Atualização em Osteosarcopenia

Introdução

Com o avanço das pesquisas e das vivências da prática clínica, observa-se uma certa volta da ciência médica para a compreensão do organismo como um sistema. Grandes descobertas corroboram para esse feito, como as conexões do microbioma intestinal humano com a saúde geral do hospedeiro, incluindo a cerebral.

Expandindo essa compreensão para a saúde estrutural do corpo, existem várias linhas de evidência que sustentam o conceito de que os sistemas do músculo e do osso (incluindo a cartilagem) interagem além do nível mecânico. Por exemplo, retalhos musculares parecem acelerar a cicatrização óssea após uma lesão, estando os desenvolvimentos muscular e ósseo intimamente ligados. Fenotipicamente, observa-se uma relação linear em várias idades entre o conteúdo ou densidade mineral óssea (DMO) e a massa corporal magra. Foram identificados genes que afetam tanto o osso quanto a massa muscular, e as doenças “irmãs” da osteoporose e da sarcopenia, mesmo que nem sempre presentes simultaneamente, parecem conversar bioquimicamente através do secretoma musculoesquelético.

Assim, se ao falarmos sobre a saúde muscular, estamos também falando sobre a saúde óssea, consequentemente, começa-se a questionar se os efeitos benéficos do exercício sobre a saúde geral poderiam em parte estar sendo mediados pela secreção de fatores via músculos e ossos. Direta e/ou indiretamente, a saúde osteomuscular “se comunica” com a saúde do coração, dos rins, do pâncreas, do fígado, do cérebro, do tecido adiposo, das microbiotas e do sistema hormonal, além do já considerado armazenamento de nutrientes essenciais. Há evidências inclusive de uma certa associação da saúde da pele com a DMO.

Fundamentalmente, compreendemos que as perdas funcionais do sistema “osso-músculo”, chegando ou não à osteosarcopenia, representam um forte risco de fraturas e a consequente perda da longevidade, qualitativa ou não. Conforme Tran et al. (2023), em seu estudo introdutório da proposta de um novo conceito chamado “Idade Esquelética”, uma fratura óssea causada pela osteoporose em pessoas com mais de 50 anos está associada à perda de 1 a 7 anos de vida. Essa métrica chama a atenção para uma possível comunicação deficitária entre médicos e pacientes sobre a importância da saúde musculoesquelética, resultando em uma baixa compreensão contextual da necessidade de ações preventivas mais amplas e mais cedo na vida. Por que a medição da DMO é geralmente prescrita a partir dos 50 anos? Não seria útil termos essa medição aos 20-30 anos, quando a sua massa óssea está plenamente formada, assim servindo como base comparativa-preventiva?

Neste artigo, visitamos essa nova percepção de saúde musculoesquelética com a ilustração de achados recentes das ações de algumas moléculas que atuam nesse sistema sob diferentes e complementares ângulos, como o da adiposidade, o do estresse e o da microbiota intestinal. Com a área da pesquisa sobre a “unidade” osso-músculo em evolução, espera-se que discussões sobre o tema estimulem a investigação clínica e o compartilhamento de insights e achados integrativos mais amplos aos protocolos já conhecidos para que os pacientes consigam realmente desfrutar de uma vida independente e ativa por muitos anos.

Panorama geral

• A perda concomitante de osso (osteopenia/osteoporose) e músculo (flacidez, atrofia muscular/sarcopenia) com o passar dos anos leva a resultados clínicos negativos e representa um dos maiores desafios para uma longevidade independente e saudável.
• A identificação das vias que afetam a “unidade” osso-músculo ajuda no desenvolvimento de formulações nutracêuticas com o objetivo de prevenir e tratar concomitantemente as dores articulares e as perdas ósseas e musculares, bem como suas funções.
• Embora o osso e o músculo sejam os tecidos do sistema musculoesquelético aqui mais mencionados, esse sistema também inclui tendões, ligamentos, cartilagem, articulações e outros tecidos conjuntivos, juntamente com o tecido vascular e o nervoso.
• Protocolos de cuidados globais preventivos mais cedo do que os usuais são recomendados para todos os pacientes.
• Antes de qualquer intervenção nutracêutica ou farmacêutica, é necessário garantir uma alimentação equilibrada, que forneça quantidades ótimas de proteínas, vitaminas D e K, minerais e demais nutrientes, o manejo do estresse e a prática regular de exercício físico, especialmente os que oferecem impacto e resistência.

Sistema osso-músculo

A hipótese da interligação dos ossos e músculos ganhou força a partir de dados pré-clínicos que mostraram em mamíferos uma conversa cruzada entre os tecidos mesmo antes do nascimento. Voos espaciais, repouso no leito, atividades físicas, bem como experimentos com osteoporose e sarcopenia resultaram num acúmulo de evidências consideráveis. No caso da remodelação óssea, p. ex., ela atua de maneira sensível tanto às cargas externas decorrentes da carga gravitacional quanto às cargas internas geradas pela atividade muscular, incluindo tendões e cartilagens. O comprometimento de um tecido desencadeia o declínio de todos os outros através da comunicação via “fatores semelhantes a hormônios” e a comunicação parácrina.

