Ajustando o ômega-3 para cada indivíduo
Extensivamente pesquisado desde a década de 1960, o ômega-3 é hoje um dos suplementos mais prescritos do mundo. Incontáveis estudos comprovaram os efeitos benéficos da sua suplementação para os sistemas vascular e nervoso central, além de impactos positivos na qualidade de vida e na longevidade, entre tantas outras condições.
Muitos médicos, no entanto, têm dúvidas quanto à dosagem adequada para cada paciente. Isso ocorre porque uma mesma dose de um nutriente pode não ter a mesma capacidade de aumentar os seus níveis no organismo de diferentes pacientes. Dependendo do nutriente, uma longa lista de variáveis afeta a sua biodisponibilidade, como forma, concentração, horário da tomada (se suplemento, ingerido com alimentos ou não, e quais), idade, peso, gênero, genética, presença de comorbidade, nível de estresse, qualidade do sono, nível de atividade física, interação medicamentosa, hidratação, qualidade da dieta, carga tóxica, microbioma e duração do período de intervenção ou consumo.
E, ao contrário de outros nutrientes, como a vitamina D, por exemplo, os níveis do ômega-3 no organismo não podem ser medidos com um exame de sangue comum. Nesse cenário, a disponibilidade de uma forma de medição da concentração de ômega-3 na corrente sanguínea é algo bem-visto pelos médicos que desejam ajustar a dosagem da suplementação para obtenção do máximo efeito.
Omega-3 Index
O teste Omega-3 Index (O3I) é definido como a proporção da soma de EPA e DHA (dois dos principais ácidos graxos formadores do ômega-3) no conteúdo total dos ácidos graxos presentes na membrana do eritrócito (glóbulo vermelho). Expresso como uma porcentagem, esse índice pode ser um bom indicador da biodisponibilidade de médio prazo, acompanhando a vida útil dos eritrócitos.
A amostra é composta por 1 a 3 gotas de sangue coletadas em um dedo e o resultado vem na forma de porcentagem. Um Índice por volta de 8% ou superior é apontado como o ideal – uma zona considerada “protetora”.
No entanto, conforme estudos, a maioria das populações gira em torno de porcentagens bem inferiores. Nos EUA, a maioria vem apresentando um índice médio de 4% – uma zona de maior risco, que, por exemplo, se traduz num risco 90% maior de morte súbita cardíaca. No Canadá, um estudo estatístico encontrou um nível médio do O3I da população (20 a 79 anos) de 4,5%. Na Alemanha, entre 500 indivíduos com peso corporal “normal”, nível profissional superior e não fumantes, na linha de base de um estudo de Rein et al (2020), o O3I médio geral foi de 4,1 ± 1,1%. Portanto, 99,6% do O3I avaliado estava abaixo de 8%.
Considerando que os eritrócitos vivem uma média de 4 meses no corpo, e os mecanismos homeostáticos ajustam continuamente o equilíbrio entre a produção e a destruição de eritrócitos, os resultados do teste refletem os hábitos dietéticos de até, aproximadamente, 4 a 6 meses. É importante ter em mente que os resultados dos testes de uma pessoa dependem não apenas da concentração de ômega-3 que ingerem, mas também da sua biodisponibilidade e da sua genética. Assim, algumas pessoas precisam ingerir mais ácidos graxos poli-insaturados do que o geralmente pensado para obter um resultado favorável.
A medição das concentrações de ômega-3 na membrana celular é uma abordagem racional para a avaliação do biostatus, pois esses ácidos graxos parecem exercer muitos dos seus efeitos metabólicos benéficos por causa das suas ações nas membranas. Eles alteram as características físicas da membrana, a atividade das proteínas ligadas à membrana e, uma vez liberadas pelas fosfolipases intracelulares dos estoques da membrana, podem interagir com os canais iônicos, ser convertidos em uma ampla variedade de eicosanoides bioativos e servir como ligantes para vários fatores de transcrição nucleares, alterando assim a expressão gênica.
