Ações da glutamina na saúde cerebral

Atuação da glutamina a nível cerebral

Além das funções citadas acima, a glutamina também desempenha ações importantes na saúde cerebral. Confira abaixo os resultados de algumas pesquisas científicas sobre o tema:

Cognição

Os primeiros estudos relataram que a suplementação de Gln reduz a diminuição da função cognitiva induzida pelo álcool e aumenta os escores de QI em crianças com deficiências mentais. Alterações no ciclo Glu-Gln e nos níveis de Glu-Gln no cérebro levam à neurotransmissão glutamatérgica prejudicada e ao comprometimento cognitivo. Foi demonstrado que a suplementação de glutamina reverte as alterações deletérias responsáveis ​​pelo estresse oxidativo e pelas respostas inflamatórias em distúrbios cognitivos.

Nesse contexto, um estudo realizado em 2023 observou os efeitos de uma dieta suplementada com Gln na patogênese do comprometimento cognitivo leve (CCL). Os camundongos eram selvagens (CTL) ou com Doença de Alzheimer (DA) (3×Tg-AD) e receberam dieta normal padrão ou suplementada com Gln (3×Tg-AD+Gln) a 150mg/kg. A atividade de neurotransmissão glutamatérgica foi investigada durante 6 semanas.

A memória de reconhecimento de objetos foi pior aos 6 meses do que aos 2 meses no grupo 3×Tg (2 vs. 6 meses; p = 0,0265), fato que não ocorreu no grupo 3×Tg+Gln. A mudança no índice de discriminação (ID) entre 2 e 6 meses no grupo 3×Tg foi mais significativa do que nos suplementados (p = 0,0425). Ainda, um aumento nos níveis de espécies reativas de oxigênios (EROs) e de nitrogênio (ERNs) foi encontrado no plasma do grupo 3×Tg em comparação com o grupo 3×Tg+Gln (p = 0,0461). Os níveis exossômicos de Aβ 1–42 no plasma, que é um biomarcador não invasivo recentemente sugerido para CCL e DA, também aumentaram no grupo 3×Tg, mas não no grupo 3×Tg+Gln (p = 0,0213).

A função cognitiva do grupo 3×Tg+Gln não diminuiu significativamente aos 6 meses de idade, enquanto o grupo 3×Tg exibiu sinais de CCL. Além disso, a taxa de declínio cognitivo (∆ID 6-2 meses) no grupo 3×Tg+Gln permaneceu semelhante ao declínio cognitivo normal associado ao envelhecimento no grupo WT.

A suplementação de Gln em camundongos 3×Tg-AD de 6 meses de idade exibiu efeitos inibitórios no comprometimento cognitivo leve (CCL) e na indução de estresse oxidativo e acúmulo de beta amiloide (Aβ) no plasma. (A) Índice de discriminação (ID) no teste de reconhecimento de objetos (ORT) em tipo selvagem (CTL, n = 5), 3×Tg-AD (3×Tg, n = 3) e dieta Gln 3×Tg (3×Tg+Gln, n = 4) em camundongos com 2, 4 e 6 meses de idade. (B) Alteração nos valores de ID na TRO em camundongos com idade entre 2 e 6 meses. (C) Análise de espécies reativas de oxigênio/nitrogênio (ROS/RNS) no plasma. (D) Conteúdo de Aβ 1–42 em exossomos derivados de neurônios (EQMs) isolados do plasma. As barras representam as médias ± SEM. * p < 0,05, *** p < 0,001 vs. WT e # p < 0,05 vs. 3×Tg (Baek et al., 2023).

A proteína precursora amiloide intracelular (APP) apresentou maior aumento do grupo 3×Tg em comparação com o grupo CTL aos 6 meses (p = 0,0387; CTL vs. 3×Tg). No entanto, a suplementação de Gln preveniu a indução de amiloide no IL (p = 0,0313). Além disso, o nível de expressão de óxido nítrico sintase indutível (iNOS) foi 10 vezes maior no grupo 3×Tg do que no grupo CTL, enquanto o grupo Gln se manteve semelhante ao CTL.

