β3ar;
A: Ucp1, B: β3ar. Grupos: C (controle), HF (alto teor de gordura), IF (jejum intermitente). Média ± DP, n = 5/grupo, * P<0,05, ** P <0,001 e *** P <0,0001. Abreviações : β3ar, beta3 adrenoreceptor ; sWAT, tecido adiposo branco subcutâneo; UCP, proteína desacopladora (Marinho et al., 2020).
• a adiponectina diminuiu no grupo que recebeu dieta rica em gordura (HF versus C), mas o JI melhorou seus níveis no grupo HF-IF em comparação ao grupo HF;
• a leptina aumentou no grupo que recebeu dieta rica em gordura (HF versus C), mas o JI melhorou seus níveis no grupo HF-IF em comparação ao grupo HF.
Também já foi observado que o JI pode melhorar significativamente a resistência à insulina e a esteatose hepática, regulando a composição microbiana intestinal para aumentar a biossíntese de acetato e lactato, que são indutores de escurecimento da gordura branca.
A restrição calórica (RC) também parece favorecer o browning ao estimular a captação seletiva de glicose pela gordura branca e aumentar a expressão da resposta imune tipo 2 e da SIRT1. Uma pesquisa verificou que camundongos submetidos à RC tinham um número maior de adipócitos pequenos com aparência multilocular e um número menor de adipócitos grandes em comparação aos animais sem RC, além de apresentarem tecidos de gordura com aparência mais escura – tecido adiposo bege – e aumento acentuado de UCP1.
Microbiota em equilíbrio
Nos últimos anos, foi encontrada uma estreita relação entre a microbiota intestinal saudável e o processo de termogênese do tecido adiposo. A microbiota intestinal pode ativar a gordura marrom e promover o escurecimento da gordura branca.
Dados de uma coorte com 34 indivíduos com obesidade mórbida que verificou a composição microbiana intestinal e marcadores de browning do tecido adiposo mostraram que, em indivíduos com resistência à insulina, a abundância relativa (AR) de Firmicutes no intestino estava reduzida, enquanto as de Bacteroidetes e Proteobacteria estavam aumentadas em comparação com indivíduos sensíveis à insulina. Ainda, Firmicutes correlacionou-se positivamente com marcadores de adipócitos marrons no tecido adiposo subcutâneo (por exemplo, UCP1: r = 0,45, p = 0,01).
Correlações bivariadas entre os níveis de mRNA de UCP1 e a abundância relativa de Firmicutes (A) e Bacteroidetes (B) (Moreno-Navarrete et al., 2017).
Os níveis de acetato, um ácido graxo de cadeia curta (AGCC), estavam significativamente aumentados em participantes sensíveis à insulina, correlacionando-se positivamente com a AR de Firmicutes, mRNA de PRDM16 no TAB subcutâneo. Análises de regressão multivariada indicaram que o acetato plasmático contribuiu significativamente para a variância do mRNA de PRDM16 no TAB subcutâneo após controle para variáveis de confusão.
Correlações bivariadas entre acetato circulante e abundância relativa de Firmicutes (A) e níveis de mRNA SAT PRDM16 (B) (Moreno-Navarrete et al., 2017).
AGCC melhoram a sensibilidade à insulina, aumentam a oxidação de gordura e o gasto energético. O acetato desempenha um papel crucial na diferenciação de adipócitos marrons, promovendo biogênese mitocondrial e aumentando o consumo de oxigênio em adipócitos e músculos.
Exposição ao frio
Pesquisa realizada no Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (EUA) analisou a atividade do tecido adiposo marrom e a termogênese induzida pelo frio (TIF) após mudanças mínimas na temperatura ambiente (de 24ºC para 19ºC). Participaram da intervenção cruzada, randomizada e simples-cega 24 voluntários. Observou-se que a exposição à menor temperatura resultou em aumento do gasto energético (5,3 ± 5,9%, p<0,001), indicando resposta de TIFe atividade média de TAM (10,5 ± 11,1%, p<0,001).
A ativação do TAM, na região em que o TAM é comumente observado em adultos, correlacionou-se fortemente com as respostas individuais do TIF, apesar de não estatisticamente significativa. A atividade do TAM, idade e gênero foram preditores independentes da variabilidade do TIF. Além disso, foi registrado, via tomografia, um aumento na atividade da gordura marrom que não havia sido previamente identificada.
Análise das imagens de tomografia por emissão de pósitrons pelo método torso-mantle, que demonstram captação de 18F-FDG em depósitos de gordura marrom localizados na região cérvico-supraclavicular-torácica durante exposição a 19°C em um homem de 26 anos (A). Nenhuma captação de 18F-fluoro-2-deoxy-d-glucose (FDG) foi visível quando a varredura foi realizada a 24°C (B) (Chen et al., 2013).
