Ácido α-Lipoico injetável

Resumo

O ácido α-lipoico (ALA) tem sido amplamente estudado desde 1950, quando suas propriedades antioxidantes foram discutidas pela primeira vez. Além disso, seus resultados promissores apresentados em pesquisas, que incluem a eficácia terapêutica em diferentes tipos de condições, despertam a atenção dos pesquisadores. Dessa forma, ele continua sendo um alvo de estudos científicos.

Pesquisas apontam que o ALA é eficaz no alívio de sintomas relacionados a certas condições, como diabetes, alzheimer, imperfeições cardiovasculares e neuromusculares relacionados à idade, ganho de peso atrelado a medicamentos antipsicóticos e obesidade metabólica.

Por apresentar baixa biodisponibilidade por via oral, as terapias injetáveis podem ser utilizadas para otimização da sua resposta terapêutica.

O que é ácido α-lipoico?

O ácido α-lipoico é um ditiol natural que, quando reduzido, forma o ácido diidrolipoico (DHLA). É normalmente encontrado nas mitocôndrias e participa de diferentes funções enzimáticas, dentre as quais fazem parte a inativação de espécies reativas de oxigênio (ROS), a geração de ATP celular e a quelação de metais. Sua forma reduzida, o DHLA, é capaz de regenerar a vitamina E e a vitamina C quando oxidadas no organismo. Suas propriedades antioxidantes foram observadas em seu primeiro uso clínico, em 1959, no tratamento de envenenamento agudo por Amanita phalloides (cogumelo altamente venenoso) (REED, 1951;SALEHI, 2019;PAKCER, 2010).

É endogenamente sintetizado por animais e humanos, sendo encontrado no fígado e nos músculos esqueléticos, podendo também estar presente em alguns vegetais, como batata e brócolis. No entanto, embora seja sintetizado pelo corpo humano, suas quantidades produzidas naturalmente não são suficientes para suprir a energia total requerida pela célula, necessitando da suplementação exógena.

Os suplementos nutricionais contendo ALA são tipicamente compostos pelo isômero óptico R-α-lipoico isolado ou em uma mistura racêmica de ácido R-α-lipoico e ácido S-α-lipoico (CARREAU, 1979), conforme demonstrado nas figuras estruturais químicas abaixo, representados na Figura 1.

Farmacocinética do ácido α-lipoico

Apesar do alto potencial terapêutico do ácido α-lipoico, sua eficácia é limitada devido ao seu perfil farmacocinético, tempo de meia-vida curto e biodisponibilidade oral com cerca de 30% devido a certos mecanismos, incluindo degradação hepática, solubilidade em água reduzida e instabilidade gástrica (BRUFANI, FIGLIOLA, 2014).

Nesse contexto, a administração injetável do ALA é de grande interesse, visto que por essas vias (EV/IM/SC/ID) não ocorre metabolismo de primeira passagem e contratempos envolvendo o trato gastrointestinal - fator que contribui para uma melhora significativa de biodisponibilidade e, consequentemente, um maior efeito terapêutico em menores doses administradas, auxiliando também na redução de efeitos adversos.

O estudo de Hermann e colaboradores (1996), comparou o ácido α-lipoico na mesma concentração pela via oral e endovenosa, sendo observada maior concentração plasmática do ativo pela via endovenosa.

Mecanismos de ação comprovados por estudos

Potencial antioxidante do ácido α-lipoico

Sabe-se que o estresse oxidativo está implicado no desenvolvimento e evolução de diversas condições. Espécies reativas de oxigênio (ROS) são moléculas reativas derivadas do subproduto natural do metabolismo do oxigênio e apresentam papéis significativos na homeostase e na sinalização celular (CROMHEEKE et al, 1999). Elas são equilibradas por meio da presença de grupos antioxidantes, que podem ser enzimáticos (endógenos) ou não enzimáticos (exógenos). Quebrar esse equilíbrio com a superprodução de ROS, ou pela redução de antioxidantes, pode ser danoso e conduz ao estresse oxidativo. Sob essas condições, a produção desenfreada de radicais livres induz danos à membrana celular via peroxidação lipídica, modificando o sinal de proteínas estruturais para levar ao dobramento incorreto, agregação e oxidação de RNA/DNA para interromper a transcrição e provocar mutação genética. As consequências das espécies reativas de oxigênio nas células são: peroxidação lipídica, danos no DNA, oxidação de aminoácidos e entre outras (TIBULLO et al, 2017).

