Vitaminas: um panorama geral com foco em terapias injetáveis

A vitamina C (na forma de ácido ascórbico ou ascorbato de sódio) é importante como antioxidante e atua como cofator para diferentes enzimas em inúmeras funções celulares. Os benefícios da vitamina C no estresse oxidativo são significativos. Em meio fisiológico, a vitamina C encontra-se predominantemente na forma de monoânion ascorbato. O ascorbato é um potente antioxidante devido à capacidade de doar elétrons. Ele elimina espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS), fornecendo proteção antioxidante eficaz contra danos de radicais livres em muitos tecidos (ZASOWSKA-NOWAK, 2021). Além disso, a vitamina C participa da biossíntese da carnitina e na síntese de hormônios, tirosina, ácido fólico, triptofano e neurotransmissores (KLIMANT, 2018); atua como cofator na síntese de colágeno, sendo indispensável para o crescimento e reparação tecidual (DEPHILLIPO, 2018); possui propriedades imunomoduladoras/imunes na imunidade inata e adaptativa, além de afetar a produção de citocinas/quimiocinas pró-inflamatórias e a expressão de moléculas adesivas (JAFARI, 2019); e desempenha diversas funções no sistema nervoso central (SNC), incluindo proteção antioxidante, amidação de peptídeos, formação de mielina, potencialização sináptica e proteção contra a toxicidade do glutamato (MAY, 2011).

Além do escorbuto no estado de deficiência, a vitamina C plasmática e tecidual pode estar alterada em muitas condições clínicas. As concentrações de vitamina C são frequentemente baixas em doenças agudas, como infarto do miocárdio, pancreatite aguda, sepse, síndrome respiratória aguda grave e doenças críticas em geral (KASHIURIS, 2020; CHISCANO-CAMÓN, 2020). É possível que baixas concentrações plasmáticas e teciduais de vitamina C contribuam para patologias ou sejam uma consequência do processo da doença ou podem estar associadas a uma condição clínica, mas não causal (PADAYATTY, 2016). Extensa literatura demonstra que pacientes com câncer apresentam deficiência de vitamina C correlacionada com ingestão oral reduzida, inflamação, infecção, processos patológicos e tratamentos como radiação, quimioterapia e procedimentos cirúrgicos (ABIRI, 2020; VAN GORKOM, 2019).

A concentração de ascorbato no plasma não excede 100 μmol/L quando fornecido oralmente através dos alimentos, e não excede 250 μmol/L com a suplementação oral, mesmo com as dosagens máximas toleradas. Com a administração intravenosa, os níveis plasmáticos de ascorbato podem subir 30 a 70 vezes quando comparados com a administração oral (PADAYATTY, 2004; ZASOWSKA-NOWAK, 2021).

Estudos in vitro demonstraram que altas concentrações de vitamina C levaram células cancerígenas à apoptose (CHEN, 2005; HARAKEH, 2007). Um importante mecanismo de ação possível é que em concentrações farmacológicas (especialmente após uso intravenoso) a vitamina C funciona como um pró-oxidante e estimula a formação de peróxido de hidrogênio. Esse peróxido de hidrogênio pode criar espécies reativas de oxigênio (ROS), que têm atividade citotóxica diretamente nas células cancerígenas. Outra hipótese significativa é que a vitamina C pode criar importantes alterações epigenéticas devido ao seu efeito sobre dioxigenases dependentes de 2-oxoglutarato, como histonas e DNA demetilases. Em estudos pré-clínicos, os pesquisadores também demonstram que a vitamina C pode ter um efeito sinérgico com alguns tipos de quimioterapia e imunoterapia (VAN GORKOM, 2019). Mais recentemente, a vitamina C intravenosa vem apontando como um potencial agente terapêutico para tratar a sepse, atenuando o estresse oxidativo e a inflamação, melhorando a síntese de vasopressores, sistema imune e função endovascular (FOWLER, 2019; KASHIURIS, 2020).

Há evidências de que nutrientes como as vitaminas podem fortalecer o sistema imunológico. Em pacientes com coronavírus-19 (COVID-19) a resposta imune está associada ao aumento da demanda por nutrientes. Além disso, a suplementação de micronutrientes pode melhorar a defesa do organismo contra infecções, reduzindo citocinas inflamatórias e sintomas do COVID-19. Estudos clínicos utilizando vitamina C IV demonstraram resultados significativos associados à melhora dos sintomas clínicos da doença (AHMADI, 2022).

Altas doses de vitamina C IV foram investigadas em pacientes com câncer, alergias e infecções por herpes zoster. Os resultados mostram uma redução na fadiga e sintomas concomitantes, como distúrbios do sono, sintomas depressivos, dor e distúrbios cognitivos. A fadiga é comum não apenas em pacientes com câncer ou doenças autoimunes, mas também após infecções virais e outras condições (VOLLBRACHT, 2021).

A administração IV de vitamina C, tanto na forma de ácido ascórbico quanto na forma de ascorbato de sódio, pode contornar as limitações da biodisponibilidade ocasionadas pela via oral e trazer benefícios como terapia de suporte em diversas situações clínicas (FIGUEROA-MÉNDEZ;RIVAS-ARANCIBIA, 2015). A administração pela via IM ou SC também são utilizadas (SWEETMAN, 2014).

A vitamina B1 (tiamina) está envolvida em muitos processos enzimáticos no corpo humano, particularmente na cadeia respiratória e no metabolismo oxidativo, contribuindo amplamente para o metabolismo energético celular, através do fornecimento de energia às células nervosas. A tiamina também é necessária na biossíntese dos neurotransmissores acetilcolina e ácido gama-aminobutírico (GABA); na produção de mielina, desempenhando função importante na geração de impulsos nervosos, contribuindo essencialmente para a manutenção de um sistema nervoso saudável (CHAWLA, 2014; PIMENTA, 2021; TJUGUM, 2021); e também é um cofator vital para vários processos anti-inflamatórios e antioxidantes que são críticos para a mitigação da inflamação associada à sepse (DONNINO, 2010).

Embora a deficiência de tiamina seja relativamente rara em países desenvolvidos, torna-se mais comum em populações nutricionalmente comprometidas. Devido ao tempo de meia-vida curto e estoques limitados no organismo, indivíduos com baixa ingestão nutricional, anormalidades de absorção gastrointestinal e/ou estados altamente catabólicos são particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da deficiência (MOSKOWITZ, 2019). O alcoolismo crônico também pode afetar a absorção, armazenamento, metabolismo e ativação de muitas vitaminas, incluindo a tiamina (AGABIO, 2004; TJUGUM, 2021).

