Foco na proporção de ômega-6 : ômega-3 para a saúde

Introdução — distinguindo algumas diferenças

Nas últimas décadas, a ingestão de gordura total e saturada como porcentagem do total de calorias diárias sofreu uma contínua redução, sendo substituída com uma maior presença de carboidratos acompanhados de ácidos graxos ômega-6, predominantes nos cereais e seus óleos. Enquanto isso, o aumento do consumo de ácidos graxos ômega-3 não ocorreu, e a proporção ômega-6/ômega-3 passou de aproximadamente 1:1 durante a evolução para proporções atuais que podem chegar a 20:1 ou até mais. Adaptações evolutivas às mudanças alimentares requerem tempo, e, paralelamente, observa-se que junto à rápida e profunda mudança no consumo de gorduras ocorreu um aumento significativo na prevalência de doenças inflamatórias crônicas.

A partir do nível celular, tanto o ômega-6 quanto o ômega-3 (n-6 e n-3) e seus derivados dispõem de mecanismos anti e pró-inflamatórios para a constante busca da homeostase do organismo. Com objetivo em comum, a distinção entre ambas as classes é baseada na localização da primeira ligação dupla carbono-carbono, contando a partir da extremidade metil da molécula de ácido graxo. Nos ácidos graxos n-6, a primeira ligação dupla está entre o 6º e o 7º átomos de carbono; nos ácidos graxos n-3, a primeira ligação dupla está entre o 3º e o 4º átomos de carbono. Por serem poli-insaturados, possuem duas ou mais ligações duplas. O número e a localização das ligações duplas influenciam a forma de uma molécula de gordura que, por sua vez, afetam sua característica funcional no corpo.

Os ácidos graxos n-6 são representados inicialmente pelo ácido linoleico (LA; 18:2) e os ácidos graxos ômega-3 pelo ácido α-linolênico (ALA; 18:3). LA é abundante na natureza e é encontrado nas sementes da maioria das plantas, com algumas exceções como o coco, o cacau e a palma. O ALA, por outro lado, é mais limitadamente encontrado nos cloroplastos de algas, vegetais de folhas verdes e nas sementes de linhaça, colza, chia, perilla e nozes.

Ambas as classes de ômegas são metabolizadas em ácidos graxos de cadeia mais longa de 20 e 22 átomos de carbono. O LA é metabolizado em ácido araquidônico (AA; 20:4) e o ALA em EPA (20:5), DPA (22:5) e DHA (22:6), aumentando o comprimento da cadeia e o grau de insaturação pela adição de ligações duplas extras à extremidade carboxila da molécula de ácido graxo. No entanto, essas metabolizações ocorrem de maneira lenta, e há alguma evidência de que elas diminuam ainda mais com a idade, além de que bebês prematuros, indivíduos com hipertensão e/ou diabetes apresentam capacidade limitada de converter EPA e DHA a partir do ALA.

Até a data, é muito comum a execução de estudos que focam na suplementação de ômega-3, sem incluir dados de base e acompanhamento da proporção entre n-6 e n-3 entre os indivíduos suplementados e os controles. Ambos os PUFAs reduzem o risco de DCV por meio de múltiplos mecanismos de interação; o PUFA LA n-6, por exemplo, atua principalmente através da redução do colesterol LDL, mas também através de moléculas (anti ou pró) inflamatórios, enquanto os PUFAs n-3 EPA e DHA diminuem os triglicerídeos, promovem o fluxo sanguíneo e a função cardíaca e vascular, controlando a trombose e a inflamação.

Ainda há muito o que aprender sobre esses nutrientes lipídicos essenciais, que o corpo não possui a capacidade de produzir para atender as suas diversas necessidades. No entanto, já é evidente que os PUFAs trabalham em conjunto, podendo ou não interferir positivamente, conforme suas quantidades nas células. Por exemplo, uma alta ingestão de LA interfere na dessaturação e no alongamento do ALA, especialmente, frente à relativamente comum variabilidade genética (polimorfismo) em enzimas FADS envolvidas no metabolismo de ácidos graxos.

Adiciona-se a esse contexto, o papel da dieta de base, rica em compostos antioxidantes, que, dependendo da condição de saúde ou da patologia do paciente, pode-se esperar efeito complementar com os PUFAs e seus metabólitos.