Quando o estresse oxidativo ocorre, as células são sinalizadas e agem neutralizando os efeitos oxidantes, a fim de restaurar o equilíbrio redox, redefinindo parâmetros homeostáticos críticos. Essa atividade celular induz a ativação ou o silenciamento de genes que codificam enzimas defensivas, fatores de transcrição e proteínas. De acordo com a teoria dos radicais livres, as ROS geradas por fatores endógenos, bem como fontes exógenas, geram danos ao DNA e acumulação de proteínas e lipídios, quando os mecanismos de defesa tornam-se fracos. Essas ROS também modulam a transdução de sinal e esses distúrbios causam danos nas organelas, mudanças na expressão gênica e alteração das respostas celulares, o que resulta no envelhecimento celular desordenado, conforme demonstrado na figura 2.

O ácido α-lipoico desperta interesse devido ao seu papel antioxidante e potencial terapêutico. Ele exerce uma ação antioxidante diretamente doando elétrons para um pró-oxidante ou uma molécula oxidada, o que previne o estresse oxidativo (TIBULLO et al, 2017).

Potencial quelante do ácido α-lipóico

Outra atividade significativa do ALA é a capacidade de quelar metais tóxicos e também aumentar os níveis de glutationa dentro das células. A glutationa desempenha um papel importante na capacidade do sistema para quelar e descarregar uma grande variedade de toxinas e metais tóxicos. Vários metais conhecidos por formar esses complexos são manganês, zinco, cádmio, chumbo, cobalto, níquel, ferro, cobre, arsênico e mercúrio (TIBULLO et al, 2017).

Ácido α-lipoico e diabetes

A diabetes melittus (DM) é definida por distúrbios no metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas, e tem sido reconhecida como um importante fator de risco para o desenvolvimento de diversas condições humanas, incluindo aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, dor neuropática e até acidente vascular cerebral. Estudos, como Giacco (2010), Pitocco (2013) e Asmat (2016), demonstram que a DM resulta da geração excessiva de espécies reativas de oxigênio e comprometimento do potencial antioxidante das células. O tratamento adjuvante com ácido α-lipoico aumenta a glutationa reduzida (GSH), um importante antioxidante endógeno. Além disso, o ALA é um poderoso eliminador de radicais livres lipofílicos do nervo periférico tanto in vitro quanto in vivo. E também contém ações adicionais, como estimulador do fator de crescimento nervoso e promotor da regeneração da fibra muscular (NAGAMATSU et al, 1995;KOZLOV et al, 1999;MURASE et al, 1993).

Pesquisas têm destacado o potencial uso do ácido α-lipoico na diabetes, pois esse ativo é capaz de aumentar a captação da glicose periférica e ainda estimular a captação de glicose pela repartição dos transportadores de glicose para a membrana plasmática e a fosforilação da tirosina do substrato do receptor de insulina-1 (EASON, 2002;AL-MOSAWI, 2022;GOLBIDI, 2011).

O estresse oxidativo, por sua vez, é induzido por hiperglicemia e leva à morte celular programada dos nervos, o que contribui para a patologia da neuropatia diabética. Nesse caso, o tratamento adjuvante com ácido α-lipoico para a neuropatia diabética pela via parenteral é seguro e utilizado há muitos anos. Ziegles e colaboradores (2004) realizaram uma metanálise de quatro estudos em que o ALA foi administrado em 716 indivíduos, por via endovenosa, na concentração de 600mg/dia, durante três semanas. Após esse período, ocorreu melhora tanto nos sintomas neuropáticos positivos quanto nos déficits neuropáticos, em um grau clinicamente significativo em pacientes diabéticos e com polineuropatia sintomática. Outros testes clínicos evidenciaram que a infusão aguda de ácido α-lipoico melhorou a vasodilatação dependente do endotélio, mediada por óxido nítrico, em pacientes diabéticos, e aumentou a microcirculação em pacientes com polineuropatia diabética (SEN et al, 1997; HEITZER et al, 2001).