Do ponto de vista do secretoma, o osso e o músculo geralmente não são considerados glândulas endócrinas, como a hipófise ou as adrenais. No entanto, vários avanços nas ciências óssea e muscular nos últimos anos vêm elucidando o papel endócrino do sistema musculoesquelético.

Ilustrando alguns dos fatores semelhantes a hormônios desse sistema, o fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) e a osteocalcina são hormônios produzidos pelas células ósseas que controlam o equilíbrio energético e a homeostase mineral. Sendo secretada pelos osteoblastos, esperava-se que a osteocalcina atuasse principalmente na mineralização e DMO. Em vez disso, foi relatado que ela controla vários processos fisiológicos de maneira endócrina, como a homeostase da glicose e a capacidade de exercício, o desenvolvimento do cérebro, a cognição e a fertilidade masculina.

Com papel estabelecido na regulação do metabolismo sistêmico de cálcio e fosfato, o FGF23 atua diretamente no coração, induzindo a hipertrofia patológica, e os seus níveis séricos são significativamente elevados nos distúrbios clínicos da doença renal crônica e do raquitismo hipofosfatêmico hereditário, ambos os quais resultam em disfunção do músculo esquelético. Entre outros recentes achados, esse hormônio derivado do osso foi descoberto por Si et al. (2021) como um potencial biomarcador muscular na esclerose lateral amiotrófica. Os últimos progressos para o tratamento da sarcopenia vêm computando os efeitos do FGF-23, do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1), do ligante do receptor do ativador do fator nuclear Kappa B (RANKL) e da osteocalcina no músculo.

Por sua vez, o secretoma muscular inclui um grande conjunto de peptídeos e várias outras moléculas que afetam o osso e outros tecidos, incluindo o fator básico de crescimento de fibroblastos (FGF-2), a interleucina-6 (IL-6), a IL-15, a miostatina, a osteoglicina, o membro C da família com sequência de similaridade 5 (FAM5C), a proteína transmembranar 119 (Tmem119) e a osteoactivina.

Curiosamente, a esclerostina, que até recentemente era descrita como uma potente inibidora da formação óssea produzida principalmente pelos osteócitos, foi identificada por Magaro et al. (2021) como uma nova miocina putativa envolvida na conversa entre osso e músculo. Através de seus dados, os investigadores apontam o papel do músculo como uma nova fonte de esclerostina.

Menos considerados, os condrócitos fazem parte de um sistema mais global de comunicação parácrina, colocando a cartilagem como uma terceira agente do sistema musculoesquelético. Estando em estreita proximidade, a cartilagem compartilha a origem das células-tronco mesenquimais com osso e músculo. Os condrócitos liberam Dickkopf-1, uma molécula reguladora da via de sinalização Wnt (que já demonstrou contribuir para a perda óssea), e Indian hedgedog (que já demonstrou contribuir para a perda muscular).

Entre os outros componentes da zona de interação entre osso e músculo, é importante observar que as lesões e condições degenerativas em tendões e ligamentos representam quase metade das lesões musculoesqueléticas atendidas em clínicas ortopédicas. Assim, é fundamental a pesquisa em andamento sobre as trocas nessas zonas de interações entre diferentes tecidos, incluindo o papel da adiposidade, do estresse crônico e da microbiota intestinal, que estão no foco da pesquisa atual.

Tecido adiposo e estresse

O declínio da força muscular e da DMO que ocorre com o envelhecimento é acompanhado por um acúmulo de tecido adiposo. Como um tecido endócrino, um reservatório de energia e um produtor de aromatase, o tecido adiposo é responsável por uma etapa fundamental na biossíntese de estrogênios, leptina (adipocina), adiponectina e IL-6, todos presentes na pesquisa atual sobre o sistema osso-músculo.

Nos ossos, o acúmulo de adipócitos ocorre nas cavidades medulares dos ossos longos, e evidências recentes indicam que aumentos de gordura no músculo esquelético estão associados a fatores implicados na adipogênese da medula óssea, ou seja, desuso, alteração da sinalização da leptina, deficiência de esteroides sexuais e tratamento com glicocorticoides. Consequentemente, o acúmulo de adipócitos no músculo esquelético está associado à lipotoxidade, à perda de força muscular, à redução da sensibilidade à insulina, à alteração do metabolismo musculoesquelético e ao aumento da mortalidade entre os adultos mais velhos.