A deficiência de vitamina B1 é causal ou contributiva para o desenvolvimento de várias doenças debilitantes, incluindo beribéri, síndrome de Wernicke-Korsakoff e neuropatia óptica. Ao longo do século passado, pesquisas mostraram que a deficiência de tiamina está associada a problemas neurológicos, incluindo déficits cognitivos e encefalopatia. Existem múltiplas semelhanças entre a deficiência de tiamina clássica e a doença de Alzheimer (DA), pois ambas estão associadas a déficits cognitivos e reduções no metabolismo da glicose no cérebro (GIBSON, 2016). A deficiência de tiamina pode contribuir para a morte celular neuronal, podendo resultar em encefalopatia de Wernicke. A encefalopatia de Wernicke representa um espectro de sintomas neuropsiquiátricos, incluindo estado mental alterado que pode progredir para uma demência irreversível conhecida como Wernicke-Korsakoff (CHAWLA, 2014).

O cloridrato de tiamina pela via IV ou IM é comumente utilizada na prevenção da carência provocada pelo menor aporte ou alterações na absorção, na prevenção e tratamento do beribéri, na encefalopatia de Wernicke, no tratamento de cardiomiopatia alcoólica e como adjuvante no tratamento de neurites e polineurites de origem toxicocarenciais (SWEETMAN, 2014).

O tratamento parenteral é eficaz na regressão rápida dos sinais e sintomas. No entanto, o uso parenteral tem sido associado a reações de hipersensibilidade (<2%) (CALDERÓN-OSPINA, 2020). Um estudo realizado para avaliar a segurança da administração de tiamina pela via IV, concluiu que doses de 200mg ou menos demonstram-se seguras. A maioria dos pacientes (98%) não apresentaram reações adversas significativas após a infusão (TJUGUM, 2019). Estudos sugerem um risco muito baixo de resposta alérgica à tiamina e a infusão lenta pode mitigar ainda mais qualquer risco potencial (MOSKOWITZ, 2019). Teste cutâneo de punctura (Prick test) também pode ser realizado com cloridrato de tiamina a fim de verificar se o paciente apresenta alergia mediada pela IgE antes da administração (AURICH, 2018).

A vitamina B2 (riboflavina) é precursora do dinucleotídeo flavina adenina (FAD) e do mononucleotídeo flavina (FMN), e está envolvida em diferentes vias metabólicas, como na liberação de energia na cadeia transportadora de elétrons, no ciclo do ácido tricarboxílico e no catabolismo de ácidos graxos. A riboflavina também está envolvida no metabolismo e funcionamento de outras vitaminas, como a piridoxina e ácido nicotínico (SWEETMAN, 2014).

A riboflavina é conhecida por seu papel como antioxidante devido ao seu envolvimento na regeneração da glutationa, um eliminador de radicais livres. A glutationa redutase requer riboflavina na forma de coenzima FAD para sua atividade. O FAD transporta o hidrogênio do NADPH para a glutationa oxidada para convertê-lo na forma reduzida. A glutationa reduzida atua como antioxidante endógeno em diferentes tipos de células e desativa as espécies reativas de oxigênio. Estudos também indicam que a riboflavina pode proteger o organismo contra o estresse oxidativo, especialmente a peroxidação lipídica e a reperfusão da lesão oxidativa (ASHOORI; SAEDISOMEOLIA, 2014). Além disso, a vitamina B2 tem papel importante no sistema imunológico. A fagocitose, proliferação e morte celular apoptótica de células imunes inatas são reguladas de forma diferente pela suplementação ou deficiência de riboflavina. A riboflavina também altera a produção de mediadores inflamatórios, como fator de necrose tumoral (TNF)α, proteína do grupo 1 de alta mobilidade (HMG-1), óxido de nitrogênio (NO), proteína do choque térmico (Hsp), interleucina (IL)-1β, proteína quimiotática de monocitos 1 (MCP-1), interferon (INF γ) e IL-10 (AHN; LEE, 2020).

Considerando o papel fundamental da riboflavina na função mitocondrial e também na formação de mielina, a vitamina B2 tem sido considerada como um potencial agente neuroprotetor. Evidências sugerem que a riboflavina tem múltiplos efeitos em diversas vias celulares, algumas delas relevantes para mecanismos de neurodegeneração, compartilhados pelas principais doenças neurológicas, como doença de Parkinson e esclerose múltipla (PLANTONE, 2021).

No corpo humano, a riboflavina possui uma ampla distribuição e é encontrada em diferentes concentrações em vários fluidos e órgãos, porém o organismo não armazena a vitamina em grande quantidade. A deficiência de riboflavina é rara em países desenvolvidos, pois está presente em uma variedade de alimentos. No entanto, indivíduos que seguem uma dieta escassa em leite e carne, suas maiores fontes na dieta, e alguns grupos específicos de indivíduos com má absorção intestinal e doenças crônicas debilitantes podem estar propensos à sua deficiência. Alguns estudos também relatam que o exercício físico vigoroso pode esgotar a riboflavina devido ao seu maior consumo pelas vias metabólicas (PEECHAKARA; GUPTA, 2021).

Para fins terapêuticos, o papel da riboflavina no tratamento profilático da enxaqueca já está bem estabelecido. A riboflavina é classificada como medicamento Nível B para enxaqueca migrânea pela classificação baseada em evidências da American Academy of Neurology (CHEN, 2021; PLANTONE, 2021). Também tem sido utilizada no tratamento de catarata, de sepse e de doenças inflamatórias, como angulus infecciosa, queilite e glossite (SUWANNASOM, 2020).

Na administração parenteral, a vitamina B2 na forma de riboflavina 5-fosfato sódica é componente de composições para uso IM e IV (SWEETMAN, 2014). De acordo com o relatório desenvolvido por pesquisadores da Universidade de Maryland, nos EUA, há indicações de uso da riboflavina 5-fosfato sódica como reforço imunológico, metabolismo energético, deficiência de vitaminas e enxaqueca nas concentrações de 2-20mg/mL, e indicações pelas vias IV e IM em concentrações de 2-100mg/mL para uso na deficiência com distúrbio enzimático, anemia microcítica, enxaqueca, cãibras musculares e síndrome de Grierson-Gopalan (MATTINGLY, 2020).