LA (n-6) e ALA (n-3) e seus mediadores

Possuindo uma cadeia longa, os PUFAs linoleico (LA; 18:2; all-cis-9,12-octadecadienoico; n-6) e o α-linolênico (ALA; 18:3; all-cis-9,12,15-octadecatrienoico; n-3) atuam em conjunto, desempenhando papéis fundamentais na regulação da homeostase corporal. No corpo, esses PUFAs são convertidos em moléculas sinalizadoras “eicosainoides” de cadeia mais longa por sintetases de acil-CoA graxo, Δ6- e Δ5-dessaturases, e suas respectivas elongases de ácidos graxos de cadeia muito longa (proteínas ELOVL, que medeiam a elongação).

Originado do LA, o ácido araquidônico (AA, n-6) pode desempenhar mais fortemente o papel pró-inflamatório quando em excesso. Originados do ALA, os ácidos eicosapentaenoico (EPA, n-3), docosahexaenoico (DHA, n-3) e o docosapentaenoico (DPA, n-3) desempenham mais o papel anti-inflamatório, se disponíveis em boas quantidades. No entanto, é uma simplificação rotular todos os eicosanoides derivados de AA como pró-inflamatórios. Por exemplo, as prostaglandinas derivadas de AA podem induzir inflamação, mas também inibem leucotrienos e citocinas pró-inflamatórias e induzem lipoxinas anti-inflamatórias, modulando assim a intensidade e a duração da resposta inflamatória via feedback negativo.

Nomes e abreviaturas dos ácidos graxos ômega-6 e ômega-3

Fonte: Linus Pauling Institute

Os eicosainoides e mediadores lipídicos estão continuamente se comunicando dentro de uma mecânica lipídica característica deles, desde a reprodução, o crescimento e o desenvolvimento, incluindo a saúde do sistema vascular e a atividade imunomoduladora.

Pró-resolução da inflamação

Quando falamos de ácidos graxos, a palavra-chave é “inflamação”. Os ácidos graxos podem influenciar a inflamação através de uma variedade de mecanismos, incluindo a atuação na superfície celular e receptores/sensores intracelulares que controlam a sinalização celular inflamatória e os padrões de expressão gênica.

Tanto LA quanto ALA são metabolizados em substratos (mediadores) que sinalizam pró e anti-inflamação, em diferentes graus, representando moléculas de sinalização-chave no processo que regula o perfil inflamatório. Esses mediadores anti-inflamatórios incluem adiponectina, lipoxinas, resolvinas, maresinas, protectinas, anexina A1, sulfeto de hidrogênio e citocinas reguladoras, e sua modulação ocorre por vários mecanismos, que incluem (1) perda do estímulo iniciador, (2) degradação de mediadores inflamatórios, (3) regulação negativa de receptores, (4) desfosforilação de moléculas de sinalização e (5 ) liberação de outros mediadores com atividade anti-inflamatória.

Muito ainda está por vir da pesquisa sobre os mediadores lipídicos derivados dos ácidos graxos essenciais n-6 e n-3, incluindo a influência da genética e da raça. Mas algo que se percebe é a mudança de paradigma em relação a esses ômegas, cujos achados vêm (mais uma vez) trazendo a forte mensagem da inexistência de moléculas biológicas (naturais) “patológicas” per se.

Geralmente considerado como (somente) inflamatório, o ácido araquidônico (AA, C20:4), p.ex., é abundante nos fosfolipídios da membrana celular. Em resposta a um estímulo, a fosfolipase A2 promove sua clivagem da membrana e liberação no citosol, onde pode ser metabolizado, originando diferentes classes de eicosanoides pela via da ciclooxigenase (COX) e pela via de ação da lipoxigenase (LOX).

Mais recentemente, uma atenção crescente está sendo dada à via da cascata do AA, a via do citocromo P450 (CYP). Esta via converte AA em produtos de oxilipinas, conhecidos como epóxidos ou ácidos epoxieicosatrienoicos (EETs). Os EETs exibem propriedades anti-hipertensivas, anti-inflamatórias e anti-nociceptivas, mas são rapidamente degradados pela epóxido hidrolase solúvel (sEH) em ácidos di-idroxieicosatrienoicos menos ativos ou inativos, e em alguns casos pró-inflamatórios, com potencial para modificar fatores de risco comuns de doenças/distúrbios humanos.