Ácido α-lipoico e câncer

O estresse oxidativo também possui papel importante na tumorigênese. Nesse viés, o ácido α-lipoico foi administrado como um agente anticancerígeno, principalmente em estudos experimentais de diferentes tipos de células cancerígenas, e apresentou bons resultados (AL ABDAN, 2012;FEUERECKER,2012; GUAIS, 2012; KIM et al, 2012;MERZ et al, 1983;MICHIKOSHI et al, 2013;DURAND,2023). Uma das propostas de atuação do ALA é na ativação da via mitocondrial, responsável pela apoptose celular, por meio da capacidade de gerar espécies reativas de oxigênio. Essa teoria foi observada em células cancerígenas de cólon, mama e pulmão (MOUNGJAROEN et al, 2006;DOZIO et al, 2010;WENZEL et al,2005;TRIVEDI, 2013). Outra possível hipótese está ligada ao metabolismo das células tumorais que têm como característica a glicólise acelerada e, como consequência, alta taxa de transformação de glicose em lactato. Essa produção excessiva de lactato é um agravante no prognóstico do câncer, pois o lactato é continuamente liberado das células transformadas para estimular a carcinogênese em tecidos suscetíveis. O ácido α-lipoico, por sua vez, é o cofator de piruvato desidrogenase que converte moléculas de piruvato em acetil CoA, resultando em uma diminuição na formação de moléculas de lactato. O resultado imediato desse processo é o bloqueio da via glicolítica, fazendo com que menos moléculas de lactato sejam geradas e melhorando o prognóstico do câncer pela via glicolítica (KIM et al, 2004;FEUERECKER et al, 2008; SAN-MILLÁN, I., BROOKS, A. G, 2017).

No estudo de Jeon, et al (2016), foi observado que o ácido α-lipoico suprimiu a proliferação e o crescimento de células cancerígenas de tireoide por meio da ativação de AMPK e, após, ação inibitória (down-regulation) da via de sinalização mTOR-S6, em linhagens de células BCPAP, HTH-83, CAL-62 e FTC-133. Nesse mesmo teste, também foi descrito que o ALA inibiu significativamente o crescimento tumoral em modelo de xenoenxerto de camundongo, usando células BCPAP e FTC-133. Já em células de câncer de pulmão, ele inibiu a proliferação celular através da regulação negativa do EGFR (proteína transmembrana com atividade quinase citoplasmática), mediada por Grb2 (regulador da proteína quinase FGFR2) antes de estímulos extracelulares, conhecida por formar complexos proteicos responsáveis e por ativar a via de sinalização da MAPK, relacionada com a proliferação celular (YANG et al, 2017).

Ácido α-lipoico e alzheimer

O alzheimer é uma condição neurodegenerativa crônica definida por alterações cognitivas, funcionais e comportamentais, em que ocorre deposição dos peptídeos β-amiloides (peptídeos que podem exercer efeitos neurotóxicos, por meio da indução de dano oxidativo) contendo placas senis no hipocampo e nos distritos corticais cerebrais (MERTZ, 1983). Ele também é caracterizado pela privação de neurônios e, subsequentemente, dano sináptico no córtex cerebral e em áreas subcorticais. Esse dano provoca completa atrofia e degeneração celular das regiões afetadas. Os sintomas de inflamação também são claros e evidentes ao redor das placas senis. Essas placas iniciam uma cascata de mudanças incontroláveis e patológicas conduzindo a níveis aumentados de glutamato extracelular, que é em parte responsável pela morte celular neuronal (WENK, 2006).