A vitamina B3, também chamada de Niacina, é uma vitamina hidrossolúvel cujos derivados desempenham importante papel no metabolismo energético celular, na reparação do DNA e na produção de hormônios esteróides (CHAWLA, 2014). O termo niacina é um descritor genérico para designar tanto o ácido nicotínico como a nicotinamida. A maior parte da niacina dietética está na forma de ácido nicotínico e nicotinamida, mas alguns alimentos contêm pequenas quantidades de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) e nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP) (HRUBŁA, 2022). A niacina é convertida em NAD e NADH, que desempenham funções necessárias na respiração oxidativa como transportadores de elétrons. O NADP e NADPH também são biomoléculas dependentes da niacina, que são importantes na síntese de ácidos graxos e colesterol (CHAWLA, 2014).

O uso clínico mais citado da vitamina B3 é para o tratamento da pelagra. A pelagra é uma doença causada por uma deficiência celular das coenzimas da nicotinamida devido ao fornecimento dietético inadequado do aminoácido triptofano e da vitamina B3 (PROUSKY, 2010). Os sinais mais comuns da deficiência de B3 incluem depressão, apatia, perda de memória, dermatite e alterações nas mucosas da língua, estômago, trato intestinal e sistema nervoso (MARIA; MOREIRA, 2010).

Na medicina integrativa, a vitamina B3 vem sendo utilizada terapeuticamente há mais de 50 anos para tratar inúmeras condições clínicas, como dislipidemias e condições neuropsiquiátricas, como a depressão e o transtorno bipolar (JONSSON, 2018; MEMON, 2021; PROUSKY, 2010).

A nicotinamida é relatada como um potencial inibidor da Sirtuína-1 (SIRT1), uma proteína desacetilase dependente de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e um gene candidato para depressão (LIU, 2020). Song et al. (2019) consideraram que a nicotinamida funciona principalmente através do aumento da síntese e diminuição da degradação de monoamina-neurotransmissores; e também melhora potencialmente a depressão através de um efeito antioxidante, juntamente com um aumento da oferta de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+). Além disso, dados também sugerem que o ATP desempenha um papel importante na patogênese da depressão, e a vitamina B3 pode ser um tratamento potencial para a depressão, regulando o ATP independente da atividade da SIRT1 (LIU, 2020). Outro estudo recente relata que a vitamina B3 promove a remielinização dos axônios. O tratamento age estimulando a microglia e pode ser benéfico para indivíduos com doenças desmielinizantes, como a esclerose múltipla (RAWJI, 2020).

A vitamina B3 também pode ter um grande impacto na diminuição do risco de doenças cardiovasculares. A vitamina B3 atua reduzindo o nível de colesterol LDL pela inibição da enzima diacilglicerol transferase-II no fígado e aumenta o nível de colesterol HDL, que reverte o colesterol dos vasos sanguíneos, atuando como um protetor cardiovascular (MEMON, 2021). Evidências acumuladas também sugerem que a nicotinamida desempenha um papel na prevenção e terapia do câncer. Ensaios clínicos de fase III confirmaram sua eficácia clínica na quimioprevenção de câncer de pele não melanoma ou como adjuvante à radioterapia contra câncer de cabeça e pescoço, laringe e bexiga urinária (NIKAS, 2020).

Na administração parenteral, a vitamina B3 é um componente de medicamentos para uso IM e IV. O ácido nicotínico tem ação vasodilatadora e, quando administrado por via oral ou por via parenteral em doses terapêuticas, pode causar rubor, sensação de calor, desmaio e pontadas na cabeça. O rubor pode ser acompanhado por formigamento, coceira, dor de cabeça, tontura, taquicardia, palpitações, dispneia, sudorese, calafrios ou edema. A nicotinamida não tem ação vasodilatadora apresentando menos efeitos adversos (SWEETMAN, 2014; YOON, 2021). De acordo com o relatório desenvolvido por pesquisadores da Universidade de Maryland, nos EUA, há indicações de uso da niacinamida pela vias IV e IM nas concentrações de 100mg/mL para pelagra, reforço energético e imunológico, aterosclerose, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, profilaxia do infarto do miocárdio, suplementação nutricional, doença vascular periférica, zumbido, demência, doença de Alzheimer, síndrome carcinoide e doença de Hartnup (YOON, 2021).

A vitamina B5 (ácido pantotênico) está envolvida no metabolismo de proteínas, carboidratos e lipídeos e apresenta atividade antioxidante e anti-inflamatória, além de capacidade de reparação celular. A vitamina B5 reduz a diminuição do conteúdo de glutationa, atenua a peroxidação lipídica e protege parcialmente as células contra a apoptose produzida pela irradiação ultravioleta. Também induz a síntese de coenzima A (CoA) e ATP dentro da célula (KUTLU, 2020). A CoA desempenha um papel vital em muitas reações catabólicas e anabólicas, sendo necessária para a síntese de ácidos graxos, colesterol, acetilcolina, ácidos biliares, entre outras (HRUBSA, 2022)

O D-pantenol é o análogo alcoólico do ácido pantotênico. Devido a sua alta solubilidade é amplamente utilizado em preparações farmacêuticas, assim como o pantotenato de cálcio. Estudos demonstram que o D-pantenol pode alterar a expressão de genes pró e anti-inflamatórios, para que possam apoiar a resposta natural do corpo, pois regula a inflamação após lesão. Os dados de expressão gênica de estudos in vivo e in vitro indicam que o tratamento com D-pantenol, ou pantotenato de cálcio, regula positivamente a expressão de genes que funcionam nas três fases da cicatrização de feridas, incluindo as citocinas pró-inflamatórias IL-6 e IL-1α e hemeoxidase-1 (HO-1) (BARON, 2020).

Os principais sintomas de deficiência de vitamina B5 são inespecíficos, como fadiga, irritabilidade, apatia, mal-estar, náuseas e cólicas abdominais. A síntese de acetilcolina prejudicada também pode levar à parestesia ou cãibras musculares (CHAWLA, 2014). É comumente utilizado em diversas condições, como deficiência nutricional, depressão, ansiedade, déficit de atenção, hiperatividade, irritabilidade, cãibras musculares, distúrbios respiratórios, tratamento de eczema agudo, erupções cutâneas, cicatrização, alopecia, manutenção da saúde da pele e cabelos. Além disso, alguns benefícios da vitamina B5 incluem promoção da síntese de células vermelhas, diminuição do colesterol em pacientes com risco cardiovascular e redução na concentração de triglicerídeos em pacientes com hiperlipidemia, por meio do metabolismo das lipoproteínas (KHAN; JAMEEL, 2020).