Os pesquisadores hipotetizaram que os efeitos benéficos da Gln podem ocorrer devido aos efeitos protetores nos níveis de Glu-Gln e no ciclo Glu-Gln e os efeitos inibitórios sobre estresse oxidativo e inflamação, devido às propriedades antioxidantes do aminoácido.

Tendo em vista que há indícios de que a neurotransmissão glutamatérgica perturbada no sistema nervoso central é uma das principais causas de distúrbios emocionais e cognitivos, outro estudo, realizado pelo mesmo grupo, avaliou se e como a suplementação de Gln afeta o comprometimento cognitivo induzido pelo estresse crônico.

Animais receberam dieta padrão ou suplementada com glutamina (150mg/kg de ração) durante 28 dias. Os grupos CTL e CTL+Gln foram então submetidos ou não ao estresse com ou sem a suplementação (grupos STR e STR+Gln). Estresse por imobilização crônica (CIS) foi utilizada para induzir o comprometimento cognitivo.

O CIS aumentou acentuadamente os níveis plasmáticos de corticosterona (CORT) no grupo STR, mas esse aumento foi inibido pela suplementação de Gln. A memória de trabalho de curto prazo não foi afetada pelo CIS, mas funções de aprendizagem e memória para objetos e localizações de objetos diminuíram significativamente no grupo STR. Esses efeitos deletérios do CIS na aprendizagem e na memória foram melhorados pela suplementação de Gln.

Os efeitos nocivos do estresse de imobilização crônica (CIS) no aprendizado e na memória são bloqueados pela suplementação de glutamina (Gln). A memória de trabalho de curto prazo foi avaliada em camundongos usando alternâncias espontâneas em um labirinto em Y (A), e o aprendizado e a memória foram avaliados usando um teste de reconhecimento de objetos (B) e um teste de memória de localização de objetos (C). Os gráficos de barras representam médias ± DPs. * p < 0,05 e ** p < 0,01 (Baek et al., 2020).

Além disso, os neurônios no CA1-SP do grupo STR pareciam menores, mais escuros e tinham corpos de Nissl indistintos, indicando uma semelhança entre o dano aos neurônios do hipocampo induzido pelo CIS e o relatado em pacientes com CCL ou DA. No entanto, a suplementação de Gln evitou essas alterações anatômicas no hipocampo.

Os níveis totais de EROs/ERNs aumentaram devido ao CIS no plasma, córtex pré-frontal e hipocampo no grupo STR, mas a suplementação de Gln bloqueou essas alterações induzidas pelo estresse no grupo STR+Gln.

A suplementação de glutamina (Gln) preveniu o aumento de espécies reativas de oxigênio/nitrogênio induzidas pelo estresse de imobilização crônica. Níveis relativos de EROs/ERNs em (A) plasma, (B) córtex pré-frontal e (C) hipocampo. Os gráficos de barras representam médias ± DPs (unidades arbitrárias). * p < 0,05, ** p < 0,01 e *** p < 0,001 (Baek et al., 2020).

O estudo demonstrou que a Gln protege o córtex pré-frontal e o hipocampo contra o dano oxidativo induzido pelo CIS, suprimindo o desenvolvimento de CCL.

Saúde mental

Ainda no âmbito do funcionamento cerebral, a saúde mental também é alvo de pesquisas que envolvem a glutamina. Um estudo de coorte realizado com 47 idosos — 28 com transtorno depressivo maior (TDM) — sem comprometimento cognitivo examinou se a depressão estava associada aos níveis de aminoácidos associados à neurotransmissão do receptor N-metil-d-aspartato (NMDA-R) no líquido cefalorraquidiano (LCR). Esses indivíduos foram acompanhados por 3 anos, com dados coletados no início e no final da pesquisa.

No início, apesar de não haver diferenças significativas nos níveis de aminoácidos (glutamina, glutamato, glicina, l-serina e d-serina) entre os grupos com e sem depressão, a proporção de Gln/Glu foi significativamente maior nos indivíduos com TDM. No acompanhamento de 3 anos, observou-se correlação negativa entre os scores de mudança da relação Gln/Glu e os scores de depressão — medidos pela Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D) — em todos os indivíduos.