Ilustrando a interconexão entre esses tecidos sob o ângulo adiposo, Zhao et al. (2019) encontraram que a infiltração gordurosa dos músculos paravertebrais está associada à DMO da coluna lombar. Sawaki et al. (2023) encontraram que a remodelação do tecido adiposo visceral e a senescência estão fortemente relacionadas a um comprometimento das principais funções dos macrófagos, como a eferocitose (enterro das células mortas), e um acúmulo de osteopontina associado à idade.

Ao investigar a interconexão da função endócrina entre o osso e o tecido adiposo, Karampatsou et al. (2022) realizaram um estudo de estilo de vida (dieta e exercícios) com 345 crianças e adolescentes (média 12,6 anos) com sobrepeso ou obesidade. Após as intervenções de estilo de vida de um ano, houve uma diminuição significativa no IMC (p < 0,01), na osteopontina (p < 0,01), no FGF-23 (p < 0,05) e na lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL) (p < 0,01), e um aumento de esclerostina (p < 0,01).

Até mesmo o paratormônio (PTH) parece precisar atuar sobre o excesso de adiposidade na medula óssea para o seu efeito reconhecido. Consistente com estudos anteriores, Liu et al. (2023) encontraram que o PTH aumenta a massa óssea, suprimindo a adipogênese, pelo menos em parte, por regular o fator Zfp467 – um regulador endócrino crítico de cálcio, fosfato e massa óssea.

A obesidade, a sarcopenia e a osteoporose podem ser encontradas concomitantemente em um subconjunto da população, apresentando uma entidade chamada obesidade osteosarcopênica com resultados de saúde provavelmente piores em comparação com a osteosarcopenia por si só. Essa “síndrome do estresse e da inflamação crônica” geralmente tem sua gênese no início da vida e, conforme Papadopoulou-Marketou et al. (2023), por volta dos 50-60 anos, pode estar afetando até dois terços das populações ocidentais.

Figura 2: Estresse e adiposidade

Para o ganho muscular e ósseo, muitos pacientes podem se beneficiar com protocolos moduladores do estresse crônico. A hipersecreção crônica de cortisol relacionada ao estresse, a desregulação circadiana e a inflamação sistêmica de baixo grau associada contribuem para a gordura acumulada (esteatose) em vários órgãos metabolicamente ativos, como o fígado, o pâncreas, o osso e o músculo, afetando suas estruturas e funções.

Microbioma: “conversas” de base

Explorações recentes contribuíram significativamente para a compreensão da relação entre microbiota intestinal e o reparo ou regeneração dos tecidos ósseos e musculares. A microbiota intestinal e seus metabólitos podem se associar à saúde osso-músculo devido ao seu papel crítico na absorção de nutrientes, imunomodulação e no eixo intestino-cérebro-músculo-osso (via hormônios e fatores reguladores). Fornecendo ao hospedeiro capacidades essenciais para a fermentação de substratos não digeríveis, como fibras dietéticas e muco intestinal endógeno, para a produção de vitaminas, biotransformação de ácidos biliares e síntese de aminoácidos essenciais e não essenciais, a microbiota intestinal provê efeitos benéficos ou prejudiciais no osso e no músculo por meio de alterações na composição e função dela mesma.

Tajik et al. (2020) sugeriram uma associação entre a artrite e a disfunção de proteínas de barreira cruciais, como as proteínas de junções apertadas (tight junction). No entanto, para se comunicar com órgãos distantes, os sinais microbianos intestinais precisam primeiro ser transmitidos através do epitélio intestinal. Esses sinais moleculares ativos podem ser componentes estruturais das bactérias (como LPS) ou metabólitos produzidos a partir da microbiota (SCFAs, ácidos biliares) que afetam órgãos distais diretamente ou por meio de sinalização através de nervos ou hormônios do intestino. No caso dos ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), produzidos quando a microbiota fermenta a fibra, eles induzem o IGF-1, sugerindo um mecanismo pelo qual a microbiota afeta a saúde óssea. O butirato (um SCFA) também participa da conversa entre a microbiota e o paratormônio, conhecido por regular tanto a produção quanto a degradação óssea. Conforme a descoberta de Liu et al. (2020) em camundongos, o PTH só consegue promover o crescimento ósseo na presença de uma microbiota luminal rica, pois depende da produção do butirato em ótimas quantidades.

Essa comunicação permite que as bactérias intestinais se conectem aos sistemas imune e hormonal e ao cérebro numa conversa bidirecional. Curioso que nos últimos anos, a serotonina [5-hidroxitriptamina (5-HT)], um neurotransmissor amplamente estudado, demonstrou regular o metabolismo ósseo por meio da microbiota intestinal. Por sua vez, Guss et al. (2019) descobriram que em camundongos que recebem antibióticos, suas bactérias intestinais reduzem a produção normal de vitamina K, não só importante para o metabolismo ósseo como também para o muscular e o articular.