Recentemente, foi sugerida uma via complexa para a patogênese da doença de Alzheimer que inclui um aumento da inflamação. Considerando as atividades anti-inflamatórias e neuroprotetoras do D-Pantenol, um estudo em animais foi conduzido e os achados sugerem que o D-pantenol pode ser benéfico para o tratamento do comprometimento de memória, uma vez que mitigou a perda neuronal no hipocampo, a deficiência colinérgica e a neuroinflamação (ERDOGAN, 2021).

Um estudo clínico avaliou a administração sistêmica de D-Pantenol como possível tratamento para alopecia androgenética masculina. Nesse estudo foi administrado 500mg de D-Pantenol pela via IM semanalmente por 2 meses em 9 homens saudáveis. Todos os participantes observaram aumento no crescimento dos cabelos e foi possível observar retardo na queda dos fios, demonstrando efeitos positivos na alopecia. Nenhum efeito colateral foi detectado durante o tratamento (KUTLU, 2020).

Na administração parenteral, o D-pantenol ou pantotenato de cálcio é componente de medicamentos para uso IM e IV (SWEETMAN, 2014). O D-pantenol também é injetado pela via IM em doses de 200-500 mg após grandes cirurgias abdominais para minimizar a ocorrência do íleo paralítico. Pode causar leve hipotensão e dispneia, bem como irritação local (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). Como um dos componentes do Coquetel de Myers, dosagem de 250mg/mL de D-Pantenol já foi amplamente utilizada pela via intravenosa para diversas situações clínicas (GABY, 2002).

A vitamina B6 é a única vitamina do complexo B que está envolvida no metabolismo dos três macronutrientes: proteínas, lipídios e carboidratos. O termo vitamina B6 se refere ao grupo de derivados de piridina de ocorrência natural, representados pelos vitâmeros piridoxina, piridoxal, piridoxamina e seus derivados fosforilados com ações fisiológicas semelhantes. As formas livres naturais dos vitâmeros podem ser convertidas na forma coenzimática chave, o piridoxal-5-fosfato. Existem mais de 140 reações enzimáticas dependentes dessa coenzima, estando envolvida em reações que sintetizam, degradam e interconvertem aminoácidos.

Através das reações do aminoácido descarboxilase, que geram neurotransmissores de monoaminas, a vitamina B6 está intimamente associada à função do sistema nervoso. Também tem um papel obrigatório nos sistemas imunológico e endócrino (RUCKER, 2007), e participa da formação de hemoglobina (SWEETMAN, 2014).

Raramente são observados sinais clinicamente reconhecidos de deficiência de vitamina B6 devido a uma deficiência alimentar primária. No entanto, uma variedade de condições pode causar deficiência, como aumento da necessidade nutricional, baixa biodisponibilidade e formação de complexos inativos entre a vitamina e vários medicamentos (RUCKER, 2007). A deficiência de vitamina B6 pode ser observada clinicamente como dermatite seborreica, anemia microcítica, cárie dentária, glossite, convulsões epileptiformes, neuropatia periférica, anormalidades eletroencefalográficas, depressão, confusão e função imunológica enfraquecida (ABOSAMAK; GUPTA, 2020).

Pacientes com anemia sideroblástica hereditária ou adquirida apresentam síntese da hemoglobina prejudicada e acumulam ferro nas mitocôndrias perinucleares das células precursoras eritroides, chamadas de sideroblastos em anel. A terapia com piridoxina tem benefício comprovado na correção das anemias sideroblásticas associadas aos agentes tuberculostáticos isoniazida e pirazinamida, que atuam como antagonistas da vitamina B6.

Dermatoses periorais e distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo depressão e distúrbios do sono associados ao uso de contraceptivos orais em algumas mulheres, também podem ser corrigidos por suplementos de vitamina B6 (RUCKER, 2007). A administração de piridoxina também é realizada como medida de controle de náuseas e vômitos durante a gravidez (ABOSAMAK; GUPTA, 2020; SABORIO, 2019; THAVER, 2006).

A Epilepsia Responsiva à Piridoxina ou Epilepsia Piridoxina-Dependente é uma doença genética rara caracterizada por crises epilépticas frequentes e persistentes que surgem ao nascimento ou nos primeiros meses de vida. Em casos atípicos, a doença se manifesta entre um a três anos de idade ou até mesmo durante a gestação. É caracterizada por crises recorrentes nos períodos pré-natal, neonatal e/ou pós-natal resistentes aos antiepilépticos convencionais, respondendo às dosagens farmacológicas de piridoxina (VAN KARNEBEEK; JAGGUMANTRI, 2015). A administração IV pode ser utilizada para uso diagnóstico, mas também como alternativa terapêutica (AGERTT, 2005).

Na administração parenteral, a piridoxina é utilizada no tratamento e prevenção de estados de deficiência geralmente pela via IV, mas também pode ser utilizada pelas vias IM ou SC (SWEETMAN, 2014; ABOSAMAK; GUPTA, 2020). Um estudo de intervenção conduzido por Cheng et al (2006) sugere que a suplementação de piridoxina em injeções de 50-100mg/dia, durante 14 dias, pode melhorar a resposta imune em pacientes críticos. Uma meta-análise indicou que a infusão IV de piridoxina, combinada com cantaridinato de sódio, em pacientes com neoplasias avançadas do sistema digestivo é mais eficaz que o tratamento médico convencional isolado. Essa associação demonstrou uma melhora nos resultados do tratamento e diminuição dos efeitos adversos da quimioterapia (LIU, 2018).

A vitamina B7 (biotina) é um cofator crítico para muitos processos celulares fundamentais, servindo como carreador de CO2 em reações de carboxilação dependentes de biotina. Essas reações de carboxilação são críticas para a síntese e metabolismo de ácidos graxos, aminoácidos e carboidratos (SCOTT, 2020). Estudos apontam que a biotina modula a expressão de até 2000 genes que codificam proteínas envolvidas na glicólise e função imunológica, principalmente através da biotinilação de histonas e outras proteínas (CARLING; TURNER, 2019).

A deficiência nutricional de biotina é rara e a maioria dos casos está relacionada a erros inatos do metabolismo e transporte da biotina, uso prolongado de nutrição parenteral, antibióticos, terapia anticonvulsiva crônica (CARLING; TURNER, 2019) e alcoolismo crônico (RAMAMOORTHY, 2021). A deficiência da biotina pode levar à doença neurológica e afetar a saúde da pele e cabelo (SHINDE, 2020).

Recentemente, também foi demonstrado que é eficaz na redução dos sintomas relacionados à esclerose múltipla por meio de um aumento na produção de energia ou na taxa de mielinização (SCOTT, 2020). Estudo clínico de fase III vem sendo conduzido em pacientes com esclerose múltipla progressiva para avaliar a segurança e eficácia da biotina em altas doses (CREE, 2020).