Acompanhamento de três anos de pacientes idosos com TDM e comparação de controles. (A) A proporção de glutamina para glutamato no líquido cefalorraquidiano (LCR) do grupo de pacientes com transtorno depressivo maior (TDM) (N = 19) diminuiu significativamente no acompanhamento de 3 anos. (B) A pontuação da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D) no grupo de pacientes com TDM (N = 19) diminuiu significativamente no acompanhamento de 3 anos (Hashimoto et al., 2016).

Idosos com TDM apresentaram uma relação Gln/Glu no LCR aumentada em comparação aos controles, mesmo com os níveis de AA dentro da normalidade. Dessa forma, dado o papel da relação Gln/Glu no funcionamento neuronal, é possível que anormalidades nesse ciclo tenham papel na fisiopatologia da depressão. Em adição, a relação diminuiu após 3 anos de acompanhamento, juntamente com a melhora dos sintomas depressivos, sugerindo que a melhora causada pela terapia antidepressiva pode ser mediada pelos efeitos no ciclo Gln-Glu.

Uma pesquisa investigou os efeitos da suplementação de Gln (150mg/kg) em proteínas relacionadas ao ciclo Glu-Gln em um modelo de depressão induzida por CIS em animais. Os camundongos foram divididos em grupos controle (CTL), controle-glutamina (CTL+Gln), estresse (STR) e estresse-glutamina (STR-Gln).

A suplementação de Gln preveniu alterações deletérias induzidas pelo CIS. As proteínas transportador de glutamato 1 (GLT1) e transportador de aminoácidos neutros acoplados ao sódio (SNAT) 1, SNAT2, SNAT3 e SNAT5 diminuíram no córtex pré-frontal após CIS, mas a suplementação de Gln aumentou seus níveis sob condição de estresse. Isso sugere que, apesar de o CIS perturbar o ciclo Glu-Gln, a suplementação do aminoácido melhorou as alterações deletérias, facilitando a translocação de Glu para astrócitos e Gln em neurônios para sinalização glutamatérgica, sugerindo possível papel antidepressivo do nutriente.

Análise de correlação dos níveis plasmáticos de corticosterona e expressão proteica. O coeficiente de correlação (r2) e a significância da correlação (p) são fornecidos para cada comparação na figura. GLT1, transportador de glutamato 1; SNATs, transportadores de aminoácidos neutros acoplados ao sódio (Baek et al., 2019).

Esses resultados são condizentes com uma pesquisa realizada com animais nos quais as enzimas glutamina sintetase (GS) foram inibidas pela metionina sulfoximina (MSO). Comportamento semelhante à depressão foi observado, e a suplementação com Gln normalizou esse comportamento, além de aumentar a neurotransmissão glutamatérgica no córtex pré-frontal, endossando os efeitos antidepressivos da glutamina.

Uma metanálise revisou se as concentrações in vivo de Glu, Gln e Glx (medida composta principalmente por glutamato e glutamina) medidas com espectroscopia de ressonância magnética (1H-MRS) diferem entre pacientes com TDM e controles. Os pesquisadores verificaram que há uma diminuição consistente nas concentrações de Glx e Glu no córtex cingulado anterior de pacientes com TDM (diferença média padronizada para glutamato com ICs95%: -0,86, -1,55 a -0,17; e para Glx: – 1,15, -1,86 a -0,44). Ainda, Glx foi diminuído em todas as regiões cerebrais apenas durante os episódios depressivos.

Aminoácidos como o Glu não podem cruzar a barreira hematoencefálica tão eficientemente quanto a Gln, devido ao número pequeno de transportadores de membrana. Por isso, o Glu é convertido em Gln para entrar nos neurônios e posteriormente é convertido novamente em Glu para exercer suas funções como neurotransmissor. Por essa razão, somado à sua capacidade antioxidante e anti-inflamatória, acredita-se que a glutamina tenha um potencial antidepressivo e de melhora da cognição mais eficiente do que o glutamato.

Fontes de glutamina

A glutamina é encontrada principalmente nos alimentos de origem animal, como carnes, ovos e laticínios. Em situações de alta demanda metabólica, conforme já mencionado, a necessidade aumenta e a suplementação pode ser uma alternativa eficaz para reforçar os níveis do aminoácido.