Esses achados pré-clínicos e clínicos vão juntando peças importantes no quebra-cabeça dos mecanismos do sistema osso-músculo e indicando a necessidade de um racional terapêutico mais abrangente. Por exemplo, a taurina não compõe as proteínas e, portanto, é pouco pensada para a saúde óssea e muscular. Entretanto, esse aminoácido denominado como “condicionalmente” essencial está metabolicamente envolvido em muitos processos que influenciam o desenvolvimento desses tecidos, incluindo a cartilagem.

Adicionalmente, não somente o microbioma interage intimamente com os tecidos estruturais do corpo, mas também o “macrobioma”. Muitos parasitas intestinais podem induzir uma variedade de síndromes reumáticas, que envolvem articulações e músculos, como resultado da infiltração direta das estruturas musculoesqueléticas ou de um mecanismo imunomediado. O comprometimento osteomuscular devido a infecções parasitárias deve ser considerado.

Qualidade óssea: mais do que apenas densidade óssea

É comum concentrar-se na DMO como a medida para avaliar a resistência óssea e a resposta ao tratamento antiosteoporótico. Nos últimos anos, no entanto, esse conceito de resistência se expandiu para incluir várias características do osso que coletivamente são chamadas de qualidade.

O primeiro indício da discrepância entre densidade e resistência surgiu com o uso do fluoreto de sódio para tratar a osteoporose. Embora o fluoreto produza grandes aumentos na massa óssea, a resistência do osso pode não acompanhar essa mudança. Na verdade, um alto nível sérico de fluoreto de sódio pode tornar o osso mais frágil, porque muda a qualidade mineral, tornando o tecido mais suscetível à fratura. Mais recentemente, vem-se constatando que o uso de medicamentos bisfosfonatos podem resultar em uma fraca qualidade óssea em pacientes no longo prazo, e observa-se que com o envelhecimento normal, a taxa de fraturas aumenta mais rapidamente do que a taxa de perda óssea.

Esperançosamente, serão desenvolvidos métodos não invasivos clinicamente disponíveis para medir a qualidade óssea. Enquanto isso, assim como outros tipos de células, as ósseas requerem não apenas cálcio e vitaminas D e K (nutracêuticos mais usados), mas também várias outras moléculas de apoio. Nutricionalmente, é preciso pensar, portanto, que as fases de formação tecidual precisam da qualidade dos componentes presentes, incluindo as vitaminas do grupo B, vitamina C, cobre, fósforo, magnésio, boro e zinco, além do cálcio e vitaminas ADEK, verificando e modulando o consumo de proteínas, aminoácidos não essenciais, colágenos, moléculas prebióticas, como os polifenóis e a lactoferrina, e os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3; enfim, pensar estruturalmente para que o paciente tenha todo suporte molecular possível, de maneira segura. Fundamentalmente, a prescrição de um protocolo de exercícios (de resistência e de impacto) é obviamente essencial – e quanto mais cedo, melhor.

Por outro lado, existem condições que dificultam a absorção de nutrientes como o cálcio, o que não significa que o melhor é evitar a ingestão específica, mas sim investigar, p.ex., a forma do cálcio, o contexto da saúde do paciente ou o problema anterior para que o nutriente possa ser utilizado pelo organismo no local desejado.

Cálcio

Apesar das controvérsias, a associação cálcio-vitamina D é indicada para pacientes com baixo nível de cálcio e/ou perda óssea (e muscular). Hoje, a vitamina K (1 e 2) é pensada junto à equação por ser um cofator da enzima γ-glutamil carboxilase, necessária para a ativação pós-tradução da osteocalcina e da proteína Gla da matriz, que desempenham um papel fundamental nas homeostases óssea e muscular.

A biodisponibilidade do cálcio é uma consideração importante ao prescrever suplementos porque a ingestão elevada não faz sentido se a absorção é limitada (< 500 mg), especialmente em populações mais velhas, uma vez que elas tendem a apresentar uma capacidade diminuída de absorção. Uma característica fundamental na escolha da forma do cálcio para uma boa absorção é a sua capacidade de dissolução.

No Brasil, da Silva et al. (2023) realizaram um estudo com o objetivo de avaliar se os perfis de dissolução dos comprimidos de cálcio disponíveis no mercado farmacêutico local são equivalentes e intercambiáveis. Foram avaliadas sete amostras comerciais com diferentes sais (citrato, carbonato, citrato/malato), diferentes doses (250-600 mg) e uma formulação experimental contendo carbonato de cálcio da alga Lithothamnium calcareum (500 mg). Além do teste de dissolução, os comprimidos foram caracterizados quanto ao peso médio, dureza, tempo de desintegração, ocorrência de formas polimórficas e teor de cálcio.