Na administração parenteral, a biotina é normalmente utilizada pela via IV de forma lenta (SWEETMAN) e pela via intradérmica (ID) em mesoterapia (MELO, 2019). A biotina em excesso pode interferir em resultados laboratoriais, como TSH, PTH, níveis de cálcio (ROSNER, 2019) e 25-hidroxivitamina D (CARTER, 2020).

O folato consiste em uma família de compostos que diferem entre si de várias maneiras, incluindo o estado de oxidação da molécula, o comprimento da cadeia lateral do glutamato e as unidades específicas de um carbono ligadas à molécula (RUCKER, 2007). O ácido fólico é encontrado apenas em alimentos fortificados, suplementos e produtos farmacêuticos e a maior parte do folato sérico está na forma de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF). Ao entrar nas células, é desmetilado em tetrahidrofolato, a forma biologicamente ativa, envolvida em reações enzimáticas dependentes de folato (KHAN; JIALIL, 2018; PIETRZIK, 2010) em diversos processos metabólicos, incluindo reações de transferência/metilação que são importantes para a síntese de bases nitrogenadas no DNA e ácido ribonucleico (RNA) e maturação dos glóbulos vermelhos (MERRELL; MCMURRAY, 2020); e também está envolvido no metabolismo de aminoácidos (SWEETMAN, 2014). A cobalamina (vitamina B12) serve como cofator para que a desmetilação do 5-MTHF ocorra (KHAN; JIALIL, 2018).

A deficiência de folato desenvolve-se quando a ingestão dietética é inadequada (como na desnutrição), quando há má absorção, aumento da utilização (como na gravidez ou em condições como anemia hemolítica), perda aumentada (como na hemodiálise) ou como resultado do uso de antagonistas do folato e outros fármacos que interferem no metabolismo normal do folato (SWEETMAN, 2014). Os efeitos da deficiência de folato incluem hiperhomocisteinemia, anemia megaloblástica, distúrbios do humor e também está relacionada com distúrbios associados a defeitos do tubo neural na embriogênese (DONNELLY, 2001). Níveis aumentados de homocisteína ocorrem quando existe uma deficiência nos níveis de ácido fólico, vitamina B12 ou B6 (MARCHIORO, 2010).

A suplementação de ácido fólico por mulheres que planejam engravidar reduz o risco de defeitos do tubo neural, como espinha bífida, que surgem no feto em desenvolvimento. Alguns estudos propõem que uma deficiência de folato aumenta a ubiquitinação de genes relacionados ao fechamento do tubo neural, afetando sua expressão (MERRELL; MCMURRAY, 2020). Portanto, a suplementação de ácido fólico é recomendada 5 a 6 meses antes da concepção (VAN GOOL, 2018). Para prevenir defeitos do tubo neural na gravidez, a Organização Mundial da Saúde recomenda uma dose diária de 400 a 800 mcg (MERRELL; MCMURRAY, 2020).

Estudos também vêm demonstrando a importância de folatos na aplicação terapêutica nas doenças cardiovasculares (NKEMJIKA, 2019; XU, 2022) e neurológicas. Os folatos apresentam funções importantes no desenvolvimento do SNC e no metabolismo de alguns neurotransmissores (MARCHIORO, 2010). O tratamento combinado de ácido fólico e vitamina B12 demonstrou melhorar o desempenho cognitivo na doença de Alzheimer em um estudo randomizado de 240 pacientes diagnosticados com comprometimento cognitivo, concomitante com uma redução nos marcadores inflamatórios séricos (MA, 2019). Estudos recentes relataram que a homocisteína pode desempenhar um papel vital na patogênese da demência vascular e da doença de Alzheimer (WANG, 2021). Estudos também demonstram que terapia adjuvante com 5-MTHF ou ácido fólico melhora os escores da escala de depressão, a resposta do paciente e as taxas de remissão (ALTAF, 2021).

Um estudo de caso conduzido por Delmelle, et al (2016), demonstrou melhora neurológica significativa após administração IV de ácido folínico para deficiência de transportador de folato cerebral por mutação do FOLR-1, em casos de epilepsia.

Pacientes em hemodiálise têm um risco muito maior de morbidade e mortalidade cardiovascular. Por essa razão, muitas vezes são feitas tentativas para normalizar a hiperhomocisteinemia com administração de folatos. Em pacientes em hemodiálise, 1-5 mg ácido fólico não diluído podem ser infundidos durante pelo menos 1 minuto ou diluídos em 50 mL de solução soro fisiológico ou dextrose 5% e infundidos durante 30 minutos pela via IV (MERRELL; MCMURRAY, 2020). Um estudo randomizado conduzido por Cianciolo, et al (2008), avaliou a eficácia do tratamento de 5-MTHF pela via IV em pacientes que necessitavam de hemodiálise. Os resultados sugerem que a administração IV de 5-MTHF esteja associada há um aumento de sobrevida e redução da inflamação em pacientes com insuficiência renal terminal.

Na administração parenteral, o ácido fólico pode ser administrado pela via IV, IM ou SC (KHAN; JIALIL, 2018; FOLIC ACID, 2016). Os pacientes que estão sendo avaliados quanto à deficiência de ácido fólico também devem ser avaliados quanto à deficiência de vitamina B12, pois ambos causam anemia macrocítica (KHAN; JIALIL, 2018).

Cobalamina, também conhecida como vitamina B12, é o termo utilizado para caracterizar o grupo dos compostos corrinoides, que são substâncias que possuem cobalto em sua estrutura. Os vitâmeros hidroxicobalamina, cianocobalamina, metilcobalamina e adenosilcobalamina diferenciam-se entre si através de diferentes ligantes (RUCKER, 2007), sendo as duas últimas as formas coenzimáticas ativas.

A vitamina B12 é um micronutriente essencial à saúde humana, por ser primordial às células do organismo e por participar em diversas atividades enzimáticas. Atua como cofator em enzimas envolvidas na síntese de ácido desoxirribonucleico (DNA), ácidos graxos e mielina, que cobre e protege as fibras nervosas (GUPTA; QURESHI, 2015; RUCKEL, 2007; SILVA, 2019). A metilcobalamina é usada como cofator da enzima metionina transferase, que converte a homocisteína em metionina via ciclo de folato. É distribuído para todas as células do corpo ao se ligar à transcobalamina II, uma proteína transportadora de B-globulina sendo armazenada no fígado e eliminada através da bile (GUPTA; QURESHI, 2015).