Nutrientes
Uma revisão sistemática que analisou 146 estudos avaliou os efeitos de componentes dietéticos à base de plantas na ativação da gordura marrom e no browning em animais.
As evidências sugerem que alguns nutrientes ativam a gordura marrom e promovem o escurecimento da gordura branca através da ativação das vias da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e sirtuína 1 (SIRT1).
Curcumina
Em uma pesquisa, camundongos obesos e resistentes à insulina receberam 50 ou
100mg/kg de curcumina ou placebo por 50 dias. Ao final do período, os animais dos grupos experimentais foram protegidos do ganho de peso e apresentaram menor massa de gordura, sem alteração na ingestão alimentar. Além disso, também exibiram aumento da temperatura corporal durante a exposição ao frio por 6h.
O efeito de 50 dias de administração intragástrica de curcumina na ingestão de alimentos. A: massa de gordura (relação entre gordura subcutânea e peso corporal) e B: temperatura corporal durante exposição ao frio (4°C por 6h). Os valores representam a média ± SEM de 6-7 camundongos por grupo. *P<0,05 e **P<0,01 para 50 mg/kg de curcumina vs. veículo. #P<0,05 e ##P<0,01 para 100 mg/kg de curcumina vs. veículo. Cur, curcumina (Wang et al., 2015).
Ainda, os grupos tratados com curcumina apresentaram adipócitos brancos uniloculares com adipócitos beges intercalados, preenchidos com pequenas gotículas de lipídios multiloculares. O sinal de imunorreatividade da UCP1 foi consideravelmente mais forte no TAM inguinal desses animais, os quais também apresentaram aumento da biogênese mitocondrial e maior expressão de genes da gordura marrom.
Escurecimento do tecido adiposo inguinal pelo tratamento com curcumina durante 50 dias. A: Imagens representativas das seções de tecido adiposo inguinal (TAM). B: Imuno-histoquímica da proteína UCP1 (cor marrom) no TAM inguinal de camundongos tratados com placebo e curcumina. C: Imagens representativas de Western blots demonstrando mudanças em proteínas-chave no TAM inguinal após o tratamento com curcumina (Wang et al., 2015).
Em conjunto, esses dados demonstram que a curcumina induz o escurecimento do TAM inguinal de camundongos.
Capsaicina
Pesquisa com animais publicada no British Journal of Pharmacology, indica que a capsaicina estimula a expressão da proteína de desacoplamento termogênica específica da gordura marrom e proteína morfogenética óssea 8b na gordura branca. Camundongos selvagens (WT) e camundongos negativos para o canal TRPV1 (−/−) – proteína com função de detecção e regulação da temperatura corporal – foram divididos em quatro grupos e alimentados com as quatro dietas diferentes: dieta normal (NCD), NCD com capsaicina (0,01%; NCD+CAP), dieta rica em gordura (HFD) ou HFD com capsaicina (0,01%; HFD+CAP) por 32 semanas.
Foi verificado que a capsaicina:
• suprimiu o ganho de peso induzido por HFD em WT – mas não nos TRPV1 −/−;
• aumentou PPARα e diminuiu significativamente o conteúdo lipídico dos pré-adipócitos na gordura subcutânea, indicando aumento da lipólise;
• estimulou a produção de calor e aumentou o quociente respiratório nos camundongos WT – mas não nos TRPV1 −/−;
• aumentou os genes termogênicos específicos de adipócitos marrons no TAB;
• induziu marcadamente a expressão de UCP-1 na gordura epididimal;
• aumentou significativamente o mRNA de PGC-1α nos depósitos de gordura dos camundongos WT, sugerindo aumento da atividade metabólica e utilização de energia;
• aumentou a expressão de genes que desencadeiam a conversão de células brancas para bege.
Os pesquisadores pontuaram que os dados demonstram que a capsaicina pode desencadear o browning por combater a obesidade induzida pela HFD e que a ausência de efeitos da substância nos camundongos TRPV1 −/− sugere um papel central dessa proteína no browning.
Em humanos, um estudo examinou os efeitos da ingestão de capsinoides durante a exposição ao frio em 51 homens (idade ~24,4 anos) saudáveis com baixa atividade do TAM. Os indivíduos receberam, por 6 semanas, 9mg de capsinoides ou placebo.
Observou-se que após o tratamento com capsinoides, a TIF foi maior em comparação ao grupo placebo (200±33,9 kcal/d vs 81,0±32,5 kcal/d, p<0,01). O TIF foi proporcional à atividade do TAM, sugerindo maior capacidade termogênica e atividade do TAM com uso de capsinoides, mesmo em indivíduos com baixa atividade do TAM.