Os investigadores identificaram que os suplementos de cálcio encontrados no mercado brasileiro não são equivalentes e revelaram a existência de diferentes perfis de desintegração (de 12 s a 14 min) com diferentes liberações de sua forma farmacêutica para se tornarem disponíveis/absorvidos pelo organismo. Concluíram que a formulação de L. calcareum CaCO3 de alga apresentou taxa de dissolução mais eficiente que os demais produtos ou sais de cálcio, provavelmente devido à presença de aragonita em altas concentrações. (Um outro diferencial é a presença de calcita magnesiana.) O carbonato de cálcio e o carbonato de cálcio de ostra foram os que alcançaram níveis mais próximos ao cálcio originado do L. calcareum de alga.

Em progresso: pesquisa de nutracêuticos para a unidade osso-músculo

Além da taurina, tem-se vários outros nutracêuticos que vêm sendo pesquisados para os protocolos da manutenção da saúde osteomuscular global, como os peptídeos de colágeno, o whey protein, os aminoácidos, a lactoferrina e a creatina.

Na área das proteínas, aminoácidos e peptídeos de colágeno, por vezes ocorrem contrastes de achados. A discrepância entre os achados pode estar relacionada ao estado nutricional dos participantes, presença ou não de exercício (e o tipo), genética, diferenças nos marcadores plasmáticos medidos e/ou diferenças na composição dos suplementos fornecidos.

Whey protein

Recentemente, Nasimi et al. (2023) realizaram uma revisão sistemática e meta-análise de estudos randomizados e controlados para avaliar o efeito da suplementação de whey protein por si só ou com vitamina D sobre a massa magra, força e função em adultos mais velhos (>60 anos), com ou sem sarcopenia ou fragilidade. Descobriram que a suplementação de whey protein por si só não aumentou a massa magra nos participantes saudáveis. Diferentemente, nos participantes com sarcopenia/fragilidade, a suplementação com whey protein melhorou significativamente a massa magra (SMD = 0,982; IC 95%: 0,228, 1,736; n = 11), massa magra apendicular, função física (SMD = 1,211; IC 95%: 0,588, 1,834; n = 16) e velocidade de marcha. A análise de subgrupos encontrou ganhos de força muscular significativos nos que se engajaram em exercício de resistência, que consumiram doses de proteína superiores a 20 g e com duração de estudo ≤12 semanas. Isso pode significar uma grande oportunidade terapêutica para os pacientes com fragilidades.

Creatina

Evidenciada para a saúde muscular, entre outros benefícios, a creatina vem mostrando suporte na preservação e na formação óssea em humanos. Em dois estudos envolvendo meninos com distrofia muscular, a suplementação de creatina (3-5 g/dia) por 3-4 meses diminuiu a excreção urinária de n-telopeptídeos reticulados de colágeno tipo I (NTx), um indicador de reabsorção óssea, em 19-33% dos pacientes, em comparação com o placebo. Além do NTx, no estudo de Louis et al. (2003), os pacientes ainda independentes de uma cadeira de rodas tiveram um aumento da DMO em 3% (P < 0,05). Cornish et al. (2009) e Candow et al. (2008) também encontraram redução da liberação de NTx em mulheres e homens adultos suplementados com creatina + proteína.

Alguns estudos demonstraram que a suplementação de creatina e o treinamento de resistência aumentam a DMO dos membros superiores, a área óssea total dos membros inferiores e a largura subperiosteal da haste femoral (um indicador da resistência à flexão óssea), diminuindo a taxa de perda da DMO em adultos mais velhos. Esses resultados podem ser dependentes do exercício, pois a suplementação de creatina sozinha não parece produzir benefícios ósseos semelhantes em adultos mais velhos. O exercício físico estimula citocinas bioativas, que por meio do crosstalk músculo-osso-gordura, através do aumento do conteúdo de IGF-1 (osteoblastogênese), aumento da expressão do coativador transcricional PGC-1α e da regulação para baixo dos níveis de miostatina (reabsorção óssea), influenciam o anabolismo muscular e a formação óssea.

Lactoferrina

Ainda pouco conhecida na prática clínica, a lactoferrina vem surpreendendo, desde que exerce funções críticas sobre a remodelação óssea, onde regula a função de osteoblastos, de condrócitos, de osteoclastos e de células-tronco mesenquimais, e sobre a proliferação das células satélites, importante para o desenvolvimento e regeneração muscular. Observa-se grande atuação da molécula via sistema intestino-imune. Os tendões também parecem se beneficiar. Zhang et al. (2023) encontraram que a adição de lactoferrina ao tratamento com celecoxibe diminuiu as células inflamatórias e o grau de distúrbio da estrutura das fibras, resgatando os efeitos nocivos causados pelo celecoxibe quando usado por si só no tratamento da lesão do tendão.

Peptídeos de colágenos

Muito conhecido e popularizado para a saúde da pele e articular, a estrutura molecular do colágeno determina seu mecanismo de ação. Por exemplo, para a artrite reumatoide e a osteoartrite, o mais estudado é o colágeno nativo tipo II, relatado por provocar uma resposta imunomediada chamada de “tolerância oral”, um mecanismo totalmente diferente comparado aos colágenos hidrolisados utilizados para a saúde da pele.