Os alimentos de origem animal são considerados boas fontes de vitamina B12, já os de origem vegetal possuem quantidades inexpressivas (SILVA, 2019). A deficiência de vitamina B12 pode ocasionar transtornos hematológicos, neurológicos e cardiovasculares, e é mais frequente entre idosos, vegetarianos e indivíduos que adotam baixa dieta proteica ou apresentam distúrbios gastrointestinais (ANKAR; KUMAR, 2021; PANIZ, 2005; VANNUCCHI; MELO 2009).

A absorção da Vitamina B12, via trato gastrointestinal, é mediada pelo Fator Intrínseco gástrico (FI), uma glicoproteína produzida pelas células parietais do estômago. Esse sistema tem eficiência de absorção de aproximadamente 50- 60%. Entre 1% e 5% da cobalamina livre é absorvida por todo o intestino por difusão passiva. Uma das causas de deficiência de vitamina B12 é a anemia perniciosa auto-imune, uma condição que acarreta um risco aumentado de câncer gástrico. Na anemia perniciosa, a absorção é prejudicada devido à deficiência de fator intrínseco decorrente da destruição autoimune das células parietais (ANKAR; KUMAR, 2021; SHIPTON; TACHIL, 2015; WANG; 2018). Outras causas de deficiência de vitamina B12 incluem gastrectomia, ressecção ileal, insuficiência pancreática e síndromes de má absorção, incluindo a doença de Crohn e a doença celíaca, uso de medicamentos como metformina, antiácidos, aminoglicosídeo, antibióticos e colchicinas. Outras causas menos comuns de deficiência de vitamina B12 incluem má absorção devido ao crescimento bacteriano gastrointestinal e deficiência congênita, por exemplo, deficiência de transcobalamina no nascimento (WANG; 2018). Deficiências subclínicas da vitamina B12 podem contribuir silenciosamente para problemas cardíacos e neurológicos, desde os de ordem sensorial, até os distúrbios psiquiátricos e da aprendizagem (PANIZ, 2005).

Na hiperhomocisteinemia, um fator de risco cardiovascular e danos neuronais, a metilcobalamina atua na conversão de homocisteína em metionina, reduzindo assim os níveis de homocisteína no sangue (ZHANG, 2013; MONSEN, 2003). Atua também como doadora de grupos metil e participa na síntese de S-adenosilmetionina (SAM-e), nutriente que tem por propriedade aumentar o ânimo, a disposição e o humor (PANIZ, 2005). Quando comparada com outros análogos, a metilcobalamina é a forma melhor absorvida pelas organelas presente nos neurônios (NISHIMOTO, 2015).

Na administração parenteral, a via IM é a principal escolha de tratamento para deficiência de vitamina B12 na maioria dos países (TUGBA-KARTAL; CATLA-MUGLU, 2020). Mas a administração de vitamina B12 pela via IV ou SC também é utilizada de forma segura e potencialmente eficaz (FRYE, 2013; SHIBUYA, 2014; YOON, 2020). De acordo com o relatório desenvolvido por pesquisadores da Universidade de Maryland, nos EUA, há estudos para indicações de uso de metilcobalamina via parenteral para neuropatia diabética, hiperhomocisteinemia, comprometimento cognitivo, neuralgia herpética, esclerose lateral amiotrófica, zumbido, esclerose múltipla, dor lombar, paralisia de Bell, neurite óptica, atrofia testicular e perda de peso (YOON, 2020).

Estudos sugerem que a metilcobalamina por via SC melhora significamente os sintomas clínicos do Transtorno do Espectro Autista (TEA) através da melhora da metilação e o do metabolismo redox, especialmente em pacientes que apresentam bioquímica desfavorável (HENDREN, 2016; ROSSIGNOL; FRYE, 2021). Uma meta-análise confirmou um achado consistente de metilação do DNA prejudicada no TEA. A metilação é uma das modificações químicas mais abundantes e dinâmicas em nossas células e está envolvida em uma grande variedade de funções fisiológicas, tendo grande impacto na expressão gênica, processamento de RNA e comportamento de proteínas. Além disso, a metilação foi reconhecida como um processo chave subjacente às regulações epigenéticas (GUO; DING; LI, 2020).

Numerosos estudos relataram que o tratamento com metilcobalamina IV, IM ou oral pode promover a regeneração do nervo periférico e melhorar os sintomas clínicos, como dor neuropática, bem como parâmetros neurofisiológicos, como velocidade de condução nervosa em pacientes com neuropatia periférica diabética. Um estudo randomizado usou microscopia confocal da córnea para comparar a eficácia de injeções IM de metilcobalamina versus comprimidos orais. Os resultados demonstraram que o tratamento com injeção IM na dosagem de 50mcg, 3 vezes/semana, durante 8 semanas foi mais eficaz que o tratamento com a dosagem de 1500mcg/dia por 8 semanas pela via oral (ZHANG, 2021).

Outro estudo conduzido por Xu et al. (2013), para avaliar a eficácia de injeção SC de metilcobalamina no alívio da dor e na melhoria da qualidade de vida em indivíduos com neuralgia herpética subaguda, concluiu que houve redução significativa da dor contínua, da dor paroxística e a alodínia nos indivíduos que receberam injeção SC na dosagem de 2000 mcg/dia de metilcobalamina por 4 semanas.

Vitamina A é um termo genérico que se refere a compostos com atividade biológica do retinol. Os ésteres de retinol são a principal forma de vitamina A no corpo humano como um todo e a forma predominante (geralmente mais de 95%) está em quilomícrons, gotículas de lipídios celulares e glóbulos de gordura do leite (RUCKER, 2007).

A vitamina A possui duas funções biológicas principais: fornecer retinoides aos tecidos corporais para a produção local de ácido retinoico, que é necessário para manter a expressão gênica normal e diferenciação tecidual, e fornecer retinol para a retina (RUCKER, 2007). Na saúde ocular é essencial para a manutenção epitelial da conjuntiva e da córnea, nutrição do epitélio pigmentar da retina e tem um papel bioquímico necessário na fototransdução (SINGER, 2016). A vitamina A também participa da manutenção da saúde e do crescimento ósseo, através da diferenciação tecidual (TANUMIHARDJO, 2013); na saúde da pele (FU, 2007) e mucosas (BIESALSKI; NOHR, 2004).