Atualmente, os pacientes afetados por leve ou moderada DA são tratados principalmente com medicamentos sintomáticos, como os inibidores da acetilcolinesterase (AChE), sendo eles o donepezil, a rivastigmina e a galantamina. Esses fármacos reduzem a rapidez com que a acetilcolina é quebrada e interagem para aumentar a concentração de ACh no cérebro. Contudo, para estágios mais avançados do alzheimer, é necessário o uso de uma terapia colinérgica + neuroprotetora para a DA. Devido às suas propriedades antioxidantes e à sua capacidade de modular várias cascatas de sinalização, o ácido α-lipoico é utilizado como terapia alternativa para a DA (HOLMQUIST, 2007).

Algumas investigações “in vitro e in vivo“ forneceram resultados promissores. Foi demonstrado em estudos, realizados por Lovell e colaboradores (2003) e Milenkovic et al (2003), que o ALA reprime o final da glicação avançada, a qual iria favorecer o aumento de estresse oxidativo celular induzido por peroxidação lipídica em linha celular in vitro. Neurônios hipocampais primários também foram protegidos e preservados pelo DHLA contra beta-peptídeo amiloide e toxicidade induzida por Fe/H2O2.

O 4-Hidroxi-2-nonenal (HNE), por outro lado, é um produto da peroxidação lipídica de lipídios insaturados que induz toxicidade oxidativa e conduz à neurodegeneração. Dessa forma, Abdul e Butterfield (2006) estudaram o pré-tratamento de neurônios corticais com ácido α-lipoico e L-carnitina antes do ataque de HNE. Com o pré-tratamento, eles observaram um aumento da sobrevivência das células neuronais, dos níveis de GSH e proteína de choque térmico, bem como a ativação das vias fosfoinositol-3 quinase (PI3K), PKC e ERK1/2, que desempenham papel essencial na sobrevivência das células neuronais.

Além disso, testes in vivo realizados em ratos idosos alimentados com uma dieta suplementada com ácido lipoico, por duas semanas, induziram um desenvolvimento de função mitocondrial, um aumento da taxa metabólica e uma diminuição do dano oxidativo. E em camundongos Tg2576, um modelo transgênico de amiloidose cerebral com DA, o ácido lipoico auxiliou na aprendizagem e preservação da memória (HAGEN, 1999;QUINN et al, 2007).

Cuidados na administração e efeitos adversos

A administração de ácido α-lipoico costuma ser bem tolerada pela via oral e parenteral. No entanto, em um estudo com pacientes com neuropatia periférica, o aumento da dose causou maior incidência de náusea, vômito e vertigem. Dessa forma, é possível relatar que a dose máxima tolerada observada em pacientes é de 1200 a 1800mg/dia, por mês, administrado pela via oral.. Já pela via endovenosa, é recomendada a dose de 600mg (contudo, para a primeira administração não recomenda-se exceder 250mg), utilizando bolsa de soro fisiológica de 250 ou 500ml. Para uma administração segura, sugere-se que a infusão seja de forma lenta, por exemplo, gotejando 5ml com 10mg de ALA por minuto. Infusões muito rápidas, com diluições inadequadas podem causar embolia gordurosa e coagulopatia. Não é recomendada a administração de nenhum outro medicamento 30 minutos antes ou após a administração parenteral do ácido α-lipóico, pois esse ativo pode reagir com outros componentes.

Além disso, é importante que os sinais vitais do paciente sejam acompanhados e documentados durante 30 minutos após a primeira infusão ou qualquer tratamento subsequente em que tenha ocorrido o aumento da dose. Para infusões de rotina, pode-se monitorar o paciente por no mínimo 15 minutos após a infusão. Sinais de toxicidade podem incluir tontura, tremor, rubor, cólica e dificuldade de respirar.

Até agora, poucos estudos analisaram a segurança da suplementação de ALA em mulheres grávidas ou crianças. Portanto, ao considerar a administração do ácido α-lipoico para esses pacientes, cada caso deve ser avaliado com cautela(NGUYEN, 2020;CARTES, 2022).