Do outro lada da balança, os eicosainoides derivados da via de ação COX e/ou de LOX sobre EPA e DHA produzem prostaglandinas e tromboxanos série 3 e leucotrienos série 5, que são menos inflamatórios e até oferecem efeitos anti-inflamatórios, em comparação com os eicosanoides derivados de AA (quando em excesso). Esses mediadores lipídicos podem antagonizar ou complementar os efeitos derivados do AA, conferindo assim efeitos pró-resolução da inflamação quando em boas proporções. Importante lembrar que sem a inflamação não existe reparo nem regeneração tecidual.

Outros mediadores lipídicos de n-3, como os (marcadores de estresse oxidativo) isoprostanos 2, 3 e 4 são formados em face à interação de radicais livres e estão presentes em fluidos e tecidos biológicos, incluindo o leite materno.

Avanços recentes na pesquisa sobre um grupo de moléculas mediadoras pró-resolução especializadas (SPMs), as resolvinas, protectinas e maresinas, derivadas de EPA, DHA e DPA, e seu papel na resolução da inflamação (via COX-2, 5-LOX e 12/15-LOX) lançaram nova luz sobre a natureza pleiotrópica dos ácidos graxos n-3.

As SPMs exercem diversos efeitos biológicos na função imune, incluindo a capacidade de contra-regular mediadores que desencadeiam o tráfico de leucócitos. Coletivamente constituem uma superfamília de mediadores temporariamente biossintetizados em exsudatos inflamatórios para controlar a inflamação por meio de programas de resolução estimulante sem imunossupressão. As SPMs aumentam a depuração bacteriana estimulando a produção mucosa de peptídeos bacterianos, aumentando a fagocitose bacteriana por leucócitos e macrófagos e, inclusive, podem trabalhar sinergicamente com antibióticos para aumentar sua ação terapêutica.

Mediadores lipídicos bioativos derivados de ácidos graxos ômega-6 e ômega-3

O consumo dietético pode alterar a composição de ácidos graxos nas membranas celulares e influenciar a produção local dos mediadores lipídicos bioativos. Cada precusor de PUFA dá origem a uma variedade de moléculas com uma gama de atividades moduladoras do sistema imune: inflamatória (vermelho), anti-inflamatória (azul) e pró-resolução (verde). Os isoprostanos (amarelo) são marcadores de estresse oxidativo.

Fonte: Linus Pauling Institute

Membrana celular: estrutura e funcionamento especializado

A busca pelos mecanismos moleculares e celulares pelos quais os ácidos graxos ômega-6 e -3 afetam a saúde levou a um grande corpo de evidências que sugere que esses lipídios dietéticos modulam um abrangente leque de processos biológicos, cada vez mais difícil de enumerar, incluindo desenvolvimento cerebral e visual, reações inflamatórias, saúde cardiovascular e carcinogênese.

Então, uma pergunta óbvia que alguém pode fazer é:como esses nutrientes graxos podem afetar tantos processos aparentemente não relacionados em diferentes tipos de células e tecidos?

A resposta a essa pergunta pode ser ilustrada através da sua presença fundacional e parte integral na membrana celular de todos os tecidos.

Nela, os ácidos graxos dietéticos são incorporados aos fosfolipídeos, afetando as propriedades da membrana, como fluidez, flexibilidade, permeabilidade, a atividade de enzimas ligadas à membrana e às vias de sinalização celular. O enriquecimento de membranas com ácidos graxos n-3, reduzindo o gap com o n-6, portanto, pode melhor modular eventos de sinalização celular, afetar a função dos receptores celulares e proteínas nas membranas, fornecer o ponto de partida para a produção de hormônios que regulam a coagulação sanguínea, a contração e o relaxamento das paredes das artérias, a inflamação, requisitos de energia além de se ligar a receptores celulares que regulam a expressão gênica.

Em 2019, um grupo de pesquisadores espanhóis publicou um estudo transversal inédito ao examinar a associação entre a composição de ácidos graxos das membranas das células sanguíneas e a inflamação periférica, usando medições repetidas para capturar a dinâmica das mudanças na composição gordurosa. Usando a estrutura de caso-controle do estudo PREDIMED, Muralidharan et al. examinaram as associações das alterações basais e de 1 ano nos níveis de ácidos graxos das membranas eritrocitárias com marcadores inflamatórios em uma população mediterrânea com alto risco cardiovascular.