A vitamina A é essencial à preservação e ao funcionamento normal dos tecidos, assim como, ao crescimento e desenvolvimento. A deficiência de vitamina A afeta aproximadamente 125-130 milhões de crianças em idade pré-escolar e 7 milhões de mulheres grávidas em países de baixa renda (SOUGANIDIS, 2013). A deficiência resulta em múltiplas anormalidades na imunidade inata e adaptativa envolvendo diferenciação celular, hematopoiese e populações de células do sangue e órgãos linfoides, e a capacidade do organismo de responder a desafios com patógenos e antígenos (RUCKER, 2007). E também é a principal causa de cegueira pediátrica evitável no mundo, além de aumentar a suscetibilidade a infecções graves, resultando em risco elevado de mortalidade em crianças e mulheres grávidas e lactantes (SOUGANIDIS, 2013).

Durante os primeiros seis meses de vida da criança, sabe-se que as reservas hepáticas de vitamina A são muito limitadas. Assim, o monitoramento e a melhora do estado nutricional de vitamina A de puérperas podem auxiliar no aumento dos estoques hepáticos e fornecer uma quantidade adequada dessa vitamina às crianças, por meio do consumo do leite materno (NEVES, 2015). Porém, sabe-se que a vitamina A em excesso, durante as primeiras semanas de gestação é teratogênica em humanos. Há evidências de má-formação em crianças, quando as mães consomem altas doses de vitamina A durante a gestação (>25.000UI/dia), mas também dependente do estágio gestacional em que a vitamina A é administrada (CHAGAS, 2003). Doses orais superiores à 8000 UI a 10000 UI/dia devem ser evitadas em mulheres que pretendem engravidar, e suplementações devem ser realizadas sob acompanhamento médico (AROVIT®).

A deficiência também é comum na doença hepática crônica. Um estudo prospectivo avaliou o tratamento para adaptação visual ao escuro com Palmitato de retinol na dosagem de 50.000 UI pela via IM em pacientes que estavam aguardando transplante de fígado. Os resultados demonstraram uma melhora significativa na adaptação visual (ABBOTT-JOHNSON, 2010).

A vitamina D e seus pró-hormônios têm sido alvo de um número crescente de pesquisas nos últimos anos. As funções mais reconhecidas da vitamina D estão relacionadas com a prevenção da osteoporose e o fortalecimento dos ossos e dentes. Esse efeitos devem-se à manutenção da saúde musculoesquelética, através da regulação dos níveis de cálcio e fósforo no organismo, aumentando a absorção de cálcio no intestino delgado, estimulando a diferenciação dos osteoclastos e a reabsorção do cálcio nos ossos. Na célula muscular esquelética, desempenha papel na síntese proteica, na velocidade de contração muscular e na formação de fibras musculares, contribuindo para o desenvolvimento da força dos músculos (GALVÃO, 2013). Além das funções consideradas clássicas, há um aumento significativo de estudos correlacionando diversas outras ações da vitamina D, uma vez que mais de 50 genes podem ser regulados pela mesma. O receptor de vitamina D (VDR) está presente em uma ampla variedade de tecidos corporais, como cérebro, coração, pele, intestino, gônadas, próstata, mamas, rins, paratireoides e células do sistema imunológico (JONES; TWOMEY, 2008).

A principal fonte de vitamina D é através da formação endógena nos tecidos cutâneos após a exposição à radiação ultravioleta, sendo o restante obtido pela alimentação e/ou pelo uso de suplementos (HUCKER, 2007). No entanto, essa produção depende de fatores ambientais e individuais, como localização geográfica, estação do ano, poluição, tempo e área de exposição, peso, idade, cor da pele e saúde hepática e renal. Dessa forma, a deficiência de vitamina D tem sido um problema mundial e o Brasil apresenta uma taxa elevada de hipovitaminose D em diversas faixas etárias (MAEDA, 2014). Diversos estudos sugerem que a deficiência de vitamina D seja um fator extrínseco para prevalência de doenças crônicas e autoimunes, fornecendo evidências para um papel protetor em esclerose múltipla, diabetes mellitus tipo 1, alterações cognitivas, doenças cardiovasculares e doenças infecciosas (CHAROENNGAM, 2020; SASSI, 2018).

O calcitriol, forma ativa de vitamina D, é utilizado pela via IV para o tratamento da hipocalcemia em pacientes submetidos à diálise renal crônica, para reduzir significativamente os níveis elevados de paratormônio (PTH) resultando em melhora da osteodistrofia renal (GALVÃO, 2013; SWEETMAN, 2014). A administração de vitamina D, na forma de colecalciferol, pela via IM, tem demonstrado ser uma eficaz opção para restabelecer e manter os níveis séricos de vitamina D, tanto em crianças e adolescentes (KHANAM, 2020; KORKMAZ, 2021; SHAIKH, 2021), paratireoides quanto em adultos (DIAMOND, 2005; GUPTA, 2017; SHAARAWY, 2022; SUNDBOM, 2016).

Diamond et al. (2005) realizaram um estudo para avaliar a eficácia e segurança de uma injeção anual em dose única de colecalciferol (600.000 UI) pela via IM em casos de deficiência de vitamina D em 50 participantes, com idade média de 66,3 anos. Os resultados demonstraram que os níveis de 25-hidroxivitamina D3 normalizaram em todos os participantes e permaneceram acima de 50 nmol/L (20 ng/mL), atingindo (114 ± 35 nmol/L equivalente à 45,6 ± 14 ng/mL) em 4 meses após a injeção, e mantendo os níveis acima dos valores basais em 12 meses.

Outro estudo comparativo, realizado por Gupta et al. (2017), investigou a eficácia de doses equivalentes de colecalciferol oral (60.000 UI semanais por 5 semanas) versus dose única de colecalciferol IM (300.000 UI) na correção da deficiência de vitamina D em 40 adultos. Os níveis séricos foram acompanhados no início e em 6 e 12 semanas após a intervenção. Ambas as vias de administração demonstraram ser eficazes para o tratamento da deficiência de vitamina D. Os níveis de 25-hidroxivitamina D no grupo de colecalciferol IM mostraram um aumento mais sustentado quando comparado com a via oral.

Embora os resultados sejam comparáveis entre a administração de colecalciferol pela via oral e IM, a adesão pela via oral é fundamental para atingir o níveis satisfatórios de 25-hidroxivitamina D em indivíduos com deficiência, uma vez que para máxima eficácia, a suplementação oral deve ser realizada de forma regular, diariamente ou semanalmente. Já a administração pela via IM demonstra ser uma excelente alternativa para indivíduos que apresentem dificuldade de absorção ou ffalta de disciplina para uso oral, uma vez que a administração IM, a absorção na circulação sistêmica ocorre de forma gradual e prolongada, devido formação de depósito no tecido intramuscular, reduzindo a frequência de administração e mantém os níveis séricos de maneira mais sustentada.