Mais recentemente, um colágeno com peso molecular médio de aproximadamente 3 kDa, derivado de um procedimento complexo de múltiplas etapas pela degradação do colágeno tipo I, vem mostrando efeitos importantes sobre a saúde muscular. De maneira semelhante ao whey protein, estudos clínicos mostram que a suplementação desse colágeno específico (Bodybalance, empresa Gelita), que contém principalmente aminoácidos não essenciais, combinada com o treinamento com exercícios de resistência também ajuda a aumentar a massa e a força musculares. (Jendricke P, et al. 2019; Oertzen-Hagemann V, et al. 2019; Zdzieblik D, et al. 2015.)

Complementando esses importantes benefícios, estudos pré-clínicos in vitro ou investigações com roedores mostraram que a administração de peptídeos de colágeno aumentou o componente orgânico dos ossos, melhorou o metabolismo ósseo, bem como a microarquitetura óssea e aumentou a resistência biomecânica das vértebras. Com isso, em 2018, König et al. realizaram um estudo randomizado e controlado em mulheres na menopausa (n=131; 46-80 anos), que receberam 5 g de peptídeo de colágeno específico (Gelita)/dia ou 5 g de maltodextrina como placebo, antes do café da manhã, por 12 meses. Além disso, as participantes foram incentivadas a tomar suplementos de cálcio e vitamina D numa dose diária de aproximadamente 0,5–0,8 g (dependendo do peso) e 400–800 UI, respectivamente.

Após o tratamento com os peptídeos de colágeno, a DMO aumentou significativamente na coluna (p = 0,021) e no colo femoral (p = 0,002). Em contraste, não ocorreram alterações significativas para esses parâmetros no grupo placebo (p = 0,185 e p = 0,552, respectivamente). Amostras de sangue mostraram que durante o estudo, o P1NP aumentou significativamente no grupo colágeno (p = 0,007), indicando uma estimulação da formação óssea, e o marcador de degradação óssea, CTX 1, permaneceu estável (p = 0,747). Em contrapartida, no grupo placebo, não foram determinadas alterações na concentração de P1NP (p = 0,248), enquanto o CTX 1 aumentou significativamente (p = 0,011).

Dietas versus dietas…

As populações diferem em suas opções dietéticas, eis um valor da suplementação, que ajuda a minimizar possíveis deficiências ou níveis nutricionais subótimos. O número crescente de indivíduos com dietas veganas e vegetarianas em todo o mundo gera uma certa polêmica sobre os nutrientes mais ou menos deficitários ou optimais. Webster et al. (2023) acompanharam durante 12,5 anos 413,914 participantes do Biobank do Reino Unido e descobriram que, em comparação com a dieta carnívora, os indivíduos com dieta vegetariana apresentaram um aumento relativo no risco de fratura de quadril de 50%.

No estudo de acompanhamento de 17 anos de Tong et al. (2020), os pesquisadores descobriram que os participantes com dietas vegetarianas tinham quatro vezes mais fraturas, e os participantes com dieta vegana tinham 19,4 vezes mais fraturas (quadril, perna, vértebra) do que os onívoros. Essas diferenças de risco podem ser parcialmente explicadas pelo menor IMC médio e menor ingestão média de cálcio e proteína nos que não consomem produtos animais. No entanto, como as diferenças permaneceram, especialmente em veganos, após contabilizar esses fatores, provavelmente existem outros fatores importantes que precisam ser considerados, como os níveis de vitaminas B12 e D, a taurina, a CoQ10, a creatina e o ômega-3.

Também existem estudos, como o do Wakolbinger-Habel et al. (2022), que mostram bons resultados ósseos em indivíduos com dieta à base de vegetais, especialmente se combinada com exercício de resistência; entretanto, geralmente, essa dieta precisa ser dedicada, planejada e/ou suplementada. Ou seja, ao compararmos dietas distintas, mas com boa qualidade nutricional, dietas “vencedoras” podem deixar de existir, e a suplementação pode cobrir os necessários ajustes.

Protocolos de emagrecimento rápido

A insatisfação com o excesso de peso leva muitos pacientes a adotar dietas altamente restritivas e protocolos que prometem uma rápida perda de peso, como as cirurgias bariátricas e o atual uso dos medicamentos de peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) Ozempic ou Wegovy (semaglutida) e Mounjaro (tirzepatide). Wilding et al. (2021) relataram no The New England Journal of Medicine sobre o estudo duplo-cego que realizaram com Ozempic + restrição dietética + atividade física: até a semana 68, a alteração média no peso corporal foi de -14,9% no grupo semaglutida em comparação com -2,4% no grupo placebo (não especificado).