Os participantes (n = 282) foram alocados em três grupos de intervenção dietética: (1) dieta estilo mediterrânea suplementada com azeite de oliva extravirgem (MedDiet+EVOO); (2) dieta mediterrânea suplementada com mix de oleaginosas (MedDiet+nuts); e (3) orientação para aderir a uma dieta com baixo teor de gordura (Controle). Os participantes eram homens (55–80 anos) e mulheres (60–80 anos) livres de DCV no início do estudo, mas previamente diagnosticados com DM2 ou três ou mais fatores de risco cardiovascular.

Consistentemente, mudanças de 1 ano nos níveis de ácidos graxos nas células sanguíneas foram associadas a mudanças em todos os marcadores inflamatórios analisados. Por exemplo, o n-3 foi associado negativamente com a interleucina 6 (IL-6) no início do estudo e durante o período de 1 ano, alterações nesse ácido graxo foram negativamente associadas a alterações nos níveis circulantes da citocina interleucina-1β (IL-1β), mediadora-chave da resposta inflamatória.

Por outro lado, Hayashi et al. (2021) reportaram no Journal of Lipid Research um achado sobre as fosfolipases A2s humanas (PLA2) que adiciona mais evidência para a essencialidade e as especializações de ambos os ômegas nas membranas plasmáticas. As PLA2 constituem uma superfamília de enzimas que hidrolisam a cadeia sn-2 acil de glicerofosfolipídios (maior componente da bicamada da membrana celular), produzindo lisofosfolipídios e ácidos graxos livres. Cada tipo de enzima PLA2 contribui para funções biológicas específicas com base em sua expressão, localização subcelular e especificidade do substrato. Entre a superfamília PLA2, as enzimas citosólicas cPLA2, as enzimas iPLA2 independentes de cálcio e as enzimas (secretadas) sPLA2 estão implicadas em muitas doenças, mas uma questão central é a preferência por posições de ligação dupla em PUFAs que ocupam sn-2 posição dos fosfolipídios da membrana.

Os pesquisadores descobriram que cada PLA2 possui uma preferência geométrica única entre os ácidos graxos EPA, DHA e AA. Surpreendentemente, a cPLA2 prefere seletivamente AA, enquanto a iPLA2 prefere EPA e a sPLA2 prefere DHA como substrato.

Isso mostra as requintadas especificidade e sensibilidade geralmente atribuídas a locais carregados e polares em proteínas. Uma descoberta inédita que constitui um novo paradigma que deve ser de grande interesse para a área da pesquisa sobre interações de proteínas com fosfolipídios nas membranas celulares.

Ômega-3 e o sistema endocanabinoide

Em paralelo à sua presença nas membranas celulares em conjunto com o n-6, os achados positivos de estudos que mostram a influência da suplementação do ômega-3 em locais tão distintos também traz o fato de que EPA e DHA produzem substâncias que se ligam aos receptores endocanabinoides CB1 e CB2. Com isso, muitos consideram esses derivados do n-3 também como substâncias endocanabinoides.

Com suas ações em nosso sistema imune, sistema nervoso e praticamente todos os órgãos do corpo, os endocanabinoides são literalmente uma ponte entre o corpo e a mente. Ao considerar esse complexo sistema, adicionamos uma peça fundamental no quebra-cabeça do metabolismo que conecta a atividade cerebral e os estados físicos de saúde e doença, como também o papel do ômega-3 nesse sistema.

Na área neurológica, Kim et al. (2023) reportaram em seu estudo in vitro que a docosahexaenoil etanolamida (DEA) – derivada do DHA (n-3) – reduziu a polarização das células T virgens em relação aos fenótipos pró-inflamatórios Th1 e Th17. Entre outros, identificaram que a DEA e os endocanabinoides relacionados mudam durante a progressão da esclerose múltipla (MS) em camundongos submetidos à encefalomielite autoimune experimental remitente. Ao administrarem DEA diariamente aos animais, atrasaram o início da doença, a taxa de recaída e a gravidade dos escores clínicos na recaída. Nos modelos animais saudáveis, a administração de DEA não alterou os níveis de endocanabinoides no sistema nervoso central.