A Vitamina E é um dos principais antioxidantes do nosso organismo e desempenha importante papel em todas as situações fisiopatológicas nas quais há produção de radicais livres e previne a oxidação de ácidos graxos poli-insaturados (SWEETMAN, 2014). Possui múltiplas propriedades, incluindo potentes características antioxidantes e anti-inflamatórias, além de influências na função imunológica, sinalização celular e redução do colesterol (BROWNE, 2019). Age acumulando-se na porção lipídica das membranas celulares, protegendo-as contra o estresse oxidativo e a peroxidação lipídica e mantendo sua integridade estrutural e estabilidade funcional. Dessa forma, atua também na proteção das membranas eritrocitárias e na proteção das células nervosas (AZZI, 2018; BROWNE, 2019; NIKI; TRABER, 2012).

Estudos apontam seus benefícios em doenças neurodegenerativas e autoimunes, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide e diabetes mellitus tipo 2 (BROWNE, 2019). No sistema imunológico, a vitamina E modula a função das células T através do impacto direto na integridade da membrana das células T, transdução de sinal e divisão celular, e também indiretamente por afetar mediadores inflamatórios gerados a partir de outras células imunes. A modulação da função imune pela vitamina E tem relevância clínica, pois afeta a suscetibilidade do hospedeiro a doenças infecciosas como infecções respiratórias, além de doenças alérgicas como a asma (LEWIS, 2018).

A deficiência de vitamina E é rara, mas desenvolve-se quando a ingestão dietética é inadequada. Na fibrose cística ou colestase, a má absorção de gordura pode levar à deficiência de vitamina E; a deficiência também pode ocorrer na abetalipoproteinemia, onde há anormalidades no transporte de lipídios e má absorção e na doença celíaca. Deficiência subclínica de vitamina E pode contribuir silenciosamente para o desenvolvimento de distúrbios miopáticos e neurológicos (SWEETMAN, 2014), como retinopatia pigmentar, ataxia de membros, hiporreflexia, perda de propriocepção, perda de tato fino e parestesia e raramente distonia mioclônica. Em adultos, os sintomas podem se desenvolver após aproximadamente 10 a 20 anos de má absorção (ASLAM, 2004).

Geralmente é administrada por via oral, mas também tem sido administrada por via IV e IM nas formas de D-alfa tocoferol ou DL-alfa-tocoferol, ou como os respectivos acetatos ou succinatos ácidos (SWEETMAN, 2014). Na administração IV, as formulações são preparadas na forma de emulsões lipídicas (ALAYOUBI, 2014).

A vitamina K é um composto bioativo essencial necessário para o funcionamento ideal do corpo. A vitamina K pode estar presente em várias isoformas, distinguindo-se por duas estruturas principais, a fitomenadiona (vitamina K1) e as menaquinonas (vitamina K2). A diferença na estrutura entre K1 e K2 é observada em diferentes taxas de absorção, distribuição nos tecidos e biodisponibilidade (HALDER, 2019; KOZIOł-KOZAKOWSKA; MARESZ, 2022).

Tanto a vitamina K1 quanto a vitamina K2 são cofatores da enzima γ-glutamil carboxilase, que catalisa uma carboxilação pós-traducional que é essencial para a ativação de um conjunto especial de proteínas chamadas proteínas dependentes de vitamina K. O alvo preferencial de vitamina K1 é o fígado, onde ativa os fatores de coagulação hepáticos (II, VII, IX e X) e as proteínas de coagulação (C, S e Z) (POPESCU; GERMAN, 2021). A vitamina K1 tem uma taxa de remoção mais rápida da circulação. Em contraste, a vitamina K2, particularmente os derivados de cadeia longa, como a menaquinona-7 (MK-7) são redistribuídos para a circulação e estão disponíveis para tecidos extra-hepáticos, como ossos e vasculatura (HALDER, 2019).

Devido a diretrizes bem estabelecidas, a vitamina K1 é administrada como medicamento (HALDER, 2019; SWEETMAN, 2014). Na administração parenteral, é utilizada principalmente pela via IV, IM e SC para prevenção de problemas de coagulação envolvendo formação insuficiente de fatores de coagulação, quando causado por deficiência de vitamina K ou de atividade diminuída da vitamina K; em casos de deficiência de protrombina induzida por medicamentos/substâncias; profilaxia e terapia de doenças hemorrágicas em recém-nascidos; hipoprotrombinemia devido à terapia com antibiótico, induzida por droga ou secundária por fatores limitantes de absorção.

A administração IV está associada mais frequentemente às reações adversas, como hipotensão grave, bradicardia ou taquicardia, dispneia, broncoespasmo e parada cardiorespiratória. As reações relatadas ocorreram durante ou dentro de 20 minutos após a administração (BRITT; BROWN, 2016) e reações anafiláticas ocorrem com uma incidência de anafilaxia de 3 para 10.000 doses aplicadas (RIEGERT-JOHNSON; VOLCHECK, 2002).

A Vitamina K2 (MK-7) participa da regulação do metabolismo do cálcio através da ativação da osteocalcina, proteína responsável pela otimização da ligação do cálcio à estrutura óssea, e indispensável para a rigidez dos ossos, prevenindo, assim, o desenvolvimento da osteoporose. No processo circulatório, a vitamina K2 (MK-7) participa na carboxilação da proteína GLA da matriz (mgP), que é encontrada nos ossos, cartilagens e células musculares lisas. Estudos mostram que a mgP participa da inibição da calcificação do tecido, removendo o cálcio e impedindo que ele se deposite nas artérias. Ao prevenir a calcificação e o endurecimento dos vasos, a vitamina K2 (MK-7) exerce um efeito protetor contra as doenças cardiovasculares (HALDER, 2019). Também há evidências que a vitamina K2-MK7 E desempenha papeis importantes no sistema nervoso (KOZIOł-KOZAKOWSKA; MARESZ, 2022). Estudos sugerem fortemente que a vitamina K2 pode desempenhar um papel importante na prevenção e terapia da doença de Alzheimer (POPESCU; GERMAN, 2021).

A vitamina K2-MK7 tem um histórico documentado de uso seguro e eficaz em crianças e adultos pela via oral (KOZIOł-KOZAKOWSKA; MARESZ, 2022). Na administração parenteral, o uso off-label é utilizado pela via IM para diversas situações clínicas.