As classificações foram inicialmente baseadas em uma pesquisa de 2004, executada pelo Dr. Bill Harris e Dr. von Schacky. Eles analisaram vários estudos de doenças cardíacas usando vários tipos de exames de sangue que contabilizaram o ômega-3, fazendo cálculos de pontuação associada, conforme pesquisas e testes da empresa OmegaQuant (certificação CLIA), fundada em 2009 pelo próprio Dr. Bill Harris – há 40 anos um especialista internacionalmente conhecido na área de ácidos graxos ômega-3 e saúde cardiovascular.
Desde então, os percentuais foram revistos com base em evidências diretas e indiretas de dezenas de estudos. Vários pesquisadores vêm obtendo dados para as suas pesquisas do laboratório OmegaQuant, e clínicas, como a do Dr. Barry Sears – do famoso programa dietético anti-inflamatório “The Zone Diet” – e a Cooper Clinic – um centro incentivador da pesquisa e especializado em fornecer aos pacientes uma imagem individualizada e profunda de sua saúde –, recomendam e oferecem esse teste aos seus pacientes.
Estratificação de risco para morte por DCC (doença cardíaca coronariana) de acordo com Omega-3 Index (em percentuais de EPA e DHA eritrocitários):
alto risco < 4%
risco intermediário 4-8%
baixo risco > 8%
Um novo biomarcador de risco
Em 2008, quando o Dr. Harris considerou comparativamente o Omega-3 Index com os marcadores de risco já estabelecidos institucionalmente para a doença cardíaca coronária (DCC), especialmente morte súbita cardíaca, a sua pesquisa soou “inusitada” por muitos. Na época, ele dissertou sobre dois relatórios do Physicians’ Health Study. Num deles, publicado em Circulation, Albert et al. (2002) pesquisaram sobre o risco relativo de morte súbita cardíaca em quartis de proteína C reativa (PCR), colesterol total, LDL, HDL, triacilgliceróis, homocisteína e a razão colesterol total para HDL.
No segundo, publicado no New England Journal of Medicine, os pesquisadores relataram as relações entre o teor dos ácidos graxos ômega-3 eritrocitários e o mesmo desfecho. Apenas 2 fatores de risco demonstraram relações estatisticamente significativas com o risco de morte súbita cardíaca após o controle para idade e tabagismo: PCR e o teor de ômega-3. Como diferencial entre os dois, os níveis de ômega-3 funcionam como um preditor dependente da dose e o PCR um preditor dicotômico.
Além disso, a redução do risco através de níveis mais altos no O3I (90%) foi maior do que a associada às concentrações mais baixas de PCR (65%). Portanto, no caso de morte súbita cardíaca (responsável por cerca de metade de todas as mortes por DC), o Omega-3 Index pode chegar a ser mais informativo do que outros fatores de risco atualmente mais usados.
Desde então, o conjunto da pesquisa baseada no O3I vem se expandindo – além do risco de DCC – para o risco de declínio cognitivo, distúrbios neuropsiquiátricos, degeneração macular, doenças inflamatórias e outros distúrbios, incluindo medidas preventivas na gestação.
Paralelamente, as relações entre o marcador O3I e outras métricas de saúde vêm se expandindo. Recém-publicado em Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, McBurney et al. (2022) investigaram se existe relação entre O3I e a amplitude de distribuição dos glóbulos vermelhos (RDW) em adultos saudáveis, desde que um O3I baixo e uma RDW alta foi apontado como fator de risco para mortalidade por todas as causas. O3I e RDW estão relacionados com a fluidez e deformabilidade da membrana.
Outras potenciais associações
Análise prospectiva de dados agrupados de 17 coortes internacionais revelou novas associações. Os pesquisadores concluíram que as pessoas com O3I mais alto tiveram um risco 13% menor de morte. Na análise das três principais causas de morte – DCV, câncer e todas as outras causas combinadas –, encontraram: 15% redução de DCV; 11% redução de câncer; 13% redução de todas as outras causas combinadas. Confira achados de outros estudos:
Níveis mais elevados de ômega-3 estavam associados com um menor risco de hemorragia.
Níveis mais altos de ômega-3 in vivo estão associados a menor risco de doença cardíaca.
Níveis de O3I em regiões americanas com alto risco de DCV foram inversamente relacionados ao risco de DCV. Apenas 1,2% dos indivíduos estavam na faixa desejável, enquanto 42% tinham um O3I indesejável (< 4%).