Na gestação, Isaac et al. (2021) encontraram em animais que a suplementação materna de n-3 aumentou os níveis de endocanabinoides derivados de n-3 – DEA e eicosapentaenoil etanolamida (EPEA) – no córtex e hipocampo e reduziu as concentrações de 2-araquidonoil-glicerol (2-AG) no córtex da prole. A suplementação materna com n-3 também aumentou a fosforilação de proteína kinase PKA no córtex e a fosforilação da kinase regulada por sinais extracelulares (ERK) no hipocampo, e o imunoconteúdo de sinaptofisina em ambas as regiões também foi aumentado.

Na área endócrina, Alvheim et al. (2014) realizaram um experimento em camundongos com seis semanas de idade, no qual o aumento do ácido linoleico (LA, n-6) na dieta elevou 2-araquidonoilglicerol (2-AG) e anandamida (AEA) no fígado, a leptina plasmática, e resultou em adipócitos maiores e mais infiltração de macrófagos no tecido adiposo. Também foi notado que um LA mais alto causou maior ganho de peso do que dietas isocalóricas contendo menos LA.

Investigação inicial: galectina-3 e ômegas

Atualmente, uma área da pesquisa vem focando na galectina-3 como um biomarcador para detectar o estágio inicial de várias doenças, como certos tipos de doença cardíaca, doença renal, infecção viral, doença autoimune, distúrbios neurodegenerativos e formação de tumor.

A galectina-3 é uma lectina ligante de resíduos β-galactosídeos que é importante em inúmeras atividades biológicas em vários órgãos, incluindo proliferação celular, regulação apoptótica, inflamação, fibrose e defesa do hospedeiro. Essa proteína está predominantemente localizada no citoplasma e expressa na superfície celular, sendo então frequentemente secretada em fluidos biológicos, como soro e urina. Também é liberada de células lesadas ou inflamatórias sob várias condições patológicas.

Como o aspecto mais proeminente dessa molécula é que ela pode ser usada com sucesso como um marcador plasmático de risco de DCVs, formou-se a hipótese de uma relação entre a galactina-3 e os PUFAs.

Com proporções de n-6 AA e LA e os n-3 EPA e DHA, e a relação AA + LA / EPA + DHA (n-6/n-3) já anteriormente coletados do estudo clínico randomizado multicêntrico OMEMI, Laake et al. (2017) avaliaram suas associações com os biomarcadores selecionados de fibrose e remodelação cardíaca em adultos mais velhos e idosos com infarto agudo do miocárdio. Divididos em dois grupos, os pacientes (n=1027; média 75 anos) receberam ou 1,8 g n-3 (930 mg de EPA e 660 mg de DHA) ou óleo de milho (n-6) diariamente junto ao tratamento padrão.

Entre outros resultados, o estudo encontrou que a galectina-3 se mostrou inversamente correlacionada com o conteúdo de EPA (p = 0.039) e DHA (p =0.031) em fosfolipídios séricos e positivamente correlacionada com a relação n-6/n-3 (p = 0.023).

Exemplos de estudos em humanos baseados na proporção ômega-6 : ômega-3

DHA: ácido docosahexaenoico; EPA: ácido eicosapentaenoico; LA: ácido linoleico; PUFA: ácidos graxos poli-insaturados; CDI: Inventário de Depressão Infantil; TNF-alfa: fator de necrose tumoral alfa; TDAH: transtorno do déficit de atenção; TEA: transtorno do espectro autista; LOP: produtos de oxidação lipídica; PLR: razão plaqueta-para-linfócito; PCR: proteína C-reativa; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; CAT: impacto da doença; SGRQ: Questionário Respiratório de St. George; CCQ: Questionário Clínico de DPOC; CC: circunferência da cintura; RCEst: razão cintura-estatura; MGR: massa gorda relativa; O3I: Omega-3 Index; UAR: ultra alto risco

Teste Omega-3 Index Plus mede AA:EPA

Perguntar aos pacientes sobre a ingestão de peixe costuma ser uma medida hipotética da ingestão de ácidos graxos ômega-3 EPA e DHA, porque, na natureza, ambas as formas são encontradas quase exclusivamente em peixes oleosos, como salmão, sardinha, arenque e cavala. Em 2014, Micha et al. estimaram que somente 20% da população mundial consome ≥ 250 mg/dia de ácidos graxos n-3. No entanto, diante de tantas variáveis individuais e ambientais, só testando para se saber os níveis e proporções dos ômegas. Portanto, decisões clínicas sobre a eficácia dos nutrientes n-3 na moderação dos riscos de distúrbios de saúde relacionados ao excesso de mediadores n-6 podem ser melhoradas com o teste de sangue seco, como o Omega-3 Index Plus.