TIF após exposição repetida ao frio e ingestão diária de capsinoides. **P<0,01 (Yoneshiro et al., 2013).
Resveratrol
Um estudo verificou os efeitos do resveratrol (0,1%) na formação e função dos adipócitos marrons no TAM interescapular (iTAM) de camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura por 4 semanas. Foi observado que a substância aumentou a expressão de UCP1 (1,4 vezes superior ao grupo controle; p<0,05) e PRDM16, além de elevar a atividade da AMPKα e o consumo de oxigênio. Ainda, havia gotículas lipídicas menores no iTAM de camundongos tratados com resveratrol. In vitro, o resveratrol aumentou a formação e função de adipócitos marrons de forma dose-dependente.
A suplementação dietética de resveratrol aumentou a formação e a função de iTAM em camundongos alimentados com HFD. A: Imagens representativas da coloração IHC de Hematoxilina-eosina (H&E) e UCP1 em seções de iTAM de camundongos controle e tratados com 0,1% de resveratrol (barra de escala, 100 µm). A seta indica as grandes gotículas lipídicas no grupo controle. B: Análises de Western blot do gene marcador adipogênico marrom (PRDM16), genes termogênicos (UCP-1, citocromo C), p-AMPKα e t-AMPKα, e β-actina foi usada como controle de carga (Wang et al., 2017).
Outra pesquisa observou efeitos do resveratrol no browning de camundongos com obesidade induzida pela dieta. O tratamento com a substância inibiu significativamente o acúmulo de gordura, promoveu o browning e aliviou a disbiose intestinal. Além disso, o transplante fecal cuja origem eram os animais que receberam resveratrol e os receptores foram os camundongos controles, melhorou a proporção Firmicutes/Bacteroidetes, reduziu a obesidade induzida pela dieta e modulou a expressão de proteínas associadas ao gasto energético e ao escurecimento do TAM, sugerindo o browning induzido pelo resveratrol em camundongos obesos se deu por remodelação da microbiota fecal.
Berberina
Em ratos obesos, a administração de berberina por 4 semanas, comparado ao grupo controle, preveniu os impactos negativos da obesidade na resistência à insulina, aumentou a adaptação ao frio, levou à redução do tamanho dos adipócitos marrons com menores gotículas lipídicas, e aumentou o número de mitocôndrias. Marcadores do TAM, como UCP1, também tiveram suas expressões aumentadas.
A, B: Coloração representativa de hematoxilina e eosina de seções interescapulares de TAM (A) e razão de TAM para peso corporal em camundongos db/db tratados com veículo ou BBR (B) (n =5) (Zhang et al., 2014).
Em humanos, 1,5g/dia de berberina foi administrada durante 4 semanas a 10 indivíduos com sobrepeso e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Houve aumento de marcadores do TAM, como a captação (de 2,6 [0,8-3,6] para 3,2 [1,1-4,3]), o volume (de 14,1 [0,9-83,9] cm³ para 26,5 [1,3-98,0] cm³) e a atividade (de 103,1 [3,1-838,9] ml*SUVave*g/ml para 228,2 [5,1-1276,5] ml*SUVave*g/ml) do TAM.
A: Imagens de PET/CT de 18 F-FDG em sujeito representativo dos 10 antes e depois da intervenção. B: Valor médio de captação padrão ativado pelo frio (SUV) em regiões TAM. C: SUV máximo em regiões BAT. D: Volume BAT detectável. E: Atividade BAT conforme refletida pela captação de 18 F-FDG. Os dados são expressos como média ± SEM. * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 pelo teste t de Student pareado (Wu et al., 2019).
Além disso, as alterações metabólicas observadas, como diminuição do peso corporal (r = -0,638; p = 0,047) e aumento da sensibilidade à insulina, foram negativamente associadas às alterações percentuais na atividade do TAM após a intervenção.
Apesar dos resultados serem provenientes, em sua maioria, de ensaios pré-clínicos, os resultados são bastante animadores e agregam corpo às evidências já consolidadas acerca dos efeitos metabólicos na saúde humana dos fatores mencionados ao longo do texto, como perda de peso e melhora da composição corporal e dos parâmetros glicêmicos e lipídicos, bem como da saúde em geral.
Por isso, alguns autores sugerem que o exercício físico, o jejum intermitente, a restrição calórica, a modulação da microbiota, a exposição ao frio e a ingestão de alguns nutrientes provavelmente desempenham papéis importantes no browning e podem ser considerados como terapias adjuvantes em alguns contextos.
IMPORTANTE
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