Em australianos (média, 77.6 anos), o O3I foi inversamente associado com TG plasmático (P < 0,001) e razão de colesterol total/HDL (P < 0,05), e positivamente associado com HDL (P < 0,05). As associações entre O3I e TG foram evidentes tanto em mulheres (r=−0,250, P < 0,01) quanto em homens (r=−0,225, P < 0,05). Nas mulheres com menor O3I, as chances de hipertrigliceridemia foram maiores (P = 0,006).
As mudanças na FC de repouso mais baixa e FC de caminhada (400m) rápida correlacionaram-se significativamente (inversamente) com as mudanças no O3I.
Uma suplementação em dose baixa de óleo de peixe aumentou o Omega-3 Index, reduziu a FC média de exercício e melhorou a recuperação da FC sem comprometer a FC de pico.
Omega-3 Index e NLR
O papel dos marcadores inflamatórios nas doenças cardiovasculares tem sido estudado extensivamente, se traduzindo em um “work in progress” para prognósticos mais assertivos. Como exemplo, uma relação entre vários desses marcadores e as doenças cardíacas foi estabelecida no passado, como a proteína-C reativa, apoB, os triglicerídeos e o colesterol. E novos marcadores vêm sendo incluídos em análises, como a proporção de neutrófilos para linfócitos (NLR) e o Omega-3 Index.
A NLR é um biomarcador de processos inflamatórios que expressa o equilíbrio do sistema imune inato-adaptativo. Essa proporção vem ganhando cada vez mais atenção em muitos campos da medicina nos últimos 8 anos e é calculada simplesmente dividindo-se o número de neutrófilos pelo número de linfócitos. Sob estresse fisiológico, o número de neutrófilos aumenta, enquanto o número de linfócitos diminui. A NLR combina essas duas mudanças, tornando-se uma métrica mais sensível do que ambas medições em separado:
Efeito do estresse fisiológico sobre a NLR:
NLR
=
NEUTRÓFILOS
LINFÓCITOS
Como uma importante métrica adicional, descobriu-se que tanto uma NLR elevada quanto um O3I baixo se mostraram associados ao aumento do risco de doenças crônicas e mortalidade, além doenças cardíacas, incluindo doenças pulmonares, como câncer, DPOC, asma, bronquiectasias, gravidade da apneia obstrutiva do sono e obesidade.
Com a hipótese de que um baixo O3I pode contribuir parcialmente para a inflamação crônica sistêmica, pesquisadores investigaram se existiria uma relação entre o O3I e a NLR em adultos saudáveis ( ≥18 anos, n = 28.871, 51% do sexo feminino) sem inflamação [proteína C reativa (PCR) < 3 mg/mL)] que foram submetidos a uma avaliação clínica de rotina.
Como resultado, descobriram que a NLR foi inversamente associada ao Omega-3 Index antes (p < 0,0001) e após o ajuste para idade, sexo, IMC e PCR (p < 0,0001). As correlações de Pearson de outras variáveis com a NLR foram r = 0,06 (PCR), r = 0,14 (idade) e r = 0,01 (IMC). Nesta população saudável, um Omega-3 Index < 6,6% foi associado ao aumento da NLR, enquanto a NLR permaneceu relativamente constante (baixa) quando um Índice > 6,6%, sugestivo de um sistema imune quiescente e equilibrado.
Mediadores pró-resolutivos especializados
Ressalta-se que estudos mostram a influência dos mediadores pró-resolutivos especializados (SPMs) em respostas imunes inatas e adaptativas, e o conjunto da pesquisa mostra que a qualidade da resposta imune de um indivíduo pode ser fortemente influenciada por seu status de ômega-3, juntamente com outros nutrientes, como zinco, selênio e vitaminas D, C e E. Em parte, os efeitos benéficos dos ácidos graxos ômega-3 são atribuídos à sua conversão enzimática em SPMs.