O Omega-3 Index Plus mede a proporção de EPA e DHA nos eritrócitos (EPA+DHA / ácidos graxos totais), fornecendo assim o índice de ômega-3 como também o índice de gordura trans, a proporção n-6/n-3 (geral) e, mais especificamente, AA/EPA.

Originalmente proposto como um fator de risco para morte cardíaca em 2004 por Harris e Von Schack, estudos seguintes confirmaram que um Omega-3 Index (O3I) de 8% ou mais indica uma redução do risco de morte cardiovascular de 35%, em comparação com 4% (O3I típico em indivíduos com baixo consumo de peixe). Além disso, achados vêm mostrando que níveis mais altos de ômega-3 no sangue também estão relacionados de forma benéfica a outras condições de saúde relacionadas ao envelhecimento, como função congênita, volume cerebral, peso corporal e aumento da longevidade.

Atualmente, o crescente número de estudos investigando AA:EPA vem validando o racional do Omega-3 Index Plus. Desde fatores melhoradores na área esportiva a doenças com presença de inflamação crônica, os achados vêm apontando uma conclusão em comum: a razão entre AA e EPA representa um biomarcador inflamatório.

Recentemente, foi relatado que uma dose superior a 60 mg/kg de EPA e DHA era necessária para reduzir a relação AA/EPA para menos de 3 em pacientes com diabetes tipo 1. Com essa redução na relação AA/EPA, melhorias significativas no controle glicêmico foram observadas, conforme medido pela diminuição das necessidades de insulina, diminuição da HbA1c e aumento da produção estimulada de peptídeo C, sugerindo preservação da função das células beta. Isso levou à permissão da agência FDA para que o estudo POSEIDON investigue o efeito de altas doses de n-3 e de vitamina D na função das células beta.

O nível da dosagem diária inicial no estudo POSEIDON (em andamento) é de 150 mg de EPA e DHA/kg de peso corporal para titular cada indivíduo para atingir uma relação AA:EPA entre 1,5 e 3. Também deve ser destacado que essa dose inicial é 12 a 15 vezes maior do que a utilizada no estudo ASCEND — que não considerou a relação n-6:n-3 ou AA:EPA e relatou resultados negativos.

Refletindo sobre a dieta

Estudos de base nutricional não conseguem replicar as complexas influências genéticas e epigenéticas de cada paciente. Como reflexão, aqui trazemos duas influências dietéticas pouco consideradas nos estudos para a otimização funcional (ou não) dos PUFAs.

Presença antioxidante

A presença de compostos pró-oxidantes nos alimentos os torna suscetíveis à oxidação não somente durante a produção e o armazenamento, mas também na digestão.

Durante a digestão, o estômago serve como um local de armazenamento temporário para alimentos recém-ingeridos, sendo possível que o estômago quando não esvaziado otimamente possa aumentar a suscetibilidade dos PUFAs à oxidação, produzindo assim concentrações mais altas de peróxidos do que aquelas presentes no alimento ingerido.

De maneira geral, as células estão constantemente expostas à lipoxigenase secretada e produtos da ciclooxigenase, produtos da lipólise de lipídios esterificados oxidados e ações extracelulares de enzimas secretadas como fosfolipases em fosfolipídios peroxidados. Estudos demonstraram que células cultivadas (endoteliais, musculares lisas e macrófagos), absorvem mal os ácidos graxos oxidados em comparação com os ácidos graxos não oxidados.

Com base nesses achados, pacientes com defesa antioxidante inadequada podem abrir espaço para que os ácidos graxos oxidados representem estresse oxidativo adicional, podendo, p.ex., exacerbar um processo aterogênico.

O uso de antioxidantes é uma estratégia comum para evitar a oxidação lipídica. Vários estudos demonstraram a inibição da oxidação lipídica no estômago pelos polifenóis do vinho, que parecem chegar intactos ao intestino delgado, porque são resistentes à hidrólise do ácido gástrico. As catequinas, particularmente epigalocatequina galato (EGCG), não são prontamente absorvidas, resultando assim em altas concentrações de catequinas no lúmen intestinal.