Projetado e supervisionado pela farmacêutica Novo Nordisk, o estudo mostrou melhora em vários marcadores metabólicos durante o período de intervenção. No grupo da semaglutida, um terço dos participantes tratados perdeu pelo menos 20% do peso inicial, uma redução que se aproxima da relatada de 1 a 3 anos após a cirurgia bariátrica, particularmente gastrectomia vertical (± 20 a 30% de perda de peso).

No entanto, em relação aos músculos, alguns dados precisam ser considerados com cuidado. No estudo, uma pequena parcela de participantes se submeteu à DEXA (absorciometria de raios-X de dupla energia), que mede a DMO usando imagens espectrais. Desse subconjunto, a perda total de peso foi de quase 14 kg, sendo quase 8,5 kg (cerca de 60%) de gordura. A perda de massa magra de cerca de 5 kg equivale a cerca de 38% – o que está no limite máximo do esperado.

A perda de excesso de peso é desejada, mas quando ela acontece rapidamente também pode causar uma importante carência nutricional, redução na massa muscular, na DMO e na taxa metabólica de repouso. Cuidados extras com o uso de suplementos nessas populações são necessários. (Sob outro ângulo pertinente, a obesidade sarcopênica imita a obesidade e ocorre quando o IMC de um paciente está na faixa normal ou baixa, mas seus níveis de massa muscular são tão baixos que a gordura e os ossos são os únicos tecidos metabolicamente ativos.)

Ilustrando esse cuidado suplementacional, Larsen et al. (2023) investigaram a dose-resposta da taxa de síntese proteica fracionada miofibrilar ao whey protein ingerido em repouso e pós-exercício após um período de 5 dias de restrição energética em mulheres pós-menopáusicas de meia-idade e com sobrepeso. Entre as doses testadas (15g, 35g e 60g), o estudo randomizado, simples-cego e paralelo traz a recomendação prática de 35 g de whey protein de alta qualidade por refeição para essa população clínica durante um programa de perda de peso.

Conclusão reflexiva

A nova percepção sobre o sistema osso-músculo ajuda a explicar os resultados estatísticos sobre a precoce fragilidade física humana: um único remédio ou nutriente não é eficaz para a manutenção dos tecidos estruturais. Está claro que as terapêuticas comumente usadas não vêm atingindo resultados capazes de mudar a realidade de grande parte dos pacientes. É preciso mais, e mais cedo. De todas as doenças do envelhecimento, as quedas podem não parecer dramáticas, mas, geralmente, são a principal causa de lesões e morte precoce em pessoas com mais de 65 anos.

Mesmo perante a falta de estudos clínicos extensos, algo entusiasmante sobre as novas evidências de mensagens entre tecidos-órgãos é que elas sugerem maneiras mais amplas de ajudar a estender a longevidade óssea-muscular-articular com terapêuticas que atuam em diferentes vias metabólicas, com base no perfil do paciente.

Com essa nova percepção sistêmica, alguns desafios se apresentam:

Atenção desde cedo

Dentro da medicina sistêmica, as múltiplas “ômicas” – informações de uma variedade de disciplinas biológicas, como epigenômica, lipidômica, genômica e transcriptômica – ajudam a melhor tratar um paciente, sinalizando aspectos de tendências ou riscos. Entretanto, na área osteomuscular, ao percebermos a íntima relação dos seus tecidos, se faz necessário uma reflexão sobre o significado dado ao termo médico “osteosarcopenia”.

A palavra osteosarcopenia foi cunhada pela primeira vez por Hirschfeld et al. (2017) para descrever um subconjunto de idosos afetados por osteoporose e sarcopenia.

Atualmente, com o avanço da pesquisa, chegar na osteosarcopenia significa que a ordem temporal e biológica da osteopenia e perda muscular foi ignorada. O protocolo vigente de considerar essa perda como “associada ao envelhecimento” parece representar um fator de risco per se, pois o cuidado continuará postergado para os pacientes mais velhos, numa fase pós-prevenção. Portanto, o termo osteosarcopenia poderia descrever um subconjunto de adultos, independentemente da faixa de idade, afetados em diferentes níveis pelas perdas ósseas-musculares devido o desuso físico, estado nutricional e/ou fatores hereditários.

Ao deixar-se para considerar o aspecto estrutural do organismo somente para pacientes >50-60 anos, está-se repetindo a fórmula cujos resultados não vêm se demonstrando satisfatórios estatisticamente e nem sob o ângulo da vida do paciente. Cerca de uma em cada três mulheres e um em cada cinco homens, geralmente a partir dos 50 anos, sofrem uma fratura por fragilidade. Corroborando com esses altos números, um novo relatório (Kakara et al. 2023) encomendado pelo CDC determinou que, em média, 100 adultos mais velhos (≥65 anos) morreram todos os dias devido a quedas em 2021, nos EUA. Nos últimos 20 anos, as taxas desse tipo de mortalidade ajustadas por idade aumentaram a cada ano.