As moléculas mediadoras SPM – que incluem lipoxinas, resolvinas, protectinas e maresinas – exercem potentes ações dirigidas aos leucócitos. Através da suplementação de ômega-3 em animais e humanos, observou-se que a maioria das SPMs é biossintetizada a partir dos ômegas, incluindo EPA, DHA e DPA. Resumidamente, as SPMs moderam a infiltração leucocitária e promovem o reparo tecidual. Uma importante bioação celular desses metabólitos é a sua capacidade de promover a função dos fagócitos para limpar micróbios, células mortas e coágulos de fibrina, controlando a inflamação vascular e sistêmica, o que parece estar de acordo com os achados do ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, publicado por Souza et al. (2020) no Circulation.
Ademais, a interação entre os sistemas nervoso e imune na patogênese da doença cardiovascular passa por um momento excitante na área da pesquisa. O avanço do conhecimento dos mecanismos de controle neural da inflamação vascular parece fundamental, e, sob o aspecto do papel anti-inflamatório de bons níveis de ácidos graxos poli-insaturados no sangue, outro possível meio de contribuição dos seus metabólitos SPMs pode ocorrer via nervo vago num circuito chamado de reflexo vagal pró-resolução.
Correlação com ômega-6 e ácido araquidônico
Uma das dificuldades dos trabalhos que tentam mostrar o benefício preventivo do ômega-3 é que a grande maioria não avaliou a totalidade do metabolismo dos ácidos graxos essenciais, mas somente a ingestão alimentar e/ou de suplementos de ômega-3. Além dos níveis de ômega-3, já é sabido da importância da quantidade de ômega-6, da proporção de ômega-6/ômega-3 e do consumo ou acúmulo tecidual de gordura trans.
Mais do que o nível percentual de ômega-3 eritrocitário, o teste O3I pode fornecer resultados de todas essas métricas. Esse teste é chamado Omega-3 Index Plus.
Uma área de estudo que precisa ser avançada é sobre os papéis reais dos ácidos graxos poli-insaturados ômega-6 na saúde. Popularmente, o ômega-6 ganhou um certo papel de “vilão”, como um precursor pró-inflamatório. Mas, ao estudar fisiologia, uma das primeiras lições intrínsecas parece ser a necessidade de sempre se considerar o contexto. O que pode distinguir um sistema inflamatório saudável (que se resolve por si só) de um não saudável (que perde o equilíbrio da resolução, se tornando crônico), portanto, são as proporções entre as moléculas envolvidas.
Nas últimas décadas, a ingestão de gorduras poli-insaturadas ômega-3, em comparação com o total de calorias, diminuiu continuamente nas dietas, enquanto a ingestão de óleos e outros alimentos ricos em ômega-6 aumentou, resultando em um grande aumento da proporção n-6/n-3, chegando a cerca de 20:1. Essa mudança na composição dos ácidos graxos nas membranas dos eritrócitos acompanha um aumento significativo na prevalência de doenças baseadas na inflamação sistêmica, como a obesidade.
Observa-se uma crescente investigação sobre a relação n-6 e n-3, como um recém-publicado estudo em Nutrients, que indicou que a deficiência de vitamina D e de níveis mais elevados de ômegas-6 : 3, acima do nível recomendado (>5), estão associados a níveis mais elevados de PCR em pessoas que vivem com dor crônica.
Proporção ômega-6 : ômega-3
A proporção ômegas-6 e 3 é calculada dividindo-se a soma de sete ácidos graxos ômega-6 pela soma de quatro ácidos graxos ômega-3 no sangue total.
A faixa desejável para a proporção ômegas-6 : 3 é de 3:1 a 5:1,
Proporção ácido araquidônico : EPA
Apenas um ácido graxo ômega-6, ácido araquidônico (AA), e um ácido graxo ômega-3, ácido eicosapentaenoico (EPA), compõem a proporção AA: EPA, que indica a proporção entre o pró-inflamatório AA e o anti-inflamatório EPA. Os níveis sanguíneos de AA por si só são um pobre preditor de resultados de saúde.
A faixa desejável para a proporção AA : EPA é de 2,5:1 a 11:1.
Índice de Gordura Trans
O Índice de Gordura Trans é a porcentagem de ácidos graxos trans 18:1 e 18:2 do total de ácidos graxos nas membranas dos eritrócitos. A faixa desejável é < 1%.