Os óleos de peixe ricos em ômega-3 também podem melhorar a defesa antioxidante, principalmente por meio de mecanismos dependentes do fator nuclear eritroide 2 (nrf2), mas, realisticamente, nenhum nutracêutico trabalha em isolado ou atua como “santo milagreiro”. Como observado na obesidade e doenças metabólicas, o n-3 trabalha muito bem em conjunto com polifenóis e outros antioxidantes, como as vitaminas C e E, muito presentes em dietas caracterizadas como “mediterrânea”.

No caso dos polifenóis e PUFAs, muitos mecanismos complementares e aditivos já foram desvendados:

• Efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios cooperativos significativos. Os resultados antioxidantes parecem ser mediados pelos efeitos aditivos de ambos os nutracêuticos na via de sinalização Nrf2 e efeitos sinérgicos na atividade da glutationa peroxidase, que triplicou sua atividade em alguns modelos animais. A amplificação da capacidade antioxidante plasmática (mais do que o dobro em relação às capacidades individuais) e a atenuação ou mesmo o antagonismo da peroxidação lipídica, carbonilação de proteínas e 8-isoprostano urinário (diminuições de até 50-100% em relação aos efeitos individuais) são outros efeitos antioxidantes cooperativos freqüentemente relatados. Em relação à inflamação, a combinação das bioatividades individuais mostrou efeitos aditivos em vários biomarcadores de inflamação, como TNFα, PGE2 ou IL-6, que foi atenuado em 50–200% em alguns estudos.
• Indução de rearranjos lipídicos.
• Modulação da microbiota intestinal. Entre outros, essa modulação pode reduzir a trimetilamina-n-óxido (TMAO) plasmática, conhecida por seus efeitos pró-aterogênicos.
• Melhorias na sensibilidade à insulina mediadas por mudanças na regulação de proteínas e expressão gênica e também na modulação da microbiota intestinal.

Deve-se notar que as propriedades bioativas dos polifenóis são fortemente dependentes de sua estrutura química, e a proporção entre n-6:n-3 pode determinar suas atividades funcionais. Além disso, os “lipofenóis”, que combinam as propriedades bioativas de ambos nutracêuticos em uma única molécula (na natureza, p.ex.: resveratrol, quercetina e catequina), parecem ser uma estratégia muito promissora para o tratamento e prevenção de uma infinidade de doenças humanas.

Onipresença na dieta moderna: óleos “vegetais” n-6

Se a proporção dos ômegas nos eritrócitos serve de espelho quantitativo sobre a dieta do paciente, a alta ingestão de ácido linoleico (LA; n-6) através do consumo direto e indireto de óleos denominados “vegetais” é um fenômeno nutricional recente e atípico, que pode ajudar a explicar a evidente prevalência de uma maior ingestão energética de ômega-6.

Embora quase inexistente há cem anos, sua presença na dieta agora representa 10-20% das calorias, estando presente em grande parte de todos os alimentos embalados, salgadinhos (como o pão de queijo, empadas e pastéis) e aperitivos, granolas, bolos, pães, torradas e doces, sopas, molho de salada, sorvete, alimentos infantis e margarina, e refeições em restaurantes e cafés (ou via iFood). Mesmo o trigo e os laticínios, por mais controversos que sejam, fazem parte da dieta humana há pelo menos alguns milhares de anos, com tempo de adaptação biológica.

Nos EUA, desde 1960, o consumo desse tipo de óleo originado de cereais aumentou 1.000 vezes, em parte porque acredita-se que esses óleos sejam alternativas mais saudáveis às gorduras saturadas, e muito devido ao seu baixo custo. Aqui não estamos abordando as gorduras saturadas, mas o fato é que essa crença ou recomendação dietética ocorreu em paralelo com o aumento da obesidade, diabetes tipo 2, esteatose hepática não alcoólica e de outros distúrbios inflamatórios. Vários estudos associaram a concentração de LA n-6 no tecido adiposo (meia-vida de cerca de 2 anos) ou nas plaquetas com a doença arterial coronariana (DAC).

Para complicar a equação dieta-saúde, os óleos refinados, como os de soja, milho e canola, sofrem uma degeneração molecular e consequente geração de moléculas não desejáveis quando aquecidos a temperaturas usuais.

A gordura trans, p. ex., recentemente banida no Brasil — seja sua produção, importação ou o seu uso em alimentos —, é formada quando os óleos vegetais refinados (não prensados a frio) são aquecidos e, cada vez que um óleo é reutilizado para fritura, seu teor de gordura trans aumenta.

Antes mesmo de os óleos vegetais refinados chegarem nas cozinhas, eles são extraídos através do aquecimento das sementes trituradas e dissolvidas no solvente hexano. No processo de desodorização também ocorre aumento de temperatura (>200°C) por vários períodos de tempo, onde uma pequena quantidade de ácidos graxos insaturados, especialmente LA (n-6) e ALA (n-3), são transformados em isômeros de ácidos graxos trans.

Além da gordura trans, o aquecimento dos óleos ricos em n-6 podem originar outras substâncias tóxicas como o (extremamente reativo) aldeído, adicionando suspeitas de ações negativas no corpo como a degeneração e morte celular. A epoxidação a partir desses óleos vem sendo investigada e os achados preliminares indicam que ainda compreendemos pouco sobre o seu consumo para ser considerado “seguro” nas quantidades usuais. Examinando a ligação entre o aldeído hidroxinonenal e a doença de Alzheimer, por exemplo, estudos encontraram concentrações elevadas dessa substância entre pacientes com Alzheimer, em comparação com controles da mesma idade, nas regiões do cérebro que estão intimamente relacionadas às funções de memória.

No estudo publicado em Advances in Nutrition, o jornal de revisão internacional da Sociedade Americana de Nutrição, Yamashima et al. 2020 observaram que, após o consumo de alimentos fritos em óleos vegetais ricos em n-6, a concentração de hidroxinonenal no plasma aumenta rapidamente (de minutos a horas) e se acumula ano a ano. Atualmente, o hidroxinonenal é cada vez mais reconhecido como um mediador e marcador particularmente importante da disfunção e degeneração celular em diversos distúrbios, como arteriosclerose, DCV, AVC, diabetes tipo 2, NASH, etc.

(Sobre essa questão do aquecimento, recomenda-se a temperatura máxima de 160-180°C para o preparo de alimentos em/com óleos, incluindo o azeite extravirgem e a manteiga ghee, assim evitando parte da possível degeneração molecular do produto.)

No Brasil, a estimativa (2014 a 2024) é que uma pessoa consuma 24.2 kg ao ano de óleos vegetais – e geralmente sem saber. Essa estimativa por si só fortalece a presente reflexão dietética: se não aumentarmos o consumo de alimentos ricos em ômega-3 e/ou a sua suplementação, como contrabalançar tal quantidade excessiva de ômega-6?

O teor médio de ácidos linoleico (LA 18:2 n-6) e α-linolênico (ALA 18:3 n-3) em óleos (g/100g de gordura) e sua proporção

Fonte: Mukhametov A, et al. 2021

Conclusão

Para se atingir um patamar mais equilibrado entre os diferentes ômegas, a base está na dieta. No entanto, a realidade dietética da grande maioria de pacientes que chegam aos consultórios não parece estar funcionando como uma base forte. Independente do grau de severidade, o que se constata na população é a prevalência de doenças inflamatórias crônicas e condições relacionadas. Entre os vários hábitos alimentares modernos que influenciam negativamente por aumentar desproporcionalmente n-6:n-3, estão o excessivo consumo de óleos vegetais ricos em ômega-6 e um consumo inferior de alimentos frescos ricos em antioxidantes, dentre outros nutrientes.

Perante uma excessiva inclusão na dieta de alimentos ultra refinados, portanto, no quesito ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa, o racional proposto aqui através dos achados científicos é a contínua conscientização sobre a importância suprema de uma dieta rica em ômega-3 em paralelo com a otimização desse ômega através da suplementação. Se a montanha não vai a Maomé, vai Maomé à montanha. Se reduzir os níveis de n:6 pode ser muito difícil para grande parte dos pacientes, a estratégia é de aumentar o seu contrabalanço: mais ômega-3.

Para ajudar na análise desse racional, hoje os médicos têm à sua disposição o teste de sangue seco Omega-3 Index Plus, um exame que reflete o consumo dietético de gordura trans e gorduras poli-insaturadas dos ômegas-6 e -3, bem como a sua proporção, incluindo AA:EPA. Tão importante quanto a análise médica, o teste funciona como ferramenta educacional para o paciente ao ilustrar factualmente – e não hipoteticamente – se a dieta e suplementação adotadas estão adequadas para a obtenção de um índice desejável ≥ 8%.