Comparação somente individual

Se pudermos mudar o paradigma vigente de comparar um indivíduo com alguma população de referência e, em vez disso, compararmos o indivíduo com o próprio indivíduo ao longo do seu tempo, isso parece mudar efetivamente o paradigma do diagnóstico, dos cuidados de saúde pessoais e até dos efeitos terapêuticos dos hábitos adotados, alimentos e suplementos consumidos, nível de estresse e medicamentos prescritos, incluindo os efeitos adversos.

Atualmente, é comum um paciente com, p. ex., 55 anos, chegar no consultório de um médico ortopedista com reclamação de dores articulares, e ser recebido com uma posição médica que entende ser “normal comparado com a sua faixa etária”. Esse “normal” aprendido nas universidades refere-se a uma posição estatística geral, incluindo populações com as mais variadas condições de saúde e de vida. Esse “normal” influencia o racional da medicina para baixo, se demonstrando como uma barreira prejudicial para a evolução da saúde. Se o paciente não sentia dores há 1 ano, não sofreu queda ou trauma, as dores podem ser anormais.

Outro ponto comparativo dispensável pode se dar na população masculina, geralmente tida como menos suscetível à perda osteomuscular, em comparação com as mulheres, especialmente pela não ocorrência da menopausa. No entanto, os homens também passam por flutuações hormonais e nutricionais e mudanças mecânicas. Ao analisar a literatura, Rinonapoli et al. (2021) encontraram que a osteoporose masculina é subavaliada, subdiagnosticada e subtratada. Na investigação de Kakara et al. (2023), nos EUA, em 2021, as quedas não fatais foram mais elevadas entre as mulheres do que entre os homens, mas as taxas de mortalidade relacionadas com as quedas foram mais elevadas entre os homens.

Fundamentalmente, ao compararmos os dados do paciente com os dele mesmo, de 2-10 anos cronologicamente mais jovem, a conscientização da sua saúde no médio e longo prazos vai se formando naturalmente, propiciando uma prática clínica também educativa.

Computando a hereditariedade

Um estudo inédito da área imune (Jauch et al. 2023) descobriu que pode existir uma grande população monoalélica de certos genes subdiagnosticada, ou seja, pacientes que possuem apenas uma das duas cópias de um gene ativa. Se esse achado for confirmado, isso pode ajudar a explicar a perda da função tecidual de maneira subclínica, “inexplicável”.

Identificação de marcadores biológicos

Entre os marcadores diretos, vários deles vêm sendo revisitados, incluindo faixas etárias mais jovens, como a enzima fosfatase alcalina (ALP), cujos níveis séricos foram correlacionados com o metabolismo ósseo e a DMO. Cheng e Zhao (2023), ao investigarem adultos de 20 a 59 anos, encontraram uma correlação negativa entre os níveis séricos de ALP e a DMO pélvica, que persistiu após o ajuste para fatores de confusão, confirmando achados anteriores.

Em adolescentes (12-19 anos), Wang et al (2023) sugerem que a creatina fosfoquinase (CPK) pode ser um potencial biomarcador de saúde óssea. Em seu estudo, a CPK se associou à DMO mesmo após ajuste para idade, sexo, raça/etnia, IMC, ingestão de proteína e de fibra alimentar, relação pobreza/renda, atividades físicas, colesterol total, proteína total, nitrogênio ureico no sangue, fósforo e cálcio sérico (os coeficientes de regressão para os quartis 2 a 4 vs quartil 1 foram 0,0002, 0,0072 e 0,0154, respectivamente; P para tendência <0,001).

Por sua vez, embora muitos estudos transversais tenham demonstrado que níveis mais elevados de ácido úrico sérico (AUS) em estados fisiológicos estão positivamente associados à DMO, a relação causal entre o AUS e o metabolismo ósseo permanece controversa. Na hiperuricemia ou na gota, níveis elevados de AUS aumentam a reabsorção óssea e inibem a formação óssea, aumentando assim o risco de fratura. O AUS pode inibir a produção de 1,25-(OH)2D3, elevando o PTH, resultando em hiperparatireoidismo secundário e, assim, contribuindo para a perda óssea.

Hidratação

Aqui, nos permitimos uma reflexão sobre o nível subótimo crônico de hidratação e o sistema osso-músculo. Entre outros ângulos da essencialidade de uma ótima hidratação, a hipótese é que um aumento da massa magra gera um aumento da água corporal total, podendo limitar a probabilidade de que uma leve desidratação possa causar tonturas ou outros efeitos negativos que podem levar a quedas. De toda maneira, no caso da ocorrência de tontura, a força adicional do aumento da massa magra pode fazer a diferença entre uma queda catastrófica e um pequeno lapso de equilíbrio.