As gorduras trans sanguíneas vêm apenas dos alimentos ingeridos, uma vez que essa não é produzida pelo organismo. As gorduras trans na dieta são provenientes de duas fontes
produção industrial pela “hidrogenação parcial” de óleos vegetais, em que os óleos líquidos são convertidos em gorduras sólidas para serem utilizadas em alimentos processados
carnes e produtos lácteos de animais ruminantes, como vacas e cabras.
Os ácidos graxos que compõem o Índice de Gordura Trans foram escolhidos por serem normalmente encontrados, mesmo que majoritariamente já banidos, em alimentos processados, mas uma pequena quantidade pode vir de fontes de ruminantes.
De acordo com a Anvisa, é obrigatória a declaração dos níveis de ácidos graxos “TRANS” na rotulagem dos alimentos embalados quando os teores forem superiores a 0,2 g por porção do alimento. Produtos com valores inferiores a 0,2 g em uma porção do alimento podem ser notificados na rotulagem como “ZERO TRANS”. É de se deduzir que nem todos os alimentos industrializados – seja os embalados ou os servidos nos restaurantes fiscalizados e não fiscalizados, como aquele pastel ou pipoca vendidos em espaços públicos – estão em conformidade com a resolução da Anvisa.
Ressalta-se ainda que, com frequência, a quantidade consumida de snacks embalados, p.ex., é maior do que a porção sugerida no pacote, acarretando uma ingestão significativa no médio e longo tempo de ácidos graxos TRANS “escondidos”.
A importância desse índice está ligada ao fato de que níveis elevados de gordura trans no sangue e a sua ingestão têm sido fortemente relacionados a doenças, como a doença arterial coronariana.
Recomendação única em cheque
A recomendação da American Heart Association (AHA) de 2 refeições de frutos do mar por semana para a obtenção dos essenciais ácidos graxos ômega-3 é muito conhecida e fartamente divulgada internacionalmente. Essa recomendação tipo “tamanho único” para uma população tão diversa não parece ser evidenciada em estudos laboratoriais, causando uma estranheza em muitos da comunidade científica.
Um dos estudos que mostram que essa recomendação deveria ser atualizada foi publicado no Nutrition Research por pesquisadores americanos. Nele, McDonnell et al. (2019) levantaram a hipótese de que entre os participantes de uma coorte predominantemente americana e canadense, grande parte daqueles que aderiam às diretrizes da AHA, não conseguiriam atingir um Omega-3 Index médio ≥ 8%, mas aqueles que se suplementavam diariamente atingiram.
O consumo de peixe e o uso de suplementos de EPA + DHA foram investigados entre 985 participantes. Todos fizeram o teste O3I. A maioria (71%) consumia menos que 2 porções de peixes gordurosos por semana, e 61% tomava um suplemento de EPA + DHA. Importante observar que a quantidade de EPA + DHA para 1 porção (com base nos rótulos dos suplementos, na maioria, de óleo de peixe e de krill) diferia significativamente entre os mais de 400 produtos citados – de 50mg a 3.570mg.
Como resultado, o Omega-3 Index foi ≥ 8,0% em 19% dos participantes. Entre aqueles que consumiram ≥ 2 porções de peixe por semana, apenas aqueles que também tomavam uma média de 1.100 mg/d de EPA + DHA apresentaram um O3I médio ≥ 8,0%.
Efeito prático
Na prática clínica é importante ter marcadores funcionais objetivos para orientar a intervenção médica ou nutricional e não apenas uma hipótese. No caso da avaliação do nível dos ácidos graxos essenciais e suas proporções, o teste Omega-3 Index Plus cumpre essa função. Contando com anos de pesquisa e inúmeros trabalhos que comprovam a sua confiabilidade e reprodutibilidade, observa-se, no entanto, que essa ferramenta laboratorial é ainda pouco conhecida e divulgada no Brasil.
Mostrar para o paciente sua baixa ingestão de ômega-3 e seus elevados níveis de ômega-6 e, possivelmente, de gordura trans pode ter um poderoso efeito prático educacional. Assim, evitando a problemática das muitas variabilidades, o Omega-3 Index representa um novo capítulo na história desse nutriente essencial não somente na pesquisa, mas já na prática clínica, auxiliando como mais uma ferramenta prognóstica além de motivadora e educacional para o